倪清濤　楊永峰

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肝衰竭患者甲狀腺激素和垂體激素變化的研究進(jìn)展

倪清濤楊永峰

肝臟是體內(nèi)聯(lián)系各個組織和器官最密切、參與物質(zhì)代謝最廣泛的器官。同時，肝臟也是調(diào)節(jié)體內(nèi)三大營養(yǎng)物質(zhì)和其他物質(zhì)代謝的“中樞性器官”。最新的肝衰竭診治指南將肝衰竭(Hepatic failure，HF)定義為由多種因素(如病毒、酒精、藥物等)引起的嚴(yán)重肝臟損害, 導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償, 出現(xiàn)以凝血機制障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。因此，HF是一種多器官功能衰竭綜合征，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，以極度乏力、腹脹、惡心、嘔吐、神志改變?yōu)橹饕Y狀，可以影響到內(nèi)分泌及腦、腎、肺等重要生命器官的功能。

HF也是肝病學(xué)科最常見的危重疾病，在我國其主要病因是以乙型肝炎(Hepatitis B)為主的病毒性肝炎[2]。目前對HF尚無有效的內(nèi)科治療措施，外科治療主要以肝移植為主，其病情發(fā)展迅速，嚴(yán)重并發(fā)癥多見，治療難度高，總體預(yù)后差，病死率高。因此，正確評估肝衰竭患者病情嚴(yán)重程度對于改善患者預(yù)后極為重要。

近年來越來越多的研究表明，促甲狀腺激素(TSH)與甲狀腺激素(T3、T4、FT3、FT4)水平往往在嚴(yán)重疾病患者中發(fā)生變化。這種變化被視為一種疾病的結(jié)果，被稱為“非甲狀腺疾病綜合征”(Nonthyroidal Illness Syndrome, NTIS)。目前該綜合征已經(jīng)在心肌梗塞、心臟衰竭以及敗血癥等多種疾病中描述[3,4]。并且認(rèn)為T3及TSH在重癥患者中顯著降低[5]，而當(dāng)血清TSH升高時提示病情在恢復(fù)[6]。由此可見，肝病和內(nèi)分泌紊亂是一個復(fù)雜的雙向的關(guān)系[7]，當(dāng)肝臟發(fā)生病變時甲狀腺激素的代謝水平也會發(fā)生異常[8,9]。

一、 甲狀腺激素

甲狀腺激素是指由甲狀腺所分泌的激素，主要包括T3、T4、FT3、FT4，并且受垂體分泌的TSH調(diào)控。T3作用快而強，T4作用弱而慢。甲狀腺激素在細(xì)胞核內(nèi)與其受體結(jié)合，誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮效應(yīng)。其作用有促進(jìn)新陳代謝和發(fā)育，提高神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性；呼吸，心律加快，產(chǎn)熱增加等，是人體重要的激素之一。

(一)甲狀腺激素與肝臟的關(guān)系肝臟是人體最大的生化工廠，參與甲狀腺激素的生成、排泄、外周脫碘過程及甲狀腺素結(jié)合球蛋白(Thyroxine-binding globulin，TBG)的合成，在甲狀腺激素的新陳代謝過程中起重要作用[10]。甲狀腺分泌到血液中的甲狀腺激素主要為甲狀腺激素(T4)和少量血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)，兩者在血液中大部分與TBG、甲狀腺激素結(jié)合前白蛋白和白蛋白結(jié)合，這三種蛋白均由肝臟合成。其中，T4(75%)主要與TBG相結(jié)合，T3(90%)主要與甲狀腺激素結(jié)合前白蛋白和血漿白蛋白結(jié)合。肝臟是T4脫碘轉(zhuǎn)化為T3的場所，同時又是合成TBG的重要器官，因此當(dāng)肝臟出現(xiàn)損害時其必然影響甲狀腺激素的合成分解及代謝。

(二)甲狀腺激素與肝臟疾病的關(guān)系已經(jīng)有臨床研究發(fā)現(xiàn)，在非酒精性脂肪性肝炎患者中甲狀腺減退的患病率顯著升高[11]。而且，甲狀腺功能減退癥也是非酒精性脂肪肝患者密切相關(guān)的獨立危險因素[12]。非酒精性肝病患者當(dāng)出現(xiàn)血清FT3降低時有肝性腦病的風(fēng)險，并且低T3及低白蛋白提示患者預(yù)后不佳[13,14]。在酒精性肝炎患者中也發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素的異常，表現(xiàn)為FT4和TSH正常，而T4和TBG 激素水平增高[15]。在另一項研究中發(fā)現(xiàn)非脂肪性酒精性肝炎和肝硬化中FT3減少，TSH正?；蚪档?，F(xiàn)T3越低肝臟疾病擁有潛在的嚴(yán)重程度越重[16]。Becker等[17]在非脂肪性酒精性肝病患者中發(fā)現(xiàn)血清T3水平與嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，TSH與肝病嚴(yán)重程度程正相關(guān)，而也有研究表明TSH水平無變化[18]。有人認(rèn)為可能是酒精對甲狀腺的損傷程度有一定的影響[19]。原發(fā)性膽汁性肝硬化患者經(jīng)常合并甲狀腺功能減退[20-22]。最近的一項流行病學(xué)研究表明，長期甲狀腺功能減退是肝癌發(fā)病率的獨立危險因素[23]。甲狀腺激素水平可成為肝病患者肝功能損害程度及病情嚴(yán)重程度評估的重要指標(biāo)[24]。

在慢性病毒性肝炎患者中有研究發(fā)現(xiàn)，T3及FT3均顯著降低[25]。Alessandro等[8]發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退以及甲狀腺自身免疫疾病在慢性丙肝患者比正常組或者乙型肝炎肝炎患者更常見，即使是無肝硬化、肝癌或者干擾素治療的丙肝病人，在慢性丙型肝炎患者也證明了存在甲狀腺自身抗體及功能異常[26]。Oren等[9]的研究表明甲狀腺功能正常的肝硬化患者可能從降低甲狀腺功能中受益。

國內(nèi)也有相關(guān)研究，趙艷娟等[27]觀察了36例急性乙型肝炎患者，結(jié)果顯示急性乙型肝炎患者T3、T4、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平均明顯升高，血清促甲狀腺激素(TSH)則明顯下降，可能與短時間內(nèi)肝臟功能急劇損傷，對其滅活能力降低所致。李晨等[28]對172例不同類型慢性肝病患者的血清甲狀腺激素水平進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，普通肝炎(慢性輕、中、重度肝炎)各組之間的T3、T4、FT3比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與普通慢性肝炎患者肝功能尚處于代償期，肝臟損害對血清甲狀腺激素水平影響不明顯有關(guān)。于志強等[29]研究顯示肝硬化患者FT3、FT4明顯下降，TSH升高，甲狀腺激素變化水平與肝功能損害程度密切相關(guān)。也有人認(rèn)為在慢性肝病患者TSH正常和甲狀腺功能減退，考慮與激素調(diào)節(jié)功能有關(guān)[30]。

(三)甲狀腺激素與肝衰竭的關(guān)系當(dāng)肝病患者發(fā)生肝衰竭時，由于肝功能嚴(yán)重障礙，甲狀腺激素脫碘代謝紊亂，主要由于5’-脫碘酶活力下降，致T4轉(zhuǎn)化為T3減少，合成無生物活性的反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)增多，且T3的降低幅度較T4更加明顯，因此，患者T3水平愈低提示肝衰竭程度也愈重[31,32]，解釋了低T3的可能發(fā)生機制。此外，肝衰竭時肝臟合成TBG能力降低，循環(huán)血中TBG水平減少致甲狀腺激素水平降低。肝衰竭時肝細(xì)胞合成與分泌凝血因子和血漿清蛋白嚴(yán)重不足，蛋白質(zhì)與碘等常用營養(yǎng)素、微量元素攝入不足，營養(yǎng)吸收障礙，人體內(nèi)環(huán)境與微循環(huán)系統(tǒng)發(fā)生重要改變，造成機體電解質(zhì)代謝紊亂，水鈉潴留，蛋白分解產(chǎn)物增多，血氨濃度增高，多巴胺下降，應(yīng)激狀態(tài)等因素，均可引起甲狀腺激素濃度的下降。

同樣，推測肝衰竭和甲狀腺功能不全之間也存在著聯(lián)系，并且肝衰竭患者可能存在下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能障礙，這不排除和肝衰竭時存在垂體功能的相對不足有關(guān)。Danai[33]研究發(fā)現(xiàn)低FT3與失代償肝硬化和慢加亞急性肝衰竭早期死亡率有關(guān)，但不是因果關(guān)系。慢性重癥肝炎患者血清FT3、FT4均顯著低于正常人[34]。Georgia[35]研究發(fā)現(xiàn)，急性肝功能衰竭時，血清T3、T4水平明顯下降，而TSH水平并沒有發(fā)生改變，他們認(rèn)為這可能與下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能在急性肝衰竭患者中尚未發(fā)生明顯改變有關(guān)。而Wu[36]研究了75例慢性乙型肝炎相關(guān)慢加亞急性肝衰竭患者，結(jié)果顯示，患者血清T3、T4、FT3、FT4和TSH水平明顯下降，血清甲狀腺激素濃度與肝功能損害嚴(yán)重程度相關(guān)，這與既往在肝硬化患者中得到的結(jié)果類似；此外，該研究也發(fā)現(xiàn)，與T3、T4、FT3、FT4相比，TSH能更有效的評估肝衰竭患者的嚴(yán)重程度，可成為評價患者預(yù)后的重要預(yù)測因子。但目前肝衰竭狀態(tài)下抑制下丘腦-垂體-甲狀腺軸的機制尚不清楚，目前認(rèn)為：發(fā)生低T3綜合征時，TSH多輕度升高，但一般不高于10，如果出現(xiàn)TSH下降，則提示病情兇險。即非甲狀腺疾病嚴(yán)重狀態(tài)下影響力下丘腦-垂體-甲狀腺軸正常的反饋與負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能。研究發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1(IL-1)，白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF)及通過肝臟代謝的激素水平的增加可能起作用[37,38]。

二、垂體激素

垂體分為垂體前葉和垂體后葉，垂體前葉即腺垂體，主要分泌生長激素(GH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、促黃體生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)、人絨毛膜促性腺激素(HCG)及催乳素(PRL)，其中 TSH、ACTH、LH、FSH分別促進(jìn)其相應(yīng)靶腺體分泌甲狀腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、性激素(睪酮和雌二醇)，GH、PRL則直接與相應(yīng)的靶細(xì)胞受體蛋白相結(jié)合發(fā)揮其各自的生理效應(yīng)[39]。

(一)垂體激素與肝臟疾病的關(guān)系Nishizawa等[40]發(fā)現(xiàn)通過對69名日本成人垂體功能減退癥患者研究中發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)以及酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic steatohepatitis NASH)患病率高，且通過GH替代治療后能顯著降低患有酒精性脂肪肝患者血清肝酶水平和肝纖維化標(biāo)志物濃度，可見垂體激素分泌情況與肝病密切相關(guān)。另有研究表明，GH在肝臟中也同樣發(fā)揮重要作用[41]。Ichikawa等[42]發(fā)現(xiàn)GH在非酒精性脂肪性肝炎患者中與肝臟的纖維化和脂肪變性有關(guān)。下丘腦-垂體功能障礙可能與非酒精性脂肪性肝炎發(fā)展有關(guān)[43]。一項在酒精性肝病患者研究中發(fā)現(xiàn)促卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)濃度顯著升高[44]。而另一項研究顯示，慢性酒精中毒的患者LH釋放受損，考慮可能有下丘腦-垂體功能受損[45]。另有研究表明肝臟疾病往往出現(xiàn)腎上腺功能減退，然而原因尚不明確，可能與膽固醇及炎癥、免疫反應(yīng)有關(guān)[46]。有研究發(fā)現(xiàn)，垂體激素異?？赡苁歉斡不颊叱霈F(xiàn)肝性腦病早期指標(biāo)[47]。

(二)垂體激素與肝衰竭的關(guān)系肝衰竭時除了肝臟本身的病變，其他臟器也受到影響，例如腎臟(肝腎綜合征)、肺(肝肺綜合征)及腦(肝性腦病)。

近年的研究顯示，肝衰竭和腎上腺皮質(zhì)功能不全之間也存在著聯(lián)系，稱為“肝腎上腺綜合征”，有研究表明，在終末期非酒精性肝病患者中下丘腦-垂體調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)功能是有缺陷的[48]，且下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的損害程度與肝衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)[49]。Marik等[50]認(rèn)為低血清高密度脂蛋白(HDL)水平可能是腎上腺衰竭的發(fā)病機制。

男性患者晚期肝病具有生物性腺功能低下及女性化[51]。由于缺乏11β-羥基脫氫酶引起肝病患者出現(xiàn)偽庫欣綜合[52]。閉經(jīng)可能與肝臟疾病的持續(xù)時間或嚴(yán)重程度相關(guān)，并可能引起下丘腦-垂體功能障礙發(fā)生[53]。據(jù)報道患者終末期肝病模型評分(Model for EndStage Liver Disease MELD)15.18通常無性行為[54]和MELD評分與勃起功能障礙相關(guān)[55]。在男性中，與肝移植后患者相比，肝硬化患者催乳素和性激素結(jié)合球蛋白水平較高[56]。在肝移植前，男性和女性肝病患者的性功能障礙和性激素紊亂主要是由于下丘腦-垂體-性腺軸的生理異常[57]。另有研究表明，終末期患者非酒精性脂肪性肝病下丘腦-垂體-睪丸功能障礙[58]。多項研究顯示，肝病患者血清PRL含量高[59]。

三、小結(jié)與展望

因此，目前血清甲狀腺激素在肝衰竭患者中出現(xiàn)異常已經(jīng)得到各個研究的證實，但各個研究結(jié)果又不盡相同，需要擴大樣本量并排除相關(guān)影響因素做出更準(zhǔn)確的研究結(jié)果，肝衰竭患者甲狀腺激素(T3、T4、FT3、FT4)、TSH水平的動態(tài)變化與肝衰竭嚴(yán)重程度和預(yù)后的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究；并且甲狀腺激素在肝衰竭患者中出現(xiàn)異常的原因尚不明確，現(xiàn)在大部分研究主要考慮為肝臟影響甲狀腺激素的合成和代謝，不能排除患者甲狀腺激素上游控制水平障礙的影響，故肝衰竭患者的垂體功能有待進(jìn)一步明確，并可探討肝衰竭患者下丘腦-垂體-甲狀腺軸發(fā)病機制。

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(本文編輯：張苗)

210003南京東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院感染病學(xué)研究生(倪清濤)；附屬南京市第二醫(yī)院肝病科(楊永峰)

楊永峰，Email:yyf1997@163.com

2016-04-25)