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腫瘤炎癥與免疫抑制微環(huán)境研究進(jìn)展※

2016-03-10 07:17付淑娟周張杰吳婷婷張士強(qiáng)蔣海燕夏曉婷呂俊強(qiáng)
河北中醫(yī) 2016年12期
關(guān)鍵詞:免疫抑制炎性中醫(yī)藥

付淑娟 鐘 薏 周張杰 吳婷婷 張士強(qiáng) 楊 蘊(yùn) 蔣海燕 夏曉婷 呂俊強(qiáng)

(上海中醫(yī)藥大學(xué)2015級(jí)碩士研究生,上海 200082)

腫瘤炎癥與免疫抑制微環(huán)境研究進(jìn)展※

付淑娟 鐘 薏△周張杰1吳婷婷2張士強(qiáng)3楊 蘊(yùn)3蔣海燕3夏曉婷3呂俊強(qiáng)3

(上海中醫(yī)藥大學(xué)2015級(jí)碩士研究生,上海 200082)

免疫和炎癥構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的兩大核心,在炎癥微環(huán)境中,細(xì)胞和分子構(gòu)成了炎癥與免疫此消彼長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)變化,最終造成大量免疫抑制細(xì)胞及炎性相關(guān)因子等在腫瘤微環(huán)境中大量聚集,從而介導(dǎo)腫瘤的免疫抑制和逃逸。炎癥與免疫在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本研究就中醫(yī)藥對(duì)腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié),微環(huán)境中炎性反應(yīng)及免疫相互關(guān)系進(jìn)行綜述。

腫瘤;炎癥;免疫;綜述文獻(xiàn)

腫瘤微環(huán)境的最初概念早在1889年由乳腺外科醫(yī)生Steven Paget提出,認(rèn)為乳腺癌與其所處的微環(huán)境如同“種子和土壤”關(guān)系[1]。后來,Hanahan D和Weinberg RA將腫瘤微環(huán)境稱為除腫瘤六大特征之外的又一顯著特征[2]。炎癥微環(huán)境、免疫抑制微環(huán)境、遷移微環(huán)境及血管生成微環(huán)境等共同構(gòu)成一個(gè)低氧、低pH值及高壓的腫瘤微環(huán)境,其中免疫和炎癥是腫瘤微環(huán)境的兩大核心,但是這兩者間的具體關(guān)系尚未闡述清楚。茲將腫瘤微環(huán)境中炎癥及免疫抑制相互關(guān)系及中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境研究綜述如下。

1 腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境即腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的局部?jī)?nèi)環(huán)境。這一內(nèi)環(huán)境中除腫瘤細(xì)胞外,還包括各種免疫和炎癥細(xì)胞因子、細(xì)胞間質(zhì)、微血管及其他生物分子等。這些細(xì)胞因子共同為腫瘤的發(fā)生發(fā)展全過程提供物質(zhì)基礎(chǔ)保障[3],并在維持慢性炎癥及影響免疫方面發(fā)揮著重要作用[4]。

2 腫瘤微環(huán)境與炎癥

炎癥在腫瘤微環(huán)境中既能促使腫瘤細(xì)胞凋亡,又可助長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞肆虐。腫瘤在生長(zhǎng)浸潤(rùn)過程中釋放大量炎性介質(zhì),隨著細(xì)胞的凋亡或壞死誘發(fā)炎癥反應(yīng);此外,腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的生長(zhǎng)因子和趨化因子,活化并招募腫瘤細(xì)胞,從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[5]。腫瘤炎癥微環(huán)境中的各種細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子,在炎癥發(fā)生過程中控制著腫瘤信號(hào)通路的中心,起到了腫瘤通訊的橋梁作用。研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞突變率的增加與炎癥關(guān)系密切。在激活原癌基因的基礎(chǔ)上,炎癥反應(yīng)也能夠被誘發(fā)[6]。炎癥反應(yīng)的持續(xù)存在,使得微環(huán)境中活性氧及活性氮的釋放會(huì)導(dǎo)致抑癌基因失活,使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞[7]。

3 炎癥微環(huán)境與免疫反應(yīng)

機(jī)體在正常情況下,能夠識(shí)別并及時(shí)清除外來入侵或自身的癌變細(xì)胞。但是在炎癥微環(huán)境中,形成了炎癥與免疫此消彼長(zhǎng)的異常動(dòng)態(tài)變化[8],主要表現(xiàn)為炎癥誘導(dǎo)免疫抑制和介導(dǎo)免疫逃逸。

3.1 炎癥與免疫抑制 腫瘤細(xì)胞可以分泌20多種免疫抑制分子[9],其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)等抑制作用相對(duì)較強(qiáng)。免疫抑制因子被腫瘤細(xì)胞分泌后,自身會(huì)向著周圍的細(xì)胞[巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞等]聚集,而這些細(xì)胞受抑制分子的激活后又會(huì)分泌IL-10、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性介質(zhì),在炎癥微環(huán)境中形成一個(gè)惡性循環(huán)[10]。

3.1.1 骨髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs) MDSCs是抗腫瘤免疫抑制的重要成分之一。MDSCs可以顯著抑制T細(xì)胞抗腫瘤免疫,分為直接免疫和間接免疫2種,通過可溶性細(xì)胞因子或直接抑制 T 細(xì)胞免疫活性稱為直接免疫;通過影響 T 細(xì)胞的代謝途徑或影響其他免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞稱為間接免疫[11]。黃波等[12]發(fā)現(xiàn),MDSCs可能通過IL-10和TGF-β等炎性細(xì)胞因子,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫監(jiān)視逃避,誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞轉(zhuǎn)變成調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)。MDSCs分泌炎性因子IL-17等,可以趨化Treg細(xì)胞發(fā)生免疫逃避[13]。

3.1.2 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages,TAMs) TAMs也是腫瘤微環(huán)境的重要成分之一。TAMs激活表現(xiàn)為: M1型參與抗腫瘤免疫和炎癥,M2型則參與促腫瘤活性及抗炎,其中M2c型主要介導(dǎo)免疫抑制[14]。TAMs可以通過表達(dá)協(xié)同刺激分子B7-H4或分泌程序性死亡配體- 1(PDL1),促進(jìn)CD8+T細(xì)胞凋亡,使腫瘤細(xì)胞免受殺傷[15]。腫瘤細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素又可以促進(jìn)TAMs表面的樹突細(xì)胞特異性非整聯(lián)蛋白表達(dá)從而維持免疫抑制微環(huán)境[16]。此外,TAMs可以產(chǎn)生多種免疫抑制因子和趨化因子,通過減少抗原提呈和阻礙T細(xì)胞增殖來抑制特異性免疫反應(yīng)[17]。

3.1.3 肥大細(xì)胞(mast cells,MC) MC既可以抑制免疫反應(yīng),又會(huì)加重腫瘤炎癥反應(yīng)。MC通過誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的功能失活來介導(dǎo)免疫抑制[18],還會(huì)影響Treg細(xì)胞抑制功能的發(fā)揮而影響免疫功能[19]。MC通過激發(fā)細(xì)胞因子IL-6、IL-13、TNF-α的分泌,促進(jìn)炎癥反應(yīng)[20]。通過上調(diào)趨化因子CCL2表達(dá),趨化MDSCs聚集,抑制T細(xì)胞抗腫瘤免疫[21]。

3.1.4 TGF-β TGF-β也是參與免疫抑制的重要成分之一。炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的免疫抑制因子TGF-β可以誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞向Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化,參與腫瘤的免疫逃逸,產(chǎn)生凋亡抵抗,促進(jìn)腫瘤增殖,增加腫瘤的侵襲能力[22]。

3.2 炎癥與免疫逃避 腫瘤免疫逃逸指腫瘤細(xì)胞會(huì)逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊,得以在體內(nèi)存活并增殖的現(xiàn)象。炎癥微環(huán)境中,大量免疫抑制細(xì)胞及炎性相關(guān)因子等被募集到一起,分泌大量炎性細(xì)胞因子,參與腫瘤免疫逃逸[23]。

3.2.1 T細(xì)胞 在腫瘤微環(huán)境的影響下,腫瘤組織中的CD4+Treg細(xì)胞會(huì)比腫瘤周圍和血液中都要多[24]。T細(xì)胞的激活刺激或抑制檢查點(diǎn)信號(hào),調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和避免自身免疫反應(yīng)的發(fā)生[25]。腫瘤細(xì)胞可以不斷激活T細(xì)胞表面抑制性受體,抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性而減弱細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)和程序性死亡蛋白1(PD1)配體表達(dá),從而避免癌細(xì)胞遭受T細(xì)胞的攻擊[26]。

3.2.2 Treg細(xì)胞 在腫瘤發(fā)生的早期階段,腫瘤生長(zhǎng)誘發(fā)炎癥反應(yīng),炎癥因子幫助抗腫瘤免疫應(yīng)答,起抑制腫瘤生長(zhǎng)的積極作用;到腫瘤中后期階段,抑制性免疫細(xì)胞被募集至腫瘤微環(huán)境中對(duì)炎癥進(jìn)行撲滅,Treg細(xì)胞促進(jìn)CD8+T細(xì)胞凋亡,使腫瘤細(xì)胞免疫逃逸,反而通過炎癥反應(yīng)促進(jìn)腫瘤發(fā)生[8]。同時(shí),Treg細(xì)胞可以通過誘導(dǎo)NK細(xì)胞凋亡而促進(jìn)腫瘤發(fā)展[27]。Treg細(xì)胞通過上調(diào)表達(dá)CD39和CD73因子增強(qiáng)免疫抑制;另外,Treg細(xì)胞通過分泌IL-9,降低肥大細(xì)胞的存活率和存活時(shí)間而影響其免疫功能[28]。

3.2.3 NK細(xì)胞 NK細(xì)胞也是參與免疫調(diào)節(jié)的重要組成之一,主要參與對(duì)抗腫瘤適應(yīng)性免疫細(xì)胞的負(fù)調(diào)控。NK細(xì)胞的活化需要通過樹突狀細(xì)胞觸發(fā),一旦樹突狀細(xì)胞功能受損,將下調(diào)NK細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用[23]。

3.2.4 Toll 樣受體(toll-like receptors,TLRs) TLRs是溝通機(jī)體免疫和炎癥的主要橋梁,腫瘤的TLRs信號(hào)既可以促進(jìn)腫瘤炎癥反應(yīng),也能介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。TLRs信號(hào)由一種微顆粒所介導(dǎo),微顆粒激活腫瘤細(xì)胞的TLRs信號(hào),沉默促炎因子IL-6的表達(dá),可以下調(diào)腫瘤微環(huán)境的炎癥反應(yīng)[8]。

4 中醫(yī)藥調(diào)控炎性微環(huán)境及免疫

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腫瘤的發(fā)生乃“正氣不足而后邪氣踞之”,尤其強(qiáng)調(diào)正氣虧虛在腫瘤發(fā)生中的主導(dǎo)作用[29]。李堯等[30]提出將腫瘤啟動(dòng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移三大主要階段的腫瘤微環(huán)境描述成一個(gè)平衡紊亂、陰陽交替的惡性循環(huán)過程。目前臨床上常用的幾類抗腫瘤中藥對(duì)腫瘤微環(huán)境均有干預(yù)作用,干預(yù)機(jī)制包括改善炎性微環(huán)境,逆轉(zhuǎn)免疫抑制,抑制腫瘤血管生成,改善酸性微環(huán)境和低氧微環(huán)境,抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解等[31]。

國(guó)醫(yī)大師周仲瑛的“癌毒學(xué)說”理論認(rèn)為,癌毒與痰、瘀、濕等病理產(chǎn)物在體內(nèi)堆積,導(dǎo)致機(jī)體氣血不暢,陰陽失調(diào)[32]。由此,癌毒學(xué)說理論認(rèn)為清熱解毒法在整個(gè)癌癥治療過程中占首要地位[33]。清熱解毒類中藥發(fā)揮抗炎作用外也具有一定的抗腫瘤作用[34]。吳勉華等[35]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)消癌解毒方(藥物組成:白花蛇舌草、僵蠶、蜈蚣、太子參等)通過作用于腫瘤細(xì)胞TLR4/NF-κB信號(hào)通路,降低TGF-β表達(dá)而干預(yù)炎癥反應(yīng)。龔輝等[36]研究發(fā)現(xiàn)六神丸具有一定的抗腫瘤作用,機(jī)制可能與中藥抑制了炎癥微環(huán)境中 TNF-α、核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-κB)炎癥因子相關(guān)。

腫瘤炎性微環(huán)境中的免疫抑制和免疫逃逸狀態(tài),與中醫(yī)的痰濕傷脾、正氣虛損狀態(tài)類似[37]。鄭紅剛等[38]研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者的外周血髓系樹突狀細(xì)胞呈低表達(dá),機(jī)體免疫功能明顯下降。李黎等[39]研究益氣養(yǎng)陰類中藥不僅可以增強(qiáng)和調(diào)動(dòng)機(jī)體自身抗腫瘤能力,本身也有抑制腫瘤細(xì)胞功能。李枋霏[40]研究發(fā)現(xiàn),扶正解毒方(藥物組成:黨參、黃芪、生白術(shù)、制何首烏、枸杞子、土茯苓、藤梨根、重樓等)聯(lián)合化療能減少免疫抑制細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、MDSCs)在脾臟中的含量,并重塑機(jī)體免疫功能,提示扶正類方藥能激活并提高免疫細(xì)胞活性,提高自主免疫細(xì)胞的監(jiān)視功能,從而逆轉(zhuǎn)免疫抑制[41]。綜上,扶正中藥可以通過調(diào)節(jié)人體陰陽平衡,糾正紊亂的內(nèi)環(huán)境,協(xié)調(diào)氣血、臟腑、經(jīng)絡(luò)功能的平衡穩(wěn)定而發(fā)揮抗腫瘤免疫活性作用。

中醫(yī)藥可以起到改善T細(xì)胞抑制狀態(tài),提高NK細(xì)胞活性,降低MDSCs數(shù)目,改善肥大細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的分化狀態(tài)的作用,降低免疫抑制因子的水平[42],采用扶持正氣為主的中醫(yī)藥治療對(duì)于腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控和防治腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有重要的臨床意義[43]。很多中藥針對(duì)不同的病癥,可顯示出促進(jìn)或抑制機(jī)體免疫功能的雙向調(diào)節(jié)作用[44],清熱解毒類方藥的作用除了抗炎外,還具有抗病原微生物、抗內(nèi)毒素、提高機(jī)體免疫能力等功效[45]。

5 總結(jié)與展望

近年來,對(duì)腫瘤微環(huán)境的治療成為腫瘤治療研究的熱點(diǎn)。例如針對(duì)炎性因子作為治療靶點(diǎn),IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(anakinra,IL-1Ra)、IL-6特異性阻斷抗體siltuximab的研究已在臨床應(yīng)用,并顯現(xiàn)出較好的臨床療效[46]。免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的研究也逐漸興起,如CTLA- 4 及 PD- 1免疫檢查點(diǎn)阻斷在臨床上的應(yīng)用[47]。

盡管近幾年多個(gè)抑制CTLA-4和PD-1的抗體獲批,通過阻斷檢查點(diǎn)通路的抗癌藥的使用依然存在障礙,只有少數(shù)患者的病情能夠得到持久的緩解[48]。因此,很多臨床試驗(yàn)者也正試圖找到更有效的聯(lián)合療法,提出腫瘤免疫治療“雞尾酒”療法,比如靶向炎癥因子的治療聯(lián)合其他免疫治療手段,包括抗PD-1/PD-L1 和抗 CTLA-4 的抗體聯(lián)合治療。

中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腫瘤免疫作為一個(gè)多方面、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的過程綜合作用于體內(nèi),使機(jī)體臟腑、陰陽、氣血、經(jīng)絡(luò)保持平衡,起到整體調(diào)節(jié)作用,顯示出其特別優(yōu)勢(shì)。對(duì)此,發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì),深入開展中醫(yī)藥在微環(huán)境中調(diào)控炎性與免疫的作用機(jī)制,并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法提高在實(shí)際治療中的應(yīng)用,期待中醫(yī)藥對(duì)現(xiàn)代免疫療法產(chǎn)生額外的促進(jìn)作用,使腫瘤患者獲益。

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(本文編輯:習(xí) 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.12.037

※ 項(xiàng)目來源:上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)2015年科研計(jì)劃項(xiàng)目(課題)(編號(hào):15ZR1438700);上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)2015年科研計(jì)劃項(xiàng)目(課題)(編號(hào):15401930300);上海市虹口區(qū)衛(wèi)生計(jì)劃生育委員會(huì)2015年醫(yī)學(xué)科研課題(編號(hào):1502-01)

付淑娟(1992—),女,碩士研究生在讀,學(xué)士。研究方向:中醫(yī)藥治療惡性腫瘤。

R735;R364.5;R2;R-05

A

1002-2619(2016)12-1904-05

2016-08-30)

△ 通訊作者:上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科,上海 200082

1上海中醫(yī)藥大學(xué)2016級(jí)碩士研究生,上海 200082

2上海中醫(yī)藥大學(xué)2013級(jí)碩士研究生,上海 200082

3上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科,上海 200082

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