倪雅惠　霍麗娟

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·綜述·

白細胞介素-22與肝臟疾病關(guān)系的研究進展

倪雅惠霍麗娟

白細胞介素-22(IL-22)屬于IL-10家族，可通過與膜受體復(fù)合物IL-22R1/IL-10R2結(jié)合而發(fā)揮作用。IL-22已被證實與潰瘍性結(jié)腸炎等多種炎性疾病和自身免疫性疾病密切相關(guān)，并具有抗炎/促炎的雙重作用。其與肝臟疾病的關(guān)系是近年來的研究熱點，但目前仍存在不少爭議，如在病毒性肝炎、原發(fā)性肝細胞癌(HCC)的不同階段，IL-22表現(xiàn)出致病/保護不同的作用；對于不同病因引起的肝纖維化，其作用及相關(guān)機制也并不相同；但在酒精性肝病、肝再生、藥物等引起的肝損傷中，其具有明確的肝臟保護作用。此文就IL-22在肝炎、肝纖維化、HCC、肝損傷等疾病中的作用及其相關(guān)機制作一綜述。

IL-22；肝炎；肝纖維化；原發(fā)性肝細胞癌；肝損傷

肝臟疾病是當(dāng)今威脅人類健康的一大類疾病，包括各種病因(如病毒感染、自身免疫、乙醇過度攝入等)引起的肝炎、肝纖維化、肝硬化、原發(fā)性肝細胞癌(HCC)及急慢性肝損傷等。盡管針對其的研究已較多，但目前臨床上多種肝臟疾病仍缺乏有效的治療藥物。白細胞介素-22(IL-22)是近年來免疫研究的一大熱點，已被證實與潰瘍性結(jié)腸炎等多種炎性疾病和自身免疫性疾病密切相關(guān)。雖然其與肝臟疾病的關(guān)系目前仍存在爭議，但是其在酒精性肝病、急性肝損傷等多種疾病中的保護作用已比較明確，有望成為臨床治療的新靶點。本文就IL-22在肝臟疾病中的作用進行綜述。

1　IL-22概述

2000年Dumoutier等在用IL-9刺激1株T淋巴瘤細胞系時發(fā)現(xiàn)了一個新的免疫分子，取名為IL-22，因其結(jié)構(gòu)及編碼基因與IL-10相似，又被稱為IL-10相關(guān)T細胞源性誘導(dǎo)因子(IL-TIF)，且歸為IL-10家族[1-2]。IL-22主要由活化的T細胞(包括TH1、TH17、TH22)、自然殺傷細胞(NK)和自然殺傷T細胞(NKT)合成，而在單核細胞、B細胞、樹突狀細胞內(nèi)均不表達。其分泌可受多種細胞因子調(diào)控，如IL-23可以誘導(dǎo)IL-22表達，而轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)則起抑制作用[3-4]。

IL-22通過與特異性表達于皮膚、腎臟、肝臟等組織細胞表面的異源膜受體復(fù)合物IL-22R1/IL-10R2結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)功能，單獨的膜受體IL-22R1或IL-10R2均不可介導(dǎo)其作用，由于免疫細胞表面缺乏IL-22R1，故不同于其他免疫分子，IL-22不能介導(dǎo)免疫細胞間的相互作用，已發(fā)現(xiàn)肝臟中的IL-22R1/IL-10R2可見于肝細胞、肝星狀細胞(HSC)和肝祖細胞表面[2,5]。IL-22結(jié)合蛋白(IL-22BP)是獨立于IL-22R1外的又一個IL-22結(jié)合受體，其胞外結(jié)構(gòu)與IL-22R1相似，但缺乏胞內(nèi)及跨膜部分結(jié)構(gòu)域，因其與IL-22具有更高的親和力，可阻止IL-22/IL-22R1復(fù)合物的形成及IL-22生物學(xué)功能的發(fā)揮[2,4]。結(jié)合后的IL-22/IL-22R1/IL-10R2復(fù)合物主要通過誘導(dǎo)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子3(STAT3)的磷酸化而發(fā)揮作用，少量激活STAT1、STAT5及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等其他信號通路[1,4,6]。已經(jīng)證實IL-22與潰瘍性結(jié)腸炎等多種炎性疾病和自身免疫性疾病密切相關(guān)，具有抗炎/促炎的雙重作用，主要受局部炎性微環(huán)境及細胞因子(如IL-17)表達的影響[4,7]，其還被發(fā)現(xiàn)參與肝炎、肝纖維化、HCC等多種肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展。

2　IL-22在肝臟疾病中的作用

2.1病毒性肝炎

病毒感染引起的肝臟損傷在臨床上較為多見，研究發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染的患者及小鼠體內(nèi)IL-22的表達明顯升高，分泌IL-22的T細胞比例也升高，且隨著疾病進展，IL-22呈現(xiàn)出致病/保護不同的作用[6,8-9]。急性HBV感染中IL-22通過上調(diào)急性期反應(yīng)蛋白(如淀粉樣蛋白A、結(jié)合珠蛋白等)及CXC趨化因子(chemokines 9～11)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等表達，促進炎性細胞向肝臟趨化、浸潤，加重炎性反應(yīng)及促纖維化形成[8,10]；而在慢性HBV、HCV感染中，高表達的IL-22卻可通過促進肝細胞/肝祖細胞增殖及組織修復(fù)，抵抗其凋亡，而發(fā)揮肝臟保護作用[2,7,11]。

不同于干擾素α(IFN-α)及其他IL-10家族成員，IL-22并不能上調(diào)抗黏病毒蛋白A(MxA)以及2′,5′-寡腺苷酸合成酶(2′,5′-OAS)等抗病毒蛋白的表達，即不具有直接的抗病毒作用[8]。由此可見，IL-22可參與病毒性肝炎的發(fā)生發(fā)展，但其在急慢性病毒性肝炎中的作用不盡相同，這可能與局部微環(huán)境及細胞因子的表達相關(guān)。

2.2脂肪性肝病

除了病毒性肝炎之外，近年來脂肪性肝病的發(fā)病率也逐年升高。研究表明，IL-22可以減輕多種脂肪性肝病的病理損傷，包括急慢性酒精性脂肪性肝病及高脂飲食所致的非酒精性脂肪性肝病。

邢微微[12]采用乙醇、高脂飲食及碳酰鐵三種復(fù)合因素成功建立了慢性酒精性肝炎模型，并利用這一模型對IL-22的治療效果進行初步研究，結(jié)果表明，IL-22可以降低血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的水平，有效逆轉(zhuǎn)肝臟的病理變化，對乙醇誘導(dǎo)的肝損傷起到治療作用。隨后研究嘗試對急性酒精性肝損傷模型中IL-22的治療效果進行評價，同樣證實了IL-22的肝臟保護作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)，除與誘導(dǎo)Bcl-2及Bcl-xL等抗凋亡基因表達相關(guān)外，IL-22還可抑制氧化應(yīng)激及死亡受體(如TNF-R1/TNF-α和Fas/FasL)介導(dǎo)的肝細胞凋亡。Ki等[13]通過對酒精性肝病研究發(fā)現(xiàn)：(1)IL-22可以通過上調(diào)金屬硫蛋白Ⅰ/Ⅱ兩大抗氧化基因以及下調(diào)脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白FATP表達而減輕酒精性脂肪性肝損傷，但并不影響其他脂肪生成相關(guān)基因的表達；(2)聯(lián)合應(yīng)用IL-22、糖皮質(zhì)激素及TNF-α抑制劑不僅可以提高對酒精性肝病患者的療效，還可以代償糖皮質(zhì)激素、TNF-α抑制劑引起的組織感染、增殖抑制等不良反應(yīng)；(3)酒精性肝病患者IL-22R1表達明顯升高，而IL-22變化不明顯。因此，此類患者對外源性的IL-22非常敏感，IL-22有望成為酒精性肝病的一線治療藥物。

隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變，高脂飲食所致的非酒精性脂肪性肝病也日益受到人們的關(guān)注。Yang等[11]通過對高脂飲食的C57BL/6小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，外源性注射重組IL-22可以降低肝臟三酰甘油、膽固醇含量及ALT、AST水平，減輕小鼠非酒精性脂肪性肝病的病理變化，這與其下調(diào)脂肪生成相關(guān)因子(如脂肪轉(zhuǎn)錄因子、SREBP-1c靶基因、脂肪代謝關(guān)鍵酶)及TNF-α的表達、減輕胰島素抵抗相關(guān)。

2.3肝纖維化

肝纖維化是各種慢性肝病進展至肝硬化的共同病理過程，以細胞外基質(zhì)過度沉積為特征。HSC是其主要的效應(yīng)細胞，活化的HSC可轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，分泌大量膠原纖維，促肝纖維化形成，而清除HSC可有效延緩肝纖維化進程。研究發(fā)現(xiàn)，HSC表面有大量IL-22R1表達，可作為IL-22下游作用靶點。

目前關(guān)于IL-22與肝纖維化的關(guān)系尚存在爭議，可能與不同的實驗研究模型相關(guān)。Zhao等[14]發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者體內(nèi)IL-22的水平與肝纖維化的評分及肝硬化發(fā)生率呈正相關(guān)；Kronenberger等[15]也證實了這一觀點，且提出IL-22的水平可作為乙型肝炎肝硬化患者生存期又一獨立的危險因素。在HCV感染中IL-22也被證實有促肝纖維化作用[16]。但另有動物實驗卻發(fā)現(xiàn)，給予外源性IL-22可減輕CCl4、膽道梗阻引起的肝纖維化[1,5]，其原因可能為：(1)CCl4、膽道梗阻引起的肝纖維化以肝細胞損傷為主，而升高的IL-22可以促進肝細胞及肝祖細胞增殖，抗肝細胞凋亡，并通過上調(diào)STAT3/SOCS3/p53-p21軸促進HSC衰老，進而減輕CCl4、膽道梗阻所致的肝纖維化；(2)HBV、HCV等病毒感染相關(guān)性肝纖維化則以炎性細胞浸潤為主，內(nèi)源性IL-22通過上調(diào)趨化因子、TNF-α等細胞因子表達，進而促進TH17等炎性細胞聚集浸潤，正反饋促進慢性肝炎及肝纖維化進展[10,14]。

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是近年來纖維化機制研究的一大熱點，Liang等[17]在對博來霉素引起的肺纖維化的研究中發(fā)現(xiàn)，給予外源性IL-22可以下調(diào)肺組織中TGF-β、α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)等間質(zhì)標志物的表達，抑制肺組織EMT，進而抗肺纖維化，但其抗EMT的作用是否也參與到抗肝纖維之中有待進一步研究。

2.4HCC

HCC是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，IL-22在腫瘤發(fā)病中的作用十分復(fù)雜，其在HCC中的作用也不甚明確。Zenewicz等[18]對IL-22缺陷的小鼠進行研究，結(jié)果表明急性肝炎時IL-22可通過活化STAT3，發(fā)揮抗凋亡、促增殖等保護作用，進而減輕肝細胞損傷，促進組織修復(fù)，抑制HCC發(fā)生。但IL-22的長期效應(yīng)卻與短期效應(yīng)不同，Jiang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝炎及HCC患者血清中濾出的T淋巴細胞(TH22)增多，而IL-22的分泌也明顯升高，持續(xù)活化的STAT3可以促進肝細胞、肝祖細胞增殖，促HCC形成。此外Qin等[20]發(fā)現(xiàn)HCC患者血清、腫瘤及癌旁組織中均存在IL-22的高表達，且Edmondson分期Ⅲ、Ⅳ期患者的水平明顯高于Ⅰ、Ⅱ期患者，提示HCC患者體內(nèi)IL-22的表達水平還與腫瘤的惡性程度相關(guān)，IL-22可用于臨床HCC患者腫瘤惡性程度的評估和生存期的預(yù)測。其機制也與STAT3的磷酸化活化及下游抗凋亡蛋白Bcl-2、細胞周期蛋白D1(Cyclin D1)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的高表達有關(guān)。但單純的IL-22高表達并不會誘導(dǎo)HCC的發(fā)生，其僅發(fā)揮對致癌物(如二乙基亞硝胺等)的增效作用[3,7,21]?；谄渥饔玫膹?fù)雜性，IL-22在HCC進展中的作用及臨床應(yīng)用仍是今后研究的重點。

2.5部分肝切除術(shù)后肝再生

肝損傷和殘余肝細胞再生是臨床部分肝切除術(shù)(PHx)后患者生存面臨的主要問題，而IL-22可以促進肝細胞和肝祖細胞增殖，促進肝臟再生。Ren等[22]通過對PHx小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，70%PHx小鼠體內(nèi)IL-22R1及IL-22表達均增加，尤以IL-22R1明顯，預(yù)先注入IL-22抗體可以抑制肝細胞增殖，延緩肝臟再生。殷實[23]通過體外培養(yǎng)肝細胞也證實了IL-22的促增殖效應(yīng)，且表明存在劑量依賴性，而給予外源性IL-22抗體可以抑制肝細胞增殖，其機制主要與肝細胞內(nèi)STAT3通路活化相關(guān)，而與ERK1/2、STAT1或STAT3等其他通路關(guān)系不密切。進一步收集臨床PHx病例，發(fā)現(xiàn)其肝臟內(nèi)IL-22受體增加及血清IL-22水平升高。且基于肝臟免疫細胞表面無IL-22R1表達，故短期或局部應(yīng)用IL-22不會抑制肝臟的免疫系統(tǒng)而引起過度的炎性反應(yīng)，因此IL-22有望用于臨床PHx患者的術(shù)后恢復(fù)。

2.6其他肝損傷

除了以上病因外，有毒物質(zhì)、自身免疫、缺血等其他因素也可以引起肝臟損傷。D-氨基半乳糖(GalN) /脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠急性致死性肝損傷模型是臨床暴發(fā)性肝炎的經(jīng)典動物模型，Xing等[24]證實IL-22可以磷酸化活化肝臟的STAT3，誘導(dǎo)抗凋亡蛋白 Bcl-xL及抗氧化因子血紅素加氧酶(HO-1)、氧化還原因子(Ref-1)、谷胱甘肽(GSH)的表達，抑制肝細胞凋亡和肝臟的氧化應(yīng)激，進而改善肝組織病理損傷，降低GalN/LPS 誘導(dǎo)的暴發(fā)性肝炎的病死率。目前對乙酰氨基酚所致的急性藥物性肝損傷的病死率越來越高，已引起人們的重視，但尚無有效救治措施。Scheiermann等[9]發(fā)現(xiàn)IL-22可通過上調(diào)STAT3及下游基因表達，進而減輕對乙酰氨基酚所致的急性肝損傷。

Radaeva等[25]通過采用刀豆蛋白A(ConA)誘導(dǎo)肝細胞損傷，模擬了急性T細胞肝炎模型，為臨床自身免疫性肝病的研究提供了可能。研究發(fā)現(xiàn)，模型組IL-22蛋白的表達明顯增加，給予外源性IL-22可以減輕ConA所致的小鼠肝損傷，而敲除IL-22基因或預(yù)先給予中和抗體則小鼠的肝損傷會加重。另有體外實驗也證實，高壓注射外源性IL-22可減輕ConA、CCl4和Fas配體引起的肝細胞凋亡和損傷[26]。

肝臟缺血-再灌注損傷(IRI)是失血性休克、PHx術(shù)以及肝移植術(shù)后的一個主要并發(fā)癥。有研究發(fā)現(xiàn)小鼠缺血/再灌注損傷模型中IL-22、IL-22R1表達均升高。給予外源性重組IL-22后，可以在一定程度上減輕缺血所致的肝組織病理學(xué)變化，肝細胞再生功能逐漸恢復(fù)，因此IL-22有望成為改善IRI的一個新的治療方案[27]。

3　總結(jié)與展望

IL-22作為一種新型的免疫分子，參與了許多肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展。在不同炎性微環(huán)境及局部細胞因子的表達下，其可表現(xiàn)出促炎/抗炎或致病/保護的雙重作用。因此，不同肝臟疾病中IL-22表達的變化、發(fā)揮的作用及相關(guān)機制有待更深入的研究。同時，基于IL-22作用的靶向性，以及不良反應(yīng)較少，其有望為臨床肝臟疾病的免疫治療帶來新的曙光。

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(本文編輯：周駿)

030001太原，山西醫(yī)科大學(xué)(倪雅惠)；030001太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(霍麗娟)

霍麗娟，Email: mymail5296@163.com

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.04.003

2016-03-10)