李亞芳　霍麗娟

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·綜述·

肝纖維化藥物治療的研究進(jìn)展

李亞芳霍麗娟

肝纖維化是針對(duì)多種慢性損傷因素而進(jìn)行的一種病理修復(fù)過程，最終將導(dǎo)致肝硬化甚至肝細(xì)胞癌。研究認(rèn)為早期肝纖維化是可逆的，有效進(jìn)行早期干預(yù)治療具有重要意義。目前，治療肝纖維化的方法主要是藥物治療，包括針對(duì)病因治療的藥物、保護(hù)肝細(xì)胞藥物、抑制肝星狀細(xì)胞活化增殖藥物、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成降解調(diào)節(jié)劑、抗炎免疫調(diào)節(jié)劑、益生菌制劑及中藥等。各類藥物均具有一定的治療意義，但隨著分子生物學(xué)、分子靶向治療等技術(shù)的不斷發(fā)展，新藥的研發(fā)迫在眉睫，并且如何合理聯(lián)合應(yīng)用不同藥物也顯得至關(guān)重要。此文就近年來(lái)肝纖維化的藥物治療作一綜述。

肝纖維化；藥物治療；肝星狀細(xì)胞

肝纖維化是各種病因所引起的慢性肝臟疾病的共同病理過程，主要表現(xiàn)為肝組織中細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成與降解失衡，進(jìn)而導(dǎo)致肝內(nèi)纖維結(jié)締組織過度沉積。肝纖維化的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，在此過程中涉及包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)在內(nèi)的多種細(xì)胞因子[1]。肝纖維化與肝硬化是同一病理過程的不同發(fā)展階段，當(dāng)致病因素持續(xù)存在時(shí)，將導(dǎo)致肝硬化及嚴(yán)重的并發(fā)癥。因此早期治療肝纖維化具有重要意義。

1　治療目標(biāo)及策略

《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》(2006年)提出，抗肝纖維化治療的近期目標(biāo)在于抑制肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展，遠(yuǎn)期目標(biāo)在于逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善患者的肝臟功能與結(jié)構(gòu)，延緩肝硬化及其失代償期的發(fā)生，改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存期[2]。

目前在肝纖維化的治療方面仍存在不少爭(zhēng)議，2009年亞太肝病研究學(xué)會(huì)(APASL)關(guān)于肝纖維化的共識(shí)意見指出，肝纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，若除去病因并給予藥物治療則肝纖維化可在組織水平逆轉(zhuǎn)，且治療決定其是否能夠逆轉(zhuǎn)及預(yù)后。盡管目前臨床上尚缺乏確實(shí)有效的藥物，但部分分子靶向藥物以及中藥制劑在治療方面具有一定的臨床應(yīng)用前景[3]。

2　治療方法

2.1病因治療

病因治療是抗肝纖維化的首要治療策略，導(dǎo)致肝纖維化的病因較多，包括病毒、乙醇、自身免疫、藥物或化學(xué)毒物、遺傳和代謝疾病等。如能有效抑制或除去致病因素，即可減輕肝臟持續(xù)損傷，從而促進(jìn)纖維化肝組織的修復(fù)及逆轉(zhuǎn)。

在中國(guó)，肝炎病毒感染仍是慢性肝病、肝纖維化的主要病因，因此抗肝炎病毒治療具有重要意義。目前抗乙型肝炎病毒治療的藥物主要有核苷酸類似物及干擾素。《2015年世界衛(wèi)生組織慢性乙型肝炎病毒感染預(yù)防、關(guān)懷和治療指南》指出，一線抗病毒治療藥物推薦應(yīng)用高耐藥屏障的核苷酸類似物(如恩替卡韋或替諾福韋)，而低耐藥屏障的核苷酸類似物(如拉米夫定、阿德福韋等)由于其可致藥物抵抗，目前不推薦使用。另外，該指南進(jìn)一步指出目前尚未發(fā)現(xiàn)替諾福韋的耐藥突變，故其也可作為恩替卡韋、拉米夫定等治療失敗后的二線治療方案[4]。干擾素包括普通干擾素和長(zhǎng)效干擾素，其不僅具有抗病毒作用，而且能夠抑制免疫反應(yīng)，還可拮抗TGF-β誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及膠原蛋白沉積，減少膠原蛋白的表達(dá)及合成，發(fā)揮逆轉(zhuǎn)肝纖維化的作用[5]。但由于其價(jià)格較高且不良反應(yīng)較多，故不作為抗病毒治療的一線藥物[4]。近年來(lái)Butt等[6]發(fā)現(xiàn)，感染丙型肝炎病毒(HCV)時(shí)也較易進(jìn)展為肝纖維化，因此早期針對(duì)HCV治療十分重要。索非布韋是一種新型HCV核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑，其可以作為抗病毒聯(lián)合治療方案的組分，抑制HCV RNA復(fù)制，進(jìn)而延緩纖維化的進(jìn)程[7]。如何將抗病毒與抗肝纖維化藥物聯(lián)合治療尚有待進(jìn)一步研究。

隨著中國(guó)居民生活水平的提高，酒精性及非酒精性脂肪性肝病患者逐漸增多。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝纖維化、相關(guān)肝硬化及肝細(xì)胞癌。在世界范圍內(nèi)，NAFL和NASH及其相關(guān)肝纖維化的發(fā)病率迅速升高，目前尚缺乏有效的藥物治療手段，未來(lái)10年NAFLD將可能超越病毒性肝炎，成為肝移植的主要疾病[8]。因此，對(duì)NAFLD的研究引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛重視。殷和文等[9]已證實(shí)Hedgehog(Hh)信號(hào)通路在人類胚胎發(fā)育和個(gè)體成長(zhǎng)過程中有重要作用，可參與細(xì)胞分化以及組織、器官生長(zhǎng)。近年來(lái)Choi等[10]發(fā)現(xiàn)，Hh信號(hào)通路的激活對(duì)于非酒精性脂肪性肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展起重要的推動(dòng)作用。因此，尋找可以調(diào)控該信號(hào)通路的藥物，對(duì)于未來(lái)臨床治療非酒精性脂肪性肝纖維化具有重要意義。

此外，避免接觸或服用可致肝損傷的化學(xué)毒物和藥物以及戒酒對(duì)肝纖維化的預(yù)防和治療也十分必要。

2.2抑制肝星狀細(xì)胞活化增殖藥物

在肝纖維化的形成過程中，各種致病因素持續(xù)作用于肝星狀細(xì)胞(HSC)，使其活化增殖、凋亡減少，并激活包括TGF-β1/Smad等多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而使膠原蛋白合成增加，ECM過度沉積。故若能有效抑制HSC的活化增殖，即可有效阻止肝纖維化的發(fā)生及進(jìn)一步發(fā)展。目前常用的方法是抑制HSC的活化、增殖以及針對(duì)HSC的靶向治療等[11]。

HSC活化是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)[12]，采取有效措施干預(yù)其活化過程對(duì)肝纖維化的治療至關(guān)重要。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)與肝纖維化的發(fā)生密切相關(guān)，其中最主要的活性成分為血管緊張素-Ⅱ(AngⅡ)。AngⅡ主要通過與AngⅡ 1型受體結(jié)合誘導(dǎo)HSC活化增殖，進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化進(jìn)程。大量研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用AngⅡ受體拮抗劑能夠抑制HSC的活化增殖，減輕肝纖維化程度[13-14]。

TGF-β1/Smad信號(hào)通路具有重要的促肝纖維化作用，該通路激活后可刺激HSC的活化與增殖。Tu等[15]發(fā)現(xiàn)KLF11是抑制Smad7表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，具有促肝纖維化的作用，并且KLF11是miRNA 30的靶基因。因此，miRNA 30能夠抑制該通路，并有望成為治療肝纖維化的重要靶點(diǎn)。另有研究發(fā)現(xiàn)，若干miRNA均可調(diào)控參與肝纖維化形成的細(xì)胞因子，尤其是可調(diào)控HSC的活化增殖[16]。付榮泉等[17]的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，miRNA 200b抑制劑能抑制HSC增殖及一定程度的活化，使ECM明顯減少，但其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

同時(shí)，在對(duì)TGF-β1/Smad通路研究的過程中發(fā)現(xiàn)骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)/Smad信號(hào)通路與該通路相互制約，兩者共同維持肝臟的穩(wěn)態(tài)平衡[18-19]?；贐MP/Smad通路的抗肝纖維化作用，激活肝組織內(nèi)BMP/Smad通路表達(dá)將為臨床治療肝纖維化及新藥開發(fā)提供思路。但目前關(guān)于如何上調(diào)該信號(hào)通路相關(guān)成分表達(dá)的研究較少。

活性氧在肝纖維化形成過程中也具有重要意義，其NADPH氧化酶(NOX)主要通過活化HSC而發(fā)揮作用。Lan等[20]研究表明，在肝纖維化大鼠及肝硬化患者中NOX1、NOX4表達(dá)均增加。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與未處理的四氯化碳(CCl4)誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠相比較，當(dāng)大鼠NOX1、NOX4表達(dá)缺陷時(shí)可明顯抑制HSC的活化及肝纖維化的進(jìn)程；在CCl4誘導(dǎo)和膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠中，給予NOX1/NOX4抑制劑GKT137831可抑制肝纖維化。上述研究進(jìn)一步表明NOX1/NOX4可能將成為一種新的肝纖維化的治療靶點(diǎn)。但其在臨床中的療效還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

HSC活化后主要的功能是促進(jìn)HSC增殖，因此通過抑制HSC增殖對(duì)于治療肝纖維化也具有重要意義。目前，越來(lái)越多的研究者開始關(guān)注HSC增殖的相關(guān)研究。秦文燕等[21]通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)從細(xì)胞周期角度觀察不同濃度甘草甜素對(duì)HSC增殖的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可抑制HSC增殖并呈濃度依賴性；其機(jī)制可能是阻止細(xì)胞通過G1/S調(diào)控點(diǎn)進(jìn)入S期，使其停滯于G0/G1期，進(jìn)而抑制其增殖。

目前認(rèn)為與靜止期HSC相比較，肝纖維化時(shí)HSC活化后表面受體表達(dá)會(huì)發(fā)生改變，因此針對(duì)HSC受體進(jìn)行靶向治療顯得尤為重要。朱長(zhǎng)紅等[22]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HSC活化后表面6-磷酸甘露糖/胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ型受體、整合素配體上的特定精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸序列(RGD序列)顯著增加。HSC增殖需要通過HSC上的纖維連接蛋白(FN)等配體與整合素結(jié)合才能實(shí)現(xiàn)，若能阻斷兩者的結(jié)合將會(huì)有效阻斷HSC增殖。因此，目前整合素受體是一個(gè)備受關(guān)注的生物干預(yù)靶點(diǎn)。盡管目前受體靶向治療尚處于實(shí)驗(yàn)階段，但HSC受體靶向干預(yù)調(diào)控活化的HSC功能對(duì)于治療肝纖維化具有很好的臨床應(yīng)用前景。另外，尚有研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素與其對(duì)應(yīng)的受體結(jié)合能抑制HSC活化，并可促進(jìn)活化的HSC發(fā)生凋亡；而對(duì)于靜止期HSC，則無(wú)此作用[23]。

2.3保護(hù)肝細(xì)胞藥物

氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化作用在肝纖維化的發(fā)生過程中具有重要作用。當(dāng)肝細(xì)胞中活性自由基增加，將使肝細(xì)胞膜受損，進(jìn)而影響肝細(xì)胞合成及降解功能。目前臨床中常見的保護(hù)肝細(xì)胞藥物包括水飛薊素、還原型谷胱甘肽(GSH)和一氧化氮(NO)等。

水飛薊素是從菊科草本植物水飛薊果實(shí)及種子中提取所得的一類二氫黃酮醇與苯丙素衍生物縮合而成的黃酮木脂素類成分，可保護(hù)肝臟細(xì)胞免受毒性物質(zhì)侵害，尤其是乙醇及環(huán)境污染物(農(nóng)藥、重金屬等)對(duì)肝臟的損害。它具有強(qiáng)抗氧化作用，保護(hù)肝細(xì)胞免受自由基破壞的同時(shí)可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而加快肝細(xì)胞再生。張麗等[24]通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)將經(jīng)脂多糖(LPS)活化的肝星狀細(xì)胞株(HSC-T6)作為研究對(duì)象，觀察不同濃度的GSH對(duì)肝纖維化的影響，結(jié)果表明GSH可以通過誘導(dǎo)HSC-T6中核轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)因子2(Nrf2)/血紅素加氧酶-1(HO-1)通路減少ECM的產(chǎn)生，從而減緩肝纖維化的進(jìn)展。

陳大蒜提取物中富含的S-烯丙基半胱氨酸(SAC)在多種疾病中均能緩解抗氧化應(yīng)激損傷，但有關(guān)SAC在肝纖維化中是否有相同作用的報(bào)道較少[25]。有研究通過CCl4誘導(dǎo)Wistar大鼠肝纖維化形成4周后給予SAC，通過與對(duì)照組相比較，觀察其在肝纖維化中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SAC能夠抑制肝纖維化進(jìn)程，提高大鼠生存率，并且呈劑量依賴性。其治療效果優(yōu)于N-乙酰半胱氨酸，故SAC有望成為治療肝纖維化的有效藥物。

NO也具有保護(hù)肝細(xì)胞和抗肝纖維化的作用。肝臟中存在典型的NO合成通路，NO可調(diào)節(jié)肝細(xì)胞白蛋白合成、肝臟解毒和生物轉(zhuǎn)化，肝纖維化及肝硬化時(shí)NO的水平升高。NO的生物合成主要受NO合酶(NOS)的調(diào)節(jié)。近年來(lái)Trebicka等[26]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物(如辛伐他汀)不僅具有降脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，還可以上調(diào)NOS活性，增加體內(nèi)NO含量，發(fā)揮抗纖維化及降低門靜脈壓力的作用。

此外，維生素A、β-胡蘿卜素、異甘草酸鎂等同樣具有保護(hù)肝細(xì)胞的作用[27-28]。

2.4抗炎免疫調(diào)節(jié)劑

慢性炎性反應(yīng)是纖維化形成的前提，其對(duì)肝纖維化形成具有重要的促進(jìn)作用。因此，抗肝臟炎性反應(yīng)也是抗肝纖維化的重要治療措施。在炎性反應(yīng)的過程中涉及多種炎性介質(zhì)，如腫瘤壞死因子、前列腺素等。前列腺素E類似物(如二甲基前列腺素E2)具有拮抗前列腺素的作用，可以明顯減輕肝細(xì)胞變性、壞死，抑制膠原蛋白的合成及降解，改善肝纖維化程度。Kang等[29]發(fā)現(xiàn)Toll樣受體4(TLR4)在LPS誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)中具有重要作用。Jagavelu等[30]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，TLR4在肝內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，參與新生血管形成，且LPS/TLR4通路與肝纖維化發(fā)生密切相關(guān)。Douhara等[31]通過應(yīng)用膽堿缺乏氨基酸(CDAA)誘導(dǎo)形成肝纖維化模型，給予抗生素后抑制LPS/TLR4信號(hào)通路，進(jìn)而抑制CDAA誘導(dǎo)的肝纖維化?？傊?，抑制炎性反應(yīng)的藥物可在一定程度上緩解或抑制肝纖維化進(jìn)程。

另外，在肝病發(fā)生發(fā)展過程中均存在不同程度的免疫異常反應(yīng)，同時(shí)自身免疫性疾病也是引起肝纖維化的重要致病因素，因此，給予免疫抑制劑治療肝纖維化具有一定的療效。目前常見的免疫抑制藥物包括潑尼松、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等。Manojlovic等[32]研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司可以抑制免疫反應(yīng)，減少Ⅰ型膠原蛋白的合成，進(jìn)而減輕肝纖維化程度。但目前對(duì)于其在肝纖維化中的治療作用仍存在一定的爭(zhēng)議，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.5針對(duì)ECM合成降解藥物

病因與抗炎治療并不能代替針對(duì)ECM合成增加與HSC活化的狹義抗肝纖維化治療，抑制肝臟ECM合成與沉積，促進(jìn)其降解才是抗肝纖維化治療的重要對(duì)策[1]。肝纖維化主要表現(xiàn)為ECM合成增加而降解減少，Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白及透明質(zhì)酸等含量增加。若能有效抑制該病理過程，將會(huì)抑制肝纖維化。針對(duì)ECM進(jìn)行藥物治療主要是起到阻止纖維化發(fā)展，刺激肝細(xì)胞再生和肝組織結(jié)構(gòu)重建三方面的作用。目前已知的針對(duì)ECM降解的治療包括藥物治療及靶向基因治療，前者包括秋水仙堿、肝素、大蒜素、白藜蘆醇等，靶向基因治療包括腺苷受體(AR)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)特異性抑制劑-1(TIMP-1)等。

白藜蘆醇是一種非黃酮類的酚類物質(zhì)。天然的白藜蘆醇在很多植物中存在，是植物為了抵御病菌入侵而產(chǎn)生的一種抗毒型物質(zhì)。目前已有研究報(bào)道該物質(zhì)具有抑制肝纖維化的作用，其機(jī)制可能與核因子-κB(NF-κB)激活有關(guān)。Zhang等[33]使用不同濃度的白藜蘆醇治療CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠，發(fā)現(xiàn)其可以通過抑制Akt/NF-κB 信號(hào)通路使Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)減少，進(jìn)而發(fā)揮抗肝纖維化作用。

隨著對(duì)腺苷及其受體研究的逐步深入，人們認(rèn)識(shí)到AR在肝臟疾病中發(fā)揮著重要作用。根據(jù)AR與腺苷結(jié)合后對(duì)腺苷酸環(huán)化酶活性的不同影響，可將AR分為抑制型受體A1(A1AR)和激活型受體A2(A2AR)[34]。Yang等[34]和Hashmi等[35]發(fā)現(xiàn)，腺苷可通過與AR結(jié)合而激活HSC，促進(jìn)膠原蛋白合成增加，其中以受體A2AR為主。王琪等[36]采用乙醛誘導(dǎo)HSC-T6建立離體的大鼠酒精性肝纖維化HSC模型，之后通過腺苷A1AR或A2AR siRNA下調(diào)A1AR及A2AR基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其可以明顯抑制乙醛誘導(dǎo)的HSC-T6細(xì)胞的活化，抑制α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)、Ⅰ型膠原蛋白的合成，提示A1AR和A2AR在酒精性肝纖維化的形成過程中發(fā)揮重要作用，并有望成為治療酒精性肝纖維化可能的靶點(diǎn)。但肝纖維化形成是一個(gè)復(fù)雜的多因素過程，AR如何對(duì)其調(diào)控尚需進(jìn)一步深入研究。

在肝纖維化的形成過程中，MMP-1的表達(dá)非常有限，而MMP-2表達(dá)增加。在活化的HSC中TIMP表達(dá)增加，包括TIMP-1、TIMP-2等。因此，MMP低表達(dá)、TIMP高表達(dá)是肝纖維化形成的重要原因[37]。楊長(zhǎng)青等[38]通過DNA重構(gòu)技術(shù)將重組MMP-1表達(dá)質(zhì)粒經(jīng)靜脈注射，將其導(dǎo)入大鼠肝纖維化模型體內(nèi)，觀察其對(duì)肝纖維化的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該質(zhì)?？稍诟谓M織中表達(dá)，并可以促進(jìn)肝臟中Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白的降解。TIMP是 MMP的內(nèi)源性抑制因子，可以抑制其對(duì)ECM的降解活性，進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化進(jìn)展，因此TIMP-1 在肝纖維化形成過程中發(fā)揮著重要的作用[39]。Wang等[40]通過TIMP-1 siRNA抑制TIMP-1表達(dá)，發(fā)現(xiàn)肝纖維化的相關(guān)指標(biāo)如α-SMA、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)等基因表達(dá)下調(diào)，肝纖維化程度得到改善。與此同時(shí)，發(fā)現(xiàn)核轉(zhuǎn)錄因子c-Jun也可以調(diào)節(jié)TIMP-1的表達(dá)，給予c-Jun siRNA治療后同樣可以降低LPS、乙醇等誘導(dǎo)的肝纖維化模型中TIMP-1的表達(dá)，改善肝纖維化。研究MMP、TIMP在肝纖維化形成過程中的作用，將有助于為臨床治療肝纖維化提供理論基礎(chǔ)。

2.6益生菌制劑

肝纖維化時(shí)普遍存在不同程度的腸道微生態(tài)失衡，血漿內(nèi)毒素水平升高，導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥發(fā)生，同時(shí)內(nèi)毒素水平升高使肝組織脂質(zhì)過氧化損傷加重、微循環(huán)障礙，進(jìn)而介導(dǎo)繼發(fā)性肝損傷，加速肝纖維化形成。史丹鶴等[41]通過硫代乙酰胺誘導(dǎo)大鼠肝纖維化形成，給予雙歧三聯(lián)活菌治療，觀察血漿內(nèi)毒素、CD14等指標(biāo)變化，結(jié)果表明雙歧三聯(lián)活菌制劑在一定程度上能預(yù)防肝纖維化形成。

2.7中藥復(fù)方制劑

中醫(yī)認(rèn)為肝纖維化發(fā)生和發(fā)展的內(nèi)在因素是正氣不足，其發(fā)病的病理基礎(chǔ)為濕熱困阻、肝郁脾虛，中醫(yī)治療宜扶正固本、疏肝解郁、活血化瘀、清熱化濕，促進(jìn)肝細(xì)胞逆轉(zhuǎn)及修復(fù)，抑制肝纖維化形成[42]。地五養(yǎng)肝方是由多種中草藥組成的復(fù)合制劑。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，地五養(yǎng)肝方能夠降低TGF-β1/BMP-7表達(dá)，調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化之間的平衡，進(jìn)而抑制早期肝纖維化[43]。

軟肝化堅(jiān)顆粒主要成分有丹參、當(dāng)歸、水蛭、黨參、黃芪等，其主藥為前3種。早期研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)慢性乙型肝炎患者具有顯著療效，之后有研究亦發(fā)現(xiàn)其能抑制肝纖維化，具體機(jī)制可能是通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號(hào)通路和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路抑制HSC-T6活化、減少膠原蛋白等ECM合成，進(jìn)而發(fā)揮預(yù)防和治療肝纖維化的作用[44]。

目前對(duì)于中藥治療肝纖維化的具體機(jī)制及可能存在的不良反應(yīng)尚不明確，故其在臨床治療中的應(yīng)用仍有限。但中西醫(yī)聯(lián)合治療或許能夠成為未來(lái)治療肝纖維化的有效途徑。

3　小結(jié)

綜上所述，肝纖維化的形成機(jī)制復(fù)雜，治療肝纖維化可針對(duì)其發(fā)病機(jī)制中的多個(gè)環(huán)節(jié)。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，目前除常規(guī)藥物治療外，分子靶向治療藥物具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。此外，中藥也具有其獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。因此，如何聯(lián)合應(yīng)用不同藥物治療肝纖維化，是未來(lái)臨床研究的方向。雖然目前治療肝纖維化的藥物大多數(shù)仍處于實(shí)驗(yàn)階段，但隨著對(duì)肝纖維化形成機(jī)制研究的深入以及新藥的研發(fā)，逆轉(zhuǎn)肝纖維化終將成為可能。

1 Hernandez-Gea V, Friedman SL. Pathogenesis of liver fibrosis[J]. Annu Rev Pathol, 2011, 6: 425-456.

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(本文編輯：周駿)

030001太原，山西醫(yī)科大學(xué)(李亞芳)；030001太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化科(霍麗娟)

霍麗娟，Email: mymail5296@163.com

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.04.001

2016-02-29)