李珊珊　仵永楓　劉梅　孔明　李璐　鄭素軍　陳煜

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·病例報道·

成人朗格漢斯細胞組織細胞增生癥伴肝侵犯1例

李珊珊仵永楓劉梅孔明李璐鄭素軍陳煜

患者，男性，55歲，無業(yè)。因“肝功能異常2年，加重伴發(fā)熱、乏力8 d”于 2015年7月入院。2年前患者體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，γ-谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶 419 IU/L, 堿性磷酸酶1025 IU/L，轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素正常。間斷服用熊去氧膽酸，間斷復(fù)查γ-谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶較前無明顯改善。8 d前“上呼吸道感染”后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達39℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，咳嗽、咳痰，為黃色粘痰，口腔內(nèi)可見白色膜狀物，全身疲乏無力，食欲下降，皮膚鞏膜重度黃染，小便如濃茶色，大便顏色變淺，就診當?shù)蒯t(yī)院，肝臟生物化學(xué)指標明顯異常，為進一步診治轉(zhuǎn)我院。既往有“中樞性尿崩癥”史23年，自述曾飲水量及尿量約5～6 L，規(guī)律服用彌凝(醋酸去氨加壓素片)25 ug/日，每日尿量約3000 mL；“自發(fā)性氣胸、肺氣腫”病史18年；6年前頭部皮膚反復(fù)出現(xiàn)“毛囊炎”，百多邦治療無效，雙耳不定期流出淡黃色液體，未系統(tǒng)診治；4年前因“右側(cè)髖關(guān)節(jié)結(jié)核”于外院行“右側(cè)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)”，術(shù)后服用抗結(jié)核藥物(異煙肼、利福平)，2年余前停用；2年前因“頭皮腫物”于外院行切除+植皮手術(shù)，腫物病理結(jié)果不明。無病毒性肝炎病史。查體：神志清，精神較弱，頭部可見陳舊手術(shù)瘢痕，全身皮膚、鞏膜重度黃染，未見出血點、瘀斑，無肝掌及蜘蛛痣，心臟檢查未見異常。雙肺呼吸音減弱，兩肺中下部可聞及散在Velcro啰音，腹部飽滿，無壓痛、反跳痛，墨菲征陰性，肝肋下未觸及，脾肋下3 cm，移動性濁音陽性，腸鳴音正常。腹部增強CT：肝臟彌漫性灌注異常，肝硬化伴再生結(jié)節(jié)形成、脾大、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大，腹水。查白細胞計數(shù)9.26×109/L，血紅蛋白120 g/L，血小板計數(shù)211×109/L。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 376.7 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶466.4 U/L，總膽紅素518.3 μmol/L，直接膽紅素269.6 μmol/L，堿性磷酸酶992.8 U/L，γ-谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶584.8U/L，白蛋白31.4 g/L，總膽汁酸195.3 μmol/L。凝血凝血酶原活動度98%。甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒標志物檢測均陰性，抗核抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體、抗雙鏈DNA抗體及抗肝腎微粒體抗體均陰性，血培養(yǎng)陰性。入院后給予復(fù)方甘草酸苷注射液、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸藥物治療，先后予血漿置換2次?；颊甙Y狀略有改善，復(fù)查肝功能無明顯好轉(zhuǎn)。因患者膽紅素顯著升高，行肝穿刺病理活檢存在較高膽漏、出血風險，遂未行肝穿刺活檢。囑患者家屬復(fù)印4年前“髖關(guān)節(jié)置換”及2年前“頭皮腫物切除”住院病歷，以追蹤病理結(jié)果。翻閱2年前外院病歷中頭皮腫物病理結(jié)果回報：(頭部)皮膚真皮深層及皮下見組織細胞及淋巴細胞浸潤，免疫組化提示S-100(+)、CD1a(+)、Act(-)、CD34(血管+)、CD68(散在+)、CK19(-)、Ki-67(局灶5%)、LCA(+)、Vimentin(+)。提示朗格漢斯細胞增生癥。綜合分析患者病史、化驗檢查、查體，考慮為朗格漢斯細胞增生累及肝臟、下丘腦/垂體、肺部、骨骼系統(tǒng)、皮膚、耳部、淋巴結(jié)等，診斷“朗格漢斯細胞組織細胞增生癥”，轉(zhuǎn)入綜合醫(yī)院血液科繼續(xù)治療。

討論朗格漢斯細胞(LC)是一種樹突狀細胞，正常情況下分布于皮膚、粘膜、胸腺、脾臟、淋巴結(jié)等部位，朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(LCH)是組織或器官中朗格漢斯細胞異常浸潤而導(dǎo)致多系統(tǒng)病變的一種綜合征，在兒童及青少年中多見，成人中少見，發(fā)病率為1～2/百萬[1]，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，極易誤診、漏診。成人LCH肝臟病變主要表現(xiàn)為肝內(nèi)多發(fā)實質(zhì)性病灶，肝臟腫大，膽管酶增高為主。本例患者肝臟影像學(xué)提示肝臟彌漫性灌注異常，肝功能明顯異常，γ-谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、總/直接膽紅素均顯著升高，證實有LC膽管侵犯。

當LC侵犯肝臟時，早期可表現(xiàn)為組織細胞增多浸潤的小結(jié)節(jié)或肝腫大，病理可見LC彌漫增生浸潤，此時對化療或免疫治療反應(yīng)較好；晚期可見膽管破壞、纖維化增生，進展至硬化性膽管炎、膽汁性肝硬化、肝功能衰竭，部分影像上表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管節(jié)段性狹窄或局灶性擴張[2]。LCH患者確診年齡、受累器官數(shù)目和功能受損情況與預(yù)后密切相關(guān)[3]，多臟器受累并有器官功能嚴重失調(diào)者預(yù)后較差。有研究表明[2]，LCH有無肝臟侵犯對于判斷預(yù)后可作為獨立的影響因素，故該病早期確診尤為重要。一經(jīng)確診肝內(nèi)膽汁淤積, 盡早應(yīng)用熊去氧膽酸合并LCH 化療方案。發(fā)展至肝硬化、肝功能衰竭時，肝臟移植可能是唯一有效的辦法[4]。隨訪本例患者，確診時已出現(xiàn)機體多系統(tǒng)受損，肝硬化、肝功能顯著受損，于外院血液科間斷予依托泊苷+潑尼松龍化療及相應(yīng)輔助鞏固治療，尿崩癥明顯緩解，不服用彌凝，每日尿量2 000～3 000 mL，但肝臟損傷無明顯改善，終因疾病多系統(tǒng)嚴重受累、病情逐步惡化、多器官功能衰竭，于2015年11月去世。

對于本病漏診、誤診，分析原因：(1)此病在成人中發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，缺乏特異性表現(xiàn)；(2)診治醫(yī)生對本病認識不足，未充分認識其是一種全身性疾病，未引起足夠重視；(3)當患者以多飲、多尿為首發(fā)癥狀時誤診為單純性尿崩癥；(4)肺部累及時單純診斷為肺纖維化、肺氣腫；(5)病變累及皮膚時，被誤診為常見皮膚??；(6)有骨骼侵犯時誤診為骨結(jié)核。故當臨床上出現(xiàn)不明原因的反復(fù)肝功能異常、肝脾腫大、中樞性尿崩、骨質(zhì)破壞、皮疹、頭皮腫塊、慢性中耳炎、淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)時，應(yīng)高度考慮LCH可能，盡快進行相應(yīng)的排查診斷，以免延誤病情。

[1]Baumgartner I, von Hochstetter A, Baumert B, et al. Langerhans’-cell histiocytosis in adults. Med Pediatr Oncol，1997, 28:9-14.

[2]Abdallah M1, Généreau T, Donadieu J, et al. Langerhans' cell histiocytosis of the liver in adults. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2011, 35: 475-481.

[3]Kim BE, Koh KN, Suh JK, et al. Clinical features and treatment outcomes of Langerhans cell histiocytosis: a nationwide survey from Korea histiocytosis working party. J Pediatr Hematol Oncol, 2014, 36:125-133.

[4]Scanzi J, Goutte M, Teilhet C, et al. When should we consider transplantation in adult patients with sclerosing cholangitis due to multisystem Langerhans' cell histiocytosis? Dig Liver Dis, 2015, 47:176-177.

(本文編輯：賴榮陶)

100069北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院人工肝中心

陳煜，Email：chybeyond@163.com

2016-03-01)