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肝性腦病發(fā)病機制的研究進展

張陽威張連峰

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院河南 鄭州450002)

【關(guān)鍵詞】肝性腦病；發(fā)病機制；氨中毒學說；神經(jīng)遞質(zhì)；感染；炎癥

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)指由肝功能嚴重失調(diào)或障礙所致，以代謝紊亂為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征[1]。有肝功能失調(diào)或障礙的患者，出現(xiàn)神經(jīng)、精神癥狀，在排除其他大腦疾病后，就可診斷為HE，主要癥狀為意識障礙、行為失常，甚至昏迷。HE是各種終末期肝病最常見的死亡原因，有報道指出60%的肝硬化患者最終出現(xiàn)HE并且出現(xiàn)顯性HE后，其1年和3年生存率分別是42%和23%[2]，因此探尋其發(fā)病機制并避免誘發(fā)顯得尤為重要。但到目前為止，沒有一種理論能夠成功解釋肝功能異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和臨床癥狀之間的相互關(guān)系。近年來，國內(nèi)外學者從分子生物學水平及細胞生物學水平對HE發(fā)病機制進行探索，除了“氨中毒學說”、“假神經(jīng)遞質(zhì)”等比較經(jīng)典的假說外，也發(fā)現(xiàn)了細菌感染及炎癥反應(yīng)、低鈉血癥、微量元素等在HE發(fā)病過程中的重要作用，現(xiàn)分別對其進行闡述。

1氨中毒學說

氨中毒學說自20世紀提出以來一直被大家所接受，處于HE發(fā)病機制的中心地位。人體內(nèi)氨的代謝主要是由腸道、肝臟、腎臟和骨骼肌共同參與。在肝硬化患者體內(nèi)，其中任何一個環(huán)節(jié)產(chǎn)生的氨增多，均可能導致HE。目前臨床上通過多種途徑降低血氨來達到治療HE的目的，包括應(yīng)用利福昔明等抗生素減少腸道氨的產(chǎn)生，酸化腸道降低氨的吸收等[3]，但是氨導致HE發(fā)病的機制尚未完全清楚。另一方面大量的病理研究結(jié)果提示，在急性肝衰竭所致的HE中患者多以腦水腫和顱內(nèi)高壓為主，而在慢性肝損傷所致的HE患者中，以星形膠質(zhì)細胞向Alzheimer Ⅱ型細胞轉(zhuǎn)變?yōu)橹鱗4]。在此基礎(chǔ)上，國內(nèi)外學者通過大量的動物實驗及臨床研究解釋氨與腦水腫及星形膠質(zhì)細胞水腫的關(guān)系來闡明HE發(fā)病機制。肝衰竭時血腦屏障的通透性增加，氨易進入腦組織。而腦內(nèi)高水平的氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有很大的毒性。一方面其可直接改變抑制性遞質(zhì)及興奮性遞質(zhì)的比例，并且改變一些重要的腦基因的表達，如星形細胞結(jié)構(gòu)蛋白、谷氨酸轉(zhuǎn)運體、膠質(zhì)纖維酸性蛋白和水通道4(aquaporin 4，AQP4)。AQP4可能與高血氨狀態(tài)下的星形膠質(zhì)細胞水腫有關(guān)，進而損害顱內(nèi)血流的自動調(diào)節(jié)功能[5-7]。另一方面氨在腦內(nèi)的清除主要依靠星形膠質(zhì)細胞內(nèi)谷氨酰胺合成酶的作用與谷氨酸合成谷氨酰胺。由于谷氨酰胺具有滲透分子作用，當谷氨酰胺明顯增加時可繼發(fā)細胞內(nèi)水分積聚，引起細胞水腫。此外谷氨酰胺還能誘導星形膠質(zhì)細胞線粒體通透性改變(MPT)，導致線粒體功能及腦細胞能量代謝障礙，損害細胞內(nèi)信號通路，促進神經(jīng)元凋亡級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，造成HE患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。另外，也有學者認為，氨也可以通過干擾三羧酸循環(huán)影響能量供應(yīng)導致細胞水腫。但是，臨床實踐證明，即使患者血氨水平很高，也并不一定出現(xiàn)HE，而且血氨水平與肝性腦病的嚴重程度缺乏一定的相關(guān)性，因此，氨中毒學說并不是HE發(fā)病的唯一機制。

2神經(jīng)遞質(zhì)的變化

2.1γ-氨基丁酸/苯二氮卓類復合受體假說γ-氨基丁酸(gama-amnio-butyric acid，GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)特有的、最主要的抑制性遞質(zhì)。目前的研究發(fā)現(xiàn)GABA是以γ-氨基丁酸/苯二氮卓類復合受體的形式產(chǎn)生抑制作用的。這種復合受體可開放離子通道，促進氯離子由神經(jīng)元胞膜的離子通道進入突觸后神經(jīng)元的細胞質(zhì)，產(chǎn)生抑制作用，出現(xiàn)HE的意識障礙，甚至昏迷等臨床癥狀[9]。該假說目前尚無法解釋復合受體增加的機制，還需進一步探究。但是有證據(jù)表明，肝損傷時內(nèi)源性苯二氮卓類受體激動劑水平較正常人高[10]，并且給動物模型服用復合受體激動劑如苯巴比妥、地西泮等可誘導或加重HE，給予復合受體拮抗劑氟馬西尼可減少HE的發(fā)作。另一方面，在GABA介導的神經(jīng)傳導過程中，神經(jīng)類固醇的作用不可小覷，可通過特有的結(jié)合位點結(jié)合增強GABA的抑制作用。有動物實驗證實，在高血氨誘導的HE模型中，神經(jīng)類固醇濃度明顯升高，給予神經(jīng)類固醇拮抗劑的實驗組死亡率與對照組差異有統(tǒng)計學意義。但是，神經(jīng)類固醇濃度增加的機制不明，可能與邊緣性苯二氮卓受體密度增加有關(guān)。近期研究發(fā)現(xiàn)，氨與復合受體可呈相互協(xié)同作用，增加抑制作用[11]。

2.2假性神經(jīng)遞質(zhì)/氨基酸失衡學說正常情況下興奮性遞質(zhì)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)兩者保持生理平衡，但當肝臟損傷時，芳香族氨基酸的代謝產(chǎn)物酪胺和苯乙胺的清除發(fā)生障礙，此兩種胺可進入腦組織，經(jīng)β羥化酶的作用分別形成β羥酪胺和苯乙醇胺。后兩者的化學結(jié)構(gòu)雖與去甲腎上腺素相似，但卻不能傳遞神經(jīng)沖動或作用很弱，因此被稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)。因此，如果假性神經(jīng)遞質(zhì)被腦細胞攝取并取代了突觸中正常的興奮性遞質(zhì)，那么神經(jīng)傳導會產(chǎn)生抑制。在HE的治療過程中，醫(yī)生也會建議患者以植物蛋白為主，并長期服用支鏈氨基酸[3]。但是也有學者反駁此假說，他們的實驗證實給動物腦內(nèi)只注入大量假性神經(jīng)遞質(zhì)以后，動物未出現(xiàn)肝性腦病的意識障礙、昏迷等臨床癥狀。而肝性腦病患者腦內(nèi)許多神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸、5-羥色胺等水平也發(fā)生異常[12]，因此考慮假性神經(jīng)遞質(zhì)學說是與其他機制相互影響導致HE的，但目前尚不清楚。

3細菌感染與炎癥反應(yīng)

慢性肝損傷患者體內(nèi)，細菌的代謝產(chǎn)物如硫醇和酚類水平明顯升高，它們有很大的神經(jīng)毒性，一些學者認為此也與HE的發(fā)病有一定關(guān)系。嚴重肝功能障礙時多伴有腸道屏障受損、腸蠕動減慢、腸道菌群失調(diào)，導致腸道內(nèi)細菌代謝產(chǎn)生的有毒物質(zhì)增加，并被吸收入血。由于肝臟長期炎癥，導致代謝有毒物質(zhì)能力下降，或者由于門-體靜脈分流，導致有毒物質(zhì)未經(jīng)肝臟代謝，這些有毒物質(zhì)最終透過血腦屏障進入腦內(nèi)，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。另一方面，腸道菌群也被認為可產(chǎn)生內(nèi)源性苯二氮卓類物質(zhì)，后者能通過與GABA形成復合受體導致神經(jīng)沖動傳導異常。近期的研究也強調(diào)由細菌引起的急性感染和炎癥反應(yīng)在有神經(jīng)精神癥狀的HE中的重要作用[13]。因此，益生菌等微生態(tài)制劑被用于治療HE[3]。

臨床統(tǒng)計表明，肝硬化合并肝性腦病患者的炎癥反應(yīng)標記物(CRP、WBC、TNF、IL-1、IL-6、IL-10等)水平明顯高于不合并肝性腦病的患者。在肝損傷進展過程中，病毒和毒素除直接損傷肝細胞外，還可刺激單核巨噬細胞系統(tǒng)產(chǎn)生大量的TNF、IL-1、IL-6、IL-10等炎癥介質(zhì)或細胞因子[14]。在正常情況下，血腦屏障可阻止這些細胞因子等大分子物質(zhì)進入內(nèi)皮細胞腦側(cè)。而在動物實驗和體外模型中證實TNF等炎癥因子可促進血腦屏障通透性增加，這也反過來使炎癥因子更易進入腦內(nèi)。另一方面，腦內(nèi)星形膠質(zhì)細胞本身也可以產(chǎn)生炎癥因子。在早期，星形膠質(zhì)細胞主要產(chǎn)生TNF，后者可反過來刺激星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生IL-1和IL-6。外周和中樞的細胞因子通過一系列的級聯(lián)反應(yīng)形成細胞因子的“瀑布樣效應(yīng)”及全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，能誘發(fā)或加重HE?；谶@個原理，可清除炎癥因子的人工肝支持系統(tǒng)目前被認為是治療終末期肝病的有效手段，并且證實聯(lián)合使用血漿置換和血液濾過效果優(yōu)于單獨使用血漿置換[15]。但是，炎癥因子在體內(nèi)的作用機制是否與動物實驗一致，尚未得到證實。

4低鈉血癥

臨床實踐表明，終末期肝損傷患者，多伴隨血清鈉水平的降低。Guevara等[16]揭示了低鈉血癥是HE發(fā)病的一個獨立危險因素，且血清鈉水平越低，HE的發(fā)病率越高。低鈉血癥觀點的提出，為HE的治療提供了新的思路。但是，低鈉血是通過怎樣的機制導致HE的，目前說法不一。有學者認為，血清鈉水平較低時，由于細胞內(nèi)外的滲透壓差作用導致星形膠質(zhì)細胞水腫，也有學者認為低血鈉可使星形膠質(zhì)細胞發(fā)生氧化反應(yīng)及氮化應(yīng)激反應(yīng)，神經(jīng)細胞損傷及功能障礙，血腦屏障受損，出現(xiàn)腦水腫。

5微量元素

5.1錳中毒假說錳來源于食物，參與人體三大物質(zhì)的代謝，是人體必需的微量元素，多經(jīng)門脈吸收，由肝臟代謝，隨膽汁排出。肝衰竭時，錳的排出減少，血錳的含量增多，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的錳也增多，磁共振顯像證實其主要沉積在蒼白球、豆狀核和尾核等部位。由于錳對線粒體的強親和力，在富含線粒體的神經(jīng)細胞及軸突中有較多聚集，當?shù)蛢r態(tài)的錳離子被氧化成高價態(tài)的錳離子時，產(chǎn)生大量的自由基，后者導致酶的活性降低，最終通過線粒體的功能障礙影響腦細胞的功能，這也可以用來解釋HE患者出現(xiàn)震顫等帕金森樣癥狀[17]。另一方面錳能產(chǎn)生活性氧和毒性兒茶酚胺(6-羥多巴胺)，誘導神經(jīng)細胞的凋亡和星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)變?yōu)锳lzheimer Ⅱ型細胞[18]，影響遞質(zhì)系統(tǒng)和能量代謝。錳還可以激活星形膠質(zhì)細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)位蛋白，促進神經(jīng)類固醇的合成，增加GABA的抑制作用。清除錳對改善HE患者癥狀是否有效尚需進一步證實。

5.2鋅缺乏理論鋅被認為參與HE發(fā)病是由于其能增加鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶和谷氨酰胺合成酶的活性來提高氨的代謝。肝臟作為鋅元素吸收、儲存和代謝的重要器官，當肝臟發(fā)生病變時，機體的消化、代謝功能明顯降低，從而造成缺鋅，形成惡性循環(huán)。有研究表明[3,19]，終末期肝病模型(modle for end-stage liver disease，MELD)評分為12的患者，鋅缺乏率為96%。但是，近期的臨床試驗顯示，HE患者補鋅獲益甚微[20]，且補鋅對HE患者認知功能的改善仍存在爭議。

6其他

HE的發(fā)病機制復雜多樣，除了上述的理論，還可能有褪黑素、神經(jīng)細胞凋亡、神經(jīng)內(nèi)分泌激素等參與。褪黑素(melatonion，MT)除了被大家熟知的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等作用外，有研究發(fā)現(xiàn)其可通過促進炎癥反應(yīng)發(fā)生及誘導腦內(nèi)GABA合成等途徑參與HE的發(fā)病。也有學者將HE患者的腦萎縮及精神障礙與神經(jīng)細胞的凋亡聯(lián)系到一起，他們認為氨的神經(jīng)毒性及線粒體功能障礙是造成神經(jīng)細胞凋亡的原因[21]。另一方面，神經(jīng)內(nèi)分泌激素在HE發(fā)病中的作用也被提及，HE動物模型血清催乳素水平低下[22]，原因尚不清，可能與高血氨有關(guān)。

7小結(jié)

目前普遍認為HE是多種因素造成的結(jié)果，而“氨中毒學說”一直處于中心地位，并且與其他各種因素通過肝損傷聯(lián)接，相互依賴、相互補充、互為因果。HE的高發(fā)病率及死亡率催促著研究者不斷進步，隨著研究的不斷深入，為HE提供了新的治療方案。但是，動物模型與體外試驗的結(jié)果是否與HE發(fā)病機制完全一致，是否還有一些尚未發(fā)現(xiàn)的原因，這些值得進一步深入研究。

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(收稿日期：2015-09-10)

【中圖分類號】R 575

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.02.031

通訊作者：張連峰，E-mail：1131216339@qq.com。