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鈣蛋白酶對(duì)NO介導(dǎo)的糖尿病性血管內(nèi)皮功能障礙的影響研究進(jìn)展

2016-03-10 20:18王玉婷李晨甦李化生田菁菁楊建成
關(guān)鍵詞:一氧化氮糖尿病

王玉婷,張 強(qiáng),李晨甦,李化生,田菁菁,楊建成*

(1.沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué),遼寧沈陽 100866;2.沈陽市畜牧獸醫(yī)局,遼寧沈陽 110000;3.沈陽204醫(yī)院;遼寧沈陽 1100043)

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鈣蛋白酶對(duì)NO介導(dǎo)的糖尿病性血管內(nèi)皮功能障礙的影響研究進(jìn)展

王玉婷1,張強(qiáng)2,李晨甦1,李化生1,田菁菁3,楊建成1*

(1.沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué),遼寧沈陽 100866;2.沈陽市畜牧獸醫(yī)局,遼寧沈陽 110000;3.沈陽204醫(yī)院;遼寧沈陽 1100043)

摘要:糖尿病是最常見的代謝病之一,患有糖尿病的個(gè)體心腦血管疾病的發(fā)病率顯著增加。由糖尿病引起的血管內(nèi)皮功能障礙(ED)的潛在機(jī)制尚不明確,激活鈣蛋白酶,特別是μ-鈣蛋白酶,可增強(qiáng)NO介導(dǎo)的糖尿病ED的炎性反應(yīng),同時(shí)促進(jìn)大血管和微血管中內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的降解。μ-鈣蛋白酶/PKCβ2活化誘導(dǎo)的eNOS-pThr497/495和eNOS使血液中同型半胱氨酸含量升高,從而引起高血糖ED。論文主要綜述了鈣蛋白酶對(duì)NO介導(dǎo)的糖尿病性ED的作用,鈣蛋白酶可作為NO介導(dǎo)的糖尿病性ED的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞:鈣蛋白酶;血管內(nèi)皮功能障礙;一氧化氮;糖尿病

糖尿病(diabetes)是常見的代謝病之一,患有糖尿病的個(gè)體心腦血管疾病發(fā)病率顯著增加。研究表明,內(nèi)皮功能障礙(endothelialdysfunction,ED)是糖尿病血管并發(fā)癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié);同時(shí)也加速了糖尿病及其并發(fā)癥的進(jìn)程[1]。而內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)在ED發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用,當(dāng)機(jī)體發(fā)生ED時(shí),體內(nèi)NO合成減少,內(nèi)皮素相對(duì)增多,從而引起血管收縮痙攣、平滑肌細(xì)胞增生和血管重塑等病理過程[2]。 鈣蛋白酶(calpain)主要存在于細(xì)胞質(zhì)中,是一種依賴Ca2+的中性半胱氨酸內(nèi)肽酶。研究表明在患糖尿病的個(gè)體中鈣蛋白酶的活性顯著升高[3]。而抑制鈣蛋白酶的活性可以減緩糖尿病介導(dǎo)的血管損傷、炎癥和ED[4]。本文綜述了鈣蛋白酶對(duì)NO介導(dǎo)的糖尿病性ED的作用,鈣蛋白酶作為NO介導(dǎo)的糖尿病性ED的一個(gè)新的治療靶的相關(guān)研究。

1鈣蛋白酶家族

1.1鈣蛋白酶家族概述

鈣蛋白酶是1964年由Guroff首次發(fā)現(xiàn),1972年Bush等首先在骨骼肌中確認(rèn),1976年Dayton等對(duì)其進(jìn)行純化。目前已發(fā)現(xiàn)15種亞型的鈣蛋白酶,其中研究較多的是μ-鈣蛋白酶m-鈣蛋白酶,它們分子量相近,都由兩個(gè)亞基組成,小亞基相同,而大亞基是2個(gè)相關(guān)基因的產(chǎn)物,2種大亞基之間存在一定的免疫交叉反應(yīng)。

1.2鈣蛋白酶的激活

研究表明低濃度的Ca2+可以激活鈣蛋白酶。但兩者表現(xiàn)在最高活性時(shí)所需的Ca2+濃度不同,μ-鈣蛋白酶所需的Ca2+濃度為1 nmoL/L~12 nmoL/L,而m-鈣蛋白酶為250 nmoL/L~750 nmoL/L。例如,在線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)過程中,通過增加線粒體的氧化應(yīng)激,間接的加強(qiáng)鈣蛋白酶對(duì)Ca2+的敏感性,從而激活鈣蛋白酶[5];低氧可激活肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中的鈣蛋白酶[6];此外,鈣蛋白酶膜定位的調(diào)節(jié)和磷脂酰肌醇的結(jié)合[7]與糖尿病誘導(dǎo)的Na+/H+交換也能激活鈣蛋白酶[8]。

1.3鈣蛋白酶的基本功能

鈣蛋白酶系統(tǒng)廣泛作用于動(dòng)物體內(nèi)的各個(gè)組織,主要由鈣蛋白酶、鈣蛋白酶抑制蛋白和骨骼肌特異性鈣蛋白酶組成。它們參與動(dòng)物肌肉生長(zhǎng),神經(jīng)發(fā)育,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等生理活動(dòng)。鈣蛋白酶可參與整合素介導(dǎo)的細(xì)胞遷移,細(xì)胞骨架重構(gòu),細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡等活動(dòng)[9]。研究表明鈣蛋白酶的活化與急慢性糖尿病誘導(dǎo)的ED、神經(jīng)血管功能障礙和心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)[1]。

2鈣蛋白酶對(duì)糖尿病性ED的作用

抑制鈣蛋白酶活性可影響糖尿病性ED,有研究表明抑制炎性細(xì)胞(白細(xì)胞)/細(xì)胞因子(細(xì)胞間黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1)與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用[10]。另外,鈣蛋白酶可調(diào)節(jié)血管機(jī)械敏感重構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn),機(jī)械應(yīng)力可使鈣蛋白酶活性增加[11]。

2.1鈣蛋白酶與糖尿病

鈣蛋白酶-10、鈣蛋白酶-3和μ-鈣蛋白酶在糖尿病的發(fā)病機(jī)制中均發(fā)揮重要作用,如胰島素抵抗,胰島素分泌,肝糖合成,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和ED的發(fā)生。鈣蛋白酶-10是在糖尿病中確定的第一蛋白酶。鈣蛋白酶10的多態(tài)性與糖尿病易感性,葡萄糖穩(wěn)態(tài),胰島素分泌和胰島素活化相關(guān)[12]。肥胖性和胰島素性糖尿病與骨骼肌中鈣蛋白酶-3表達(dá)量降低有關(guān)[13]。在糖尿病中μ-鈣蛋白酶(鈣蛋白酶-1)被激活可導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙和ED的發(fā)生[14]。鈣蛋白酶抑制劑可減輕高糖誘導(dǎo)的微血管和血管炎癥[15]。不同蛋白酶在糖尿病的發(fā)病機(jī)制中起不同的作用,可見鈣蛋白酶抑制劑的選擇對(duì)糖尿病心血管并發(fā)癥的治療起著至關(guān)重要的作用。

2.2鈣蛋白酶與內(nèi)皮細(xì)胞

在內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中,μ-鈣蛋白酶和m-鈣蛋白酶均有表達(dá)。激活鈣蛋白酶在血管生成、ED、傷口愈合的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[16]。Miyazaki T等[17]研究表明μ-鈣蛋白酶對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的功能有調(diào)節(jié)作用,并可保持血管生理功能的完整性。還有研究表明很多因素可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞中鈣蛋白酶的活性。例如,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可促使人類微血管和牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中鈣蛋白酶活性增強(qiáng)[18];血管緊張素Ⅱ影響小鼠毛細(xì)血管小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中鈣蛋白酶的活性[19];氧化低密度脂蛋白可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞中鈣蛋白酶的活性[1];高血糖可增強(qiáng)小鼠微血管和大血管內(nèi)皮細(xì)胞中鈣蛋白酶的活性[10];此外抗氧化劑可降低小鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞中μ-鈣蛋白酶的活性,但m -鈣蛋白酶活性不受影響[20]。

2.3鈣蛋白酶與同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸血癥(HHcy)是一種反應(yīng)性血管損傷含硫基的氨基酸,是氨基酸代謝的中間產(chǎn)物,它可以經(jīng)過甲基化作用轉(zhuǎn)變成蛋氨酸。近年來臨床研究認(rèn)為高同型半胱氨酸血癥是心腦血管及外周血管的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。血漿中同型半胱氨酸濃度升高是ED發(fā)展過程中一個(gè)獨(dú)立的因素。研究表明,糖尿病性心血管疾病的死亡率和發(fā)病率與糖尿病患者半胱氨酸血癥的患病率和同型半胱氨酸的血漿濃度成正相關(guān)[21]。據(jù)報(bào)道半胱氨酸血癥可增強(qiáng)微血管和大血管內(nèi)皮細(xì)胞中μ-鈣蛋白酶的活性。研究發(fā)現(xiàn),D-半胱氨酸培養(yǎng)基分別培養(yǎng)人和小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞48 h后,D-葡萄糖含量增加,從而激活鈣蛋白酶[10]。此外,半胱氨酸血癥可誘導(dǎo)μ-鈣蛋白酶從胞漿轉(zhuǎn)移到線粒體內(nèi),增加了體外培養(yǎng)的大鼠心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞中線粒體內(nèi)氧化應(yīng)激的能力[22]。也有研究表明,半胱氨酸血癥/高血糖可誘導(dǎo)大血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣蛋白酶的激活[10]。此外,μ-鈣蛋白酶siRNA可顯著抑制半胱氨酸血癥/高血糖引起的鈣蛋白酶活性。然而半胱氨酸血癥和糖尿病之間的相互作用以及半胱氨酸血癥/糖尿病對(duì)心血管疾病的發(fā)病機(jī)制尚不明確。

3鈣蛋白酶與ED相互作用機(jī)制

ED發(fā)生時(shí),內(nèi)皮依賴性血管功能下降,血管通透性增加,內(nèi)皮結(jié)構(gòu)性損害,內(nèi)皮細(xì)胞脫落等。在血管受到生理刺激時(shí),內(nèi)皮通過釋放血管活性物質(zhì)保持血管的止血作用,如一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGI2)和內(nèi)皮衍生極化因子(endothelium-derived hyperpolarizing factor,EDHF)[23]。研究表明,鈣蛋白酶可調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì),進(jìn)而對(duì)ED產(chǎn)生影響。因此,鈣蛋白酶對(duì)血管舒張作用和機(jī)制可能為預(yù)防和治療糖尿病性ED提供依據(jù)。

3.1鈣蛋白酶對(duì)NO的作用

內(nèi)皮型NO是由一氧化氮合酶(eNOS)水解相關(guān)蛋白產(chǎn)生,如熱休克蛋白、小窩蛋白[24]、eNOS本身、Akt以及Akt中斷蛋白、hsp90和eNOS結(jié)合物、P13K/AMPK的調(diào)控信號(hào)[25]。激活鈣蛋白酶可使小窩蛋白-3降解,從而導(dǎo)致eNOS解偶聯(lián)[26]。 蛋白激酶C(PKC)可激活細(xì)胞質(zhì)中的酶,參與生化反應(yīng)的調(diào)控,又可當(dāng)做鈣蛋白酶裂解和激活的底物,是一種多功能的酶。在糖尿病患者的血管組織中首次發(fā)現(xiàn)PKCβ-2,激活PKCβ-2可誘發(fā)糖尿病介導(dǎo)的血管炎癥和心肌細(xì)胞凋亡[27]。PKC是參與糖尿病性ED重要信號(hào)分子,通過調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張劑導(dǎo)致糖尿病性ED的發(fā)生。另有研究表明,鈣蛋白酶也可作為PKC信號(hào)通路的下游靶點(diǎn)[28]。在高糖狀態(tài)下,PKC抑制劑(BIM-1)可降低鈣蛋白酶在小鼠微血管內(nèi)皮細(xì)胞中的活性[29]。研究表明,通過藥物抑制或者基因敲除u-鈣蛋白酶和PKCβ-2,可阻斷同型半胱氨酸血癥/高血糖引起的ED[10]。此外,u-鈣蛋白酶/pkcβ-2的激活可減少eNOS-pThr495、eNOS和NO的產(chǎn)生,從而加重同型半胱氨酸血癥/高血糖引起的ED[10]。

3.2鈣蛋白酶對(duì)PGI2的作用

PGI2由環(huán)氧合酶(COX)通過花生四烯酸代謝產(chǎn)生,也可通過血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生,其合成的主要來源是COX-2。PGI2主要功能是血管擴(kuò)張和抗血小板凝集。內(nèi)皮細(xì)胞中PGI2含量減少可導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)病率升高。 在糖尿病中,PGI2可能作用于平滑肌中血栓前列腺受體(TP),導(dǎo)致內(nèi)皮性血管收縮。研究表明,鈣蛋白酶抑制劑可減少滑膜成纖維細(xì)胞中COX-2的降解,另有研究表明,鈣蛋白酶抑制劑(PD150606)通過作用于成纖維細(xì)胞中的鈣蛋白酶,影響IκB泛素化,進(jìn)一步影響NF-κB的表達(dá)量,使COX-2的含量發(fā)生變化[31]。因此,有必要研究蛋白酶對(duì)糖尿病中PGI2介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙的作用。

3.3鈣蛋白酶對(duì)EDHF的作用

EDHF是小阻力血管張力的主要決定因素。由于EDHF的影響,內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)eNOS和COX的介導(dǎo)的血管舒張的抑制作用產(chǎn)生耐受性。研究表明,EDHF介導(dǎo)的反應(yīng)是通過激活K+通道(Kca)啟動(dòng)的,因此在某些疾病狀況下,轉(zhuǎn)錄修飾后的Kca參與EDHF介導(dǎo)的ED反應(yīng)[23]。據(jù)報(bào)道,高鹽飲食可加重糖尿病大鼠腸系膜動(dòng)脈中EDHF介導(dǎo)的ED[32]。此外,在小鼠腸系膜中,通過氧化作用、酪氨酸硝化和鈣激活鉀通道可減輕同型半胱氨酸血癥中EDHF介導(dǎo)的ED[33]。據(jù)報(bào)道,內(nèi)源性蛋白酶抑制劑的過度表達(dá)對(duì)治療鏈脲佐菌素(STZ)處理的小鼠主動(dòng)脈中EDHF介導(dǎo)的ED有所幫助,這表明激活糖尿病中鈣蛋白酶可調(diào)控EDHF,從而引發(fā)糖尿病性ED[34]。鈣蛋白酶抑制蛋白的過度表達(dá)可改善高糖小鼠主動(dòng)脈中EDHF介導(dǎo)的ED。

4總結(jié)

大量研究表明,激活鈣蛋白酶,特別是μ-鈣蛋白酶對(duì)NO介導(dǎo)的糖尿病性ED有影響。激活鈣蛋白酶可減少Hsp90和eNOS的相互作用從而降低NO的生物利用度,并且加速eNOS、eNOS-pThr495的降解。鈣蛋白酶抑制劑能夠緩解NO介導(dǎo)的糖尿病ED,并且減輕血管炎癥反應(yīng)。高同型半胱氨酸血癥可使μ-鈣蛋白酶活化從而加重糖尿病性ED。由于鈣蛋白酶對(duì)PGI2和EDHF在糖尿病中的作用機(jī)制尚不完全明確,所以進(jìn)一步研究鈣蛋白酶對(duì)NO介導(dǎo)的糖尿病性ED的影響是有必要的,有望為鈣蛋白酶可作為NO介導(dǎo)的糖尿病性ED的治療靶點(diǎn)提供科學(xué)依據(jù)。

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專論與講座

Effect of Calpain on NO Mediated Diabetic Vascular Endothelial Dysfunction

WANG Yu-ting1,ZHANG Qiang2,LI Chen-su1,LI Hua-sheng1,TIAN Jing-jing3,YANG Jian-cheng1

(1.ShenyangAgriculturalUniversity,Shenyang,Liaoning,110866,China;2.ShenyangVeterinaryBureau,Shenyang,Liaoning,110000,China;3.Shenyang204hospital,Shenyang,Liaoning,110043,China)

Abstract:Diabetes is one of the most common metabolic disease.Compared with healthy individuals,the incidence of cardiovascular disease in individuals with diabetes increases significantly.Although domestic and foreign scholars have carried out extensive researches,the potential mechanism of endothelial dysfunction(ED) caused by diabetes mellitus is not clear.Activation of calpain, especially μ-calpain,enhances inflammatory response mediated by NO in diabetic ED,and promotes the degradation of large vessels and microvascular endothelial nitric oxide synthase (eNOS).Study also shows that μ-calpain/PKCβ2 activation induced eNOS-pThr497/495 and eNOS elevate homocysteine levels in the blood,leading to hyperglycemia-induced ED.This article reviewed the effets of calpain on NO-mediated diabetic vascular ED in the hope of calpain as a new therapeutic targets to NO mediated diabetic ED.

Key words:calpain;endothelial dysfunction;NO;diabetes

收稿日期:2015-12-14

作者簡(jiǎn)介:王玉婷(1990-),女,遼寧沈陽人,碩士研究生,主要從事動(dòng)物生理學(xué)與生殖內(nèi)分泌學(xué)研究。 *通訊作者

中圖分類號(hào):S852.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

文章編號(hào):1007-5038(2016)06-0106-04

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