肖　燕， 吳　強

(1.貴州醫(yī)科大學 內科學教研室， 貴州 貴陽　550004； 2.貴州醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院 心內科， 貴州 貴陽　550002)

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·特約專論·

人干擾素誘導蛋白16及鼠p204的生物學功能*

肖燕1， 吳強2**

(1.貴州醫(yī)科大學 內科學教研室， 貴州 貴陽550004； 2.貴州醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院 心內科， 貴州 貴陽550002)

[關鍵詞]干擾素誘導蛋白16； 干擾素誘導蛋白204； 細胞分化； 小鼠； 生物學

干擾素(interferons,IFNs)是一組具有抗病毒、抗增殖、影響細胞生長和分化并調節(jié)機體免疫應答等眾多生物學功能的活性細胞因子家族[1-2]。IFN與細胞膜受體結合后觸發(fā)JAK/STAT信號轉導通路，在IFN調節(jié)因子(interferon regulatory factor,IRF)的協(xié)同作用下，通過與特定基因的IFN應答元件(IFN-responsive elements,ISRE)反應，誘導產(chǎn)生一系列被稱為干擾素誘導蛋白(interferon-inducible protein，IFI)的蛋白質，發(fā)揮生物學效應。研究發(fā)現(xiàn)，IFN還能通過作用于p38MAPK通路、Crk通路、IRF-1、p21及p53等干預細胞增殖與調亡[1,3]。已有研究證實，局部轉染IFNβ基因能夠顯著下調動脈球囊損傷后的動脈血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)增殖和血管新生內膜形成，抑制動脈粥樣硬化進程[4-5]。人IFI16及鼠p204屬干擾素誘導蛋白200家族(the interferon-inducible protein 200 family,p200)成員[6-9]。p200家族蛋白由于一系列位于人或小鼠1號染色體末端的q21-q23位置的含有部分相似重復序列的毗鄰基因集簇編碼，包括至少6種鼠類家族成員及4種人類家族成員[6-7]。鼠p200家族蛋白包括p204，p202a，p202b，p203，MNDAL 和鼠Aim2；人同源p200家族蛋白包括人IFI16，人AIM2，MNDA和IFIX。p200家族蛋白通過與靶蛋白(pRb、p53、信號蛋白、腫瘤蛋白、分化抑制因子等)結合，發(fā)揮其調節(jié)細胞增殖、凋亡、衰老以及細胞分化等廣泛的生物學功能[6-9]。本文對人IFI16及鼠p204的結構，在亞細胞的定位、表達和功能報告如下。

1IFI16和p204的結構

除了p202a和p202b，所有p200家族蛋白在氨基端都有一個大約含90個氨基酸的DAPIN構域(domain in apoptosis and interferon response)，一個高度保守的核定位序列(nuclear localization sequences,NLS)和核輸出序列(nuclear export sequences,NES)[6-7]。NLS及NES介導p200家族蛋白的核定位及轉位至細胞質[7]。除了IFIXγ和待鑒定的p208外，所有p200蛋白在羧基端均含有1個或2個重復的部分保守的200個氨基酸序列構成的結構域(200 amino acids domain,200X)，根據(jù)其氨基酸序列的不同分為200A、B或C型，在所有的200X結構中都含有一個MF/LHATVAT/S序列，介導蛋白-蛋白之間的反應[8-9]。p204和IFI16的羧基端含有200A和200B。在p204的200A結構包含2種Rb蛋白結合模序，分別為IXCXE序列和LXCXE序列；200B結構僅含一個LXCXE序列。p204含有各種蛋白激酶潛在的磷酸化位點(如cAMP依賴性激酶，蛋白激酶C，鈣調蛋白依賴性激酶，MAPK，ATM，Cdk2，casein-kinase 2)[10]。p204是一種磷酸化蛋白，它的磷酸化和p204從胞核轉位到胞質有關[11-13]。p200家族蛋白的200X結構域分別含有的兩個OB(oligonucleotide/oligosaccharide-binding folds)折疊結構(DNA binding OB folds)，介導了和DNA的結合[14]。IFI16中的200A也能通過兩個OB與DNA結合[15]；相比雙鏈DNA，200A對單鏈DNA親和力更高，并且對單鏈DNA具有覆蓋與延伸的作用[15-16]。IFI16也能通過200B單獨與雙鏈DNA結合[17]。

2IFI16和p204在亞細胞定位及表達

p204蛋白在小鼠多種器官組織中都有表達，如成年鼠的心肌、骨骼肌、腎、骨、骨髓、胸腺、淋巴結、脾、單核/巨噬細胞，新生鼠的成骨細胞及胚胎成骨細胞及肥大的軟骨細胞，其中表達最高的為心肌和骨骼肌[18]。p204蛋白能被IFNα、β、γ等誘導表達[11]。通過免疫熒光染色及免疫印跡發(fā)現(xiàn)p204可位于核仁、核質，也可出現(xiàn)于細胞質和細胞膜[11]。免疫組織化學染色則發(fā)現(xiàn)IFI16在多種上皮細胞、消化道及泌尿生殖道(如卵巢、前列腺上皮細胞、乳腺和乳管)表達[19-20]。在正常的人二倍體成纖維細胞、前列腺及乳腺上皮細胞，IFI16主要表達于細胞核，IFI16b亞型是其主要的表達形式[19-22]。IFI16蛋白在正常的人乳腺上皮細胞的表達隨著正常前列腺細胞衰老進程而增加，但在多種人乳腺癌或前列腺腫瘤細胞株中其mRNA和蛋白表達均出現(xiàn)缺失或表達極低，甚至出現(xiàn)異位表達于胞質，并且該表達蛋白無法以核蛋白的形式行使調節(jié)細胞生長與分化的功能，提示IFI16和某些腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關[19]。

3IFI16和p204的功能

3.1IFI16的功能

存在于正常人上皮及內皮細胞的IFI16過表達抑制了細胞周期進程，這與促進p53表達及磷酸化介導的轉錄激活，上調p21WAF1的轉錄和表達有關[19-24]。IFI16沉默則可上調分化抑制因子-1(Id-1)及下調p21WAF1蛋白表達，與p53轉錄活性降低有關[22]。IFI16調控核轉錄因子的作用與IFI16在核中的定位及200X與DNA結合密切相關。IFl16可通過其200X結構域中的保守模序MFHATVAT與p53蛋白直接結合，調節(jié)p53介導的轉錄調控，使p21增加，抑制CDK4或者細胞周期蛋白CycD的激酶活性，導致pRb蛋白的磷酸化，使ppRb蛋白從蛋白復合物pRb/E2F/DP-1中釋放出來，解除對E2F/DP-1復合物的抑制，進而促進細胞增殖[24]。在人血管內皮細胞中，IFN-α能誘導細胞的凋亡，應用IFI16 siRNA技術沉默IFI16能抑制細胞的凋亡，可能部分與RAS/RAF/ERK信號通路有關[25]。IFI16表達可抑制堿性成纖維細胞生長因子誘導的VEC的增殖，該效應可能與激活p21及抑制Ras的表達有關[26]。在人腦血管成纖維細胞(HBVAFs)中，IFN-α誘導IFI16的表達并抑制HBVAFs的生長和遷移，而通過IFI16 siRNA轉染沉默IFI16能促進HBVAFs生長和遷移，并伴隨著p53和p21蛋白的減少[27]。端粒酶催化亞單位(hTERT)作為端粒酶活性的限速因子，IFI16在抗腫瘤治療過程中能抑制hTERT的表達以抑制端粒酶的活性[28]。在腫瘤細胞中IFI16蛋白能通過c-Myc的介導抑制hTERT的轉錄，在正常人細胞中抑制內源性的IFI16表達能增加hTERT的轉錄[28]。IFI16能結合p53、pRb、E2F1和調控p21參與調控hTERT的表達，也能通過p53激活下游靶基因p21或直接作用于p21，通過p21以及其下游通路抑制E2F1共同來抑制hTERT的轉錄。IFI16還可通過結合pRb抑制其磷酸化以抑制E2F1或者直接結合E2F1來抑制hTERT的轉錄。IFI16在天然免疫反應中作為DNA傳感器，在天然免疫應答中，IFI16能識別外源性致病微生物的DNA。Unterholzner等[17]發(fā)現(xiàn)，在Ⅰ型單純皰疹病毒(herpes simplex virus type 1，HSV-1)誘導刺激下，應用IFI16 siRNA或者p204 siRNA技術，能抑制IRF3(IFN regulatory factor 3)、NF-κB和IFN-β的表達。在THP-1細胞中，通過免疫印跡分析，胞質中IFI16 HIN結構域能與固定化轉移的ssDNA或dsDNA形成復合物。IFI16還可作為HIV病毒感染的DNA傳感器，有效的與扁桃體CD4 T細胞的dsDNA結合[29-30]。用3種IFI16 shRNAs轉染被熒光探針標記的CD4 T細胞沉默IFI16蛋白，可見在感染HIV-1帶有熒光探針標記CD4 T細胞中，抑制IFI16表達能減少細胞的損耗。以上提示IFI16能識別感染HIV T細胞胞質中聚集的DNA，從而激活caspase-1依賴性的細胞死亡[30]。系統(tǒng)性自身免疫性疾病是機體對自身抗原發(fā)生免疫反應而導致自身組織損害所引起的疾病，包括干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，系統(tǒng)性硬化癥和類風濕性關節(jié)炎[31]。在自身免疫性疾病血清中，促炎癥因子，如腫瘤壞死因子、白介素-1和INFs表達量的增加，是固有免疫應答異常激活的結果[31]。這些傳感器包括胞質DNA識別受體-DAI、RNA解旋酶-DExD/H box(DHX9和DHX36)、人AIM2、鼠Aim2、RNA聚合酶Ⅲ、鼠p204和人IFI16?；蚪M學研究表明，Ⅰ型IFN誘導的基因在患有干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，系統(tǒng)性硬化癥疾病病人外周血中過表達。

3.2p204的功能

3.2.1促C2C12骨骼肌成肌細胞分化成熟為肌管p204調節(jié)骨骼肌成骨細胞的分化。在C2C12成肌細胞分化成骨骼肌成骨細胞過程中，p204的表達量明顯增加[32]。在成肌細胞的分化過程中，p204是必須的，因為過表達p204，可加速骨骼肌成骨細胞分化，而沉默p204，則抑制分化。p204還可促進肌分化，其機制可能部分通過拮抗Ids，從而抑制MyoD及肌細胞生成素轉錄活性而實現(xiàn)[33]。

3.2.2調節(jié)P19胚胎癌干細胞分化為工作心肌細胞P204與工作心肌細胞的分化有關，在DMSO誘導P19細胞分化為工作心肌細胞過程中，p204大量表達[34]。而且外源性的p204能代替DMSO誘導分化，然而p204反義RNA可終止細胞的分化。Ids(Id1，2，3)蛋白抑制P19細胞分化是由于Ids結合到Gata4及Nkx2.5，并抑制它們成異二聚體及與DNA結合，從而阻斷了多種心肌蛋白的轉錄和表達[35]。p204通過與Ids結合并通過NES依賴性的方式攜帶Ids轉位到胞質，因此使Ids和核轉錄因子Gata4及Nkx2.5結合減少，p204還加速胞質中的Ids蛋白的泛素化，使Ids被蛋白酶體降解[35]。

3.2.3促進C2C12分化為成骨細胞骨形成蛋白(bone morphogenetic protein-2，BMP-2)可誘導未分化的間充質細胞向骨/軟骨細胞分化，也可誘導心肌細胞的分化。Smad蛋白行使介導BMP誘導信號從胞膜傳遞到核內的功能。核轉錄因子Cbfa1(core binding factor A1)是一種關鍵的調節(jié)骨特異基因表達的因子，在成骨細胞分化和成熟、骨組織發(fā)育中發(fā)揮不可替代的調控作用。Smad轉錄因子復合體介導了骨生成過程中p204的表達。p204作為Cbfa1的輔助因子增強Cbfa1介導的基因激活和骨形成[36]。在BMP-2信號誘導的成骨細胞分化過程中Ids上調，并在Wnt觸發(fā)的成骨細胞終末分化階段迅速減少[37-38]。Ids和Cbfa1結合導致細胞內和骨分化相關的堿性磷酸酶活性降低及降鈣素基因轉錄減少[39]。p204還通過其在成肌細胞及心肌細胞分化過程中相同的機制對抗并克服Ids對Cbfa1介導的骨形成的抑制作用[13]。在骨生成過程中，p204通過加強p204/Rb/Cbfa1復合體促進成骨基因轉錄和表達[40]。

3.2.4促進軟骨細胞分化在軟骨骨化過程中軟骨細胞肥大是可控的，在這個過程中軟骨細胞停止增殖和分化為肥大軟骨細胞。這個過程是長骨縱向生長發(fā)育的關鍵，需要Cbfa1轉錄因子的活化[41]。過表達p204加速軟骨細胞肥大，通過RNAi敲除p204則阻止了此進程[42]。在肥大軟骨細胞p204表達的改變同時伴隨Ihh蛋白(Indian hedgehog)和PTHR1(parathyroid hormone/parathyroid hormone related peptide receptor 1)表達的改變。因此，p204促進軟骨細胞分化的作用是通過促進Ihh(一種促軟骨細胞分化蛋白)及下調PTHrP(一種促進軟骨細胞增殖并抑制其分化蛋白)的表達而實現(xiàn)[15]。

3.2.5影響淋巴或巨噬細胞分化在成熟的單核細胞和巨噬細胞的細胞中，p204都有表達。研究顯示在FD-Fms骨髓祖細胞系分化為巨噬細胞過程中，Ifi 204基因能被巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF)及白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)轉錄激活。在FD-Fms骨髓祖細胞系，持續(xù)表達的p204能使IL-3及M-CSF依賴性的細胞增殖明顯減少，而促進M-CSF依賴性的向巨噬細胞分化[43]。IFI 204 mRNA水平在不太成熟的雙向(CD4+CD8+)胸腺細胞低于單獨的CD4+或CD8+成熟胸腺細胞。在表達Notch1(一種促進T細胞分化成熟所必須的因子)的小鼠T細胞分化成熟過程中，IFI 204 mRNA表達上調，表明p204在淋巴細胞發(fā)育過程中可能發(fā)揮重要的調節(jié)分化的作用[44]。

3.2.6調節(jié)細胞的增殖p204通過多種機制發(fā)揮其抗增殖能力。p204通過激活p53和pRb抑制人骨肉瘤細胞系(U2OS)的增殖，也能在缺失p53和pRb活性的另一種骨肉瘤細胞系(Saos2)發(fā)揮抗增殖功效，表明p204的抗增殖活性并不完全依賴于p53及pRb[45]。不同的是，在Saos2細胞p204導致細胞周期G2/M轉換障礙，但在U2OS細胞沒有調節(jié)細胞周期的功能，而是通過上調pRb水平及其非磷酸化/低磷酸化的活性形式。但是，也有報道表明p204不能抑制Saos2細胞的增殖，而且在pRb失活的突變MEF細胞，p204的抗增殖活性散失[46]。200A結構域上僅有的LXCXE序列(Rb的特異性結合序列)突變的p204和野生型p204相比，其抗增殖活性似乎沒有差異。p204通過結合到rRNA特異性轉錄因子UBF-1來抑制rRNA的合成，此機制是p204抗增殖及促分化活性的一部分[8]。UBF-1至少結合到p204的2個片段，即氨基端的200A和200B結構域。p204可抑制Ras活性，抑制Ras信號通路磷酸化，進一步抑制下游信號通路的激活(如Akt、p38MAPK)從而抑制細胞增殖[13]。p204基因及蛋白在大鼠血管及血管VSMC、VAF均存在基礎表達且易被IFNα誘導表達增加[47]。本課題組在對大鼠VSMC的研究中發(fā)現(xiàn)，IFNα可通過上調p204表達抑制VSMC增殖，p53下游靶蛋白p21可能參與了p204對VSMC增殖的調控[48]。在大鼠主動脈成纖維細胞中，沉默p204表達可抑制細胞凋亡，促進其增殖與遷移，伴隨著p53及p21蛋白表達量的下調[49]；過表達p204時，細胞中p204、p53及p21 mRNA和蛋白表達量增加，可抑制細胞的增殖與遷移，但不能促進細胞的凋亡[50]。

4展望

在IFI16調節(jié)細胞增殖過程中，IFI16能直接增加p21表達，也能通過p53協(xié)同增加p21表達，IFI16能結合到pRb并抑制其磷酸化從而降低E2F的表達，也能直接結合E2F家族轉錄因子抑制E2F轉錄，從而抑制細胞周期G1/S的轉換。IFI16還通過抑制c-Myc表達及抑制c-Myc介導的hTERT表達，參與細胞生長的調控。同時IFI16能通過RAS/RAF/ERK信號通路調節(jié)細胞的凋亡。在天然免疫反應中，IFI16可做為DNA傳感器，啟動caspase-1依賴性的細胞死亡。p204的誘導表達是多種組織及細胞分化的關鍵步驟，包括骨骼肌肌管，工作心肌細胞，成骨細胞，軟骨細胞及巨噬細胞。p204可能通過p53/p21/pRb信號通路、抑制rRNA的合成以及Ras信號通路調節(jié)細胞的增殖。IFI16和p204有抑制血管壁細胞增殖、遷移以及促進細胞凋亡的作用，但是IFI16和p204對血管壁細胞合成和分泌細胞外基質，及表型轉化的影響，及其他機制還不明確，還有待進一步研究。隨著這些研究的不斷完善將為IFI16通過局部轉染方式，在臨床治療過程中，應用于血管增殖性疾病的提供更多的理論依據(jù)。并且隨著IFI16在天然免疫反應及自身免疫性疾病中不斷深入了解，對了解天然免疫應答及自身免疫性疾病病理生理變化具有重要意義。

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(2016-04-01收稿，2016-04-26修回)

編輯： 吳昌學

*[基金項目]國家自然科學基金資助項目(81260030)； 貴州省科學技術廳，貴州省人民醫(yī)院科技聯(lián)合基金項目[黔科合LH字(2015)7159號]

[中圖分類號]R341.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]1000-2707(2016)05-0497-05

DOI:10.19367/j.cnki.1000-2707.2016.05.001

**通信作者 E-mail:gzgywq@126.com

網(wǎng)絡出版時間：2016-05-13網(wǎng)絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20160513.2038.022.html