涂燕云，汪　濤，楊文鳳，李岸平，甘龍禹，高　鑫，羅　婷（．廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧　500；．廣西中醫(yī)藥大學(xué)04級(jí)碩士研究生，廣西 南寧　5000；．廣西中醫(yī)藥大學(xué)0級(jí)碩士研究生，廣西 南寧　5000）

急性造血功能障礙1例報(bào)道

涂燕云1，汪濤2，楊文鳳2，李岸平2，甘龍禹3，高鑫3，羅婷3
（1．廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧530011；2．廣西中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生，廣西 南寧530001；3．廣西中醫(yī)藥大學(xué)2013級(jí)碩士研究生，廣西 南寧530001）

急性；造血功能障礙；不良反應(yīng)；感染

急性造血功能障礙（acute arrestof hemotopaisis，AAH）又稱急性自限性再障綜合征或急性再生障礙危象，是指在多種原因下（感染、藥物最為多見）出現(xiàn)骨髓造血功能障礙，外周血可表現(xiàn)為一系或多系減少，從而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、貧血、出血或出血傾向等，病情多具有自限性，大多數(shù)可自行恢復(fù)或經(jīng)對(duì)癥治療后恢復(fù)，因?yàn)樘厥獾难蟾淖?，需要與急性再障性貧血、漿細(xì)胞白血病等疾病相鑒別，臨床上亦經(jīng)常誤診。因本病來勢(shì)兇猛，若發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，延誤病情，可導(dǎo)致嚴(yán)重的感染，消化道大出血等危及生命的不良后果。現(xiàn)筆者將我院收治的1例報(bào)道如下。

1　病歷簡介

患者，男性，40歲，因“身目黃染1個(gè)月”于2015年2月20日在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院，診斷為“慢性重型乙型病毒性肝炎”，查血常規(guī)：WBC 8．65×109/L，NEUT% 61．8%，RBC 4．91×1012/L，HGB 146 g/L，PLT 213×109/L；肝功能：TB 335μmol，DB 232μmol，TP 54．6 g/L，ALB 30．2 g/L，ALT 1 046 IU/L，AST 1 205 IU/L；凝血功能：PT 38．8sec，PTA 20．1%；腹部CT檢查提示肝臟實(shí)質(zhì)性密度減低；AFP 49．19 ng/m l；HBV－DNA 9．73×104 IU/L。住院期間患者開始口服恩替卡韋（商品名：博路定）0．5mg，每天1次，并先后于3月13日及3月19日行人工肝血漿置換術(shù)，術(shù)后恢復(fù)不理想，自動(dòng)出院。3月25日患者因上病入住廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院肝內(nèi)科，繼續(xù)給予抗病毒（博路定）、抗感染（哌拉西林鈉舒巴坦鈉3．0 g，每12 h靜滴1次，克林霉素0．6 g每12 h靜滴1次等）及護(hù)肝、退黃等治療，患者入院后WBC、NEUT水平均在正常值以上，且逐漸升高，伴反復(fù)發(fā)熱，其中一次血常規(guī)復(fù)查結(jié)果顯示：WBC 17．52×109/L，NEUT 13．74×109/L，RBC 2．71×1012/L，HGB 99 g/L，PLT 100×109/L。因抗感染效果不理想，于3月30日換用頭孢哌酮鈉/他唑巴坦鈉（商品名：新朗歐，海南通用三洋藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）2．0g，每12 h靜滴1次，及依諾沙星0．2 g，每天靜滴2次，患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)開始下降，4月4日復(fù)查血常規(guī)見白細(xì)胞計(jì)數(shù)及粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。經(jīng)反復(fù)3次人工血漿置換術(shù)治療后，患者黃疸值亦接近正常，并于4月29日出院，出院查血常規(guī)：WBC 5．09×109/L，NEUT 1．86×109/L，RBC 2．79×1012/L，HGB 104 g/L，PLT 74×109/L。5月7日門診復(fù)查血常規(guī)：WBC 4．58×109/L，NEUT 1．63×109/L，RBC 2．91×1012/L，HGB 108 g/L，PLT 78×109/L。5月14日患者因“尿黃、肝功能異?！痹俅稳朐?，查血常規(guī)：WBC 3．71×109/L，NEUT 1．25×109/L，RBC 3．08×1012/L，HGB 111 g/L，PLT 77×109/L。入院后患者多次進(jìn)行血培養(yǎng)、咽拭子無菌培養(yǎng)以及EB病毒、HIV、皰疹病毒檢查結(jié)果均為陰性。5月27日轉(zhuǎn)入ICU治療，5月28日復(fù)查血常規(guī)示：WBC 0．5×109/L，NEUT 0．03×109/L，RBC 1．2×1012/L，HGB 38 g/L，PLT 29×109/L，同時(shí)行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查。6月3日骨髓涂片結(jié)果回報(bào)提示：骨髓增生減低，粒系約占7%，均為幼稚階段細(xì)胞，可見核漿發(fā)育失衡，顆粒增多；紅系約占18%，以中晚幼紅為主，部分細(xì)胞核漿發(fā)育失衡，成熟紅細(xì)胞大小不均；見1個(gè)巨核細(xì)胞，血小板減少，考慮取材欠佳，再生障礙性貧血（AA）待排。此時(shí)，停用有可能引起骨髓抑制的藥物，并予強(qiáng)有力的抗感染（泰能、莫西沙星、米卡芬凈）、刺激粒細(xì)胞因子（里亞金200μg每天1次皮下注射）及注射用重組人白介素－11（巨和粒1．0mg每天1次皮下注射）治療1周后，復(fù)查白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均未見回升，血小板計(jì)數(shù)維持也在20×109/L左右，并出現(xiàn)彌漫性脫發(fā)現(xiàn)象。經(jīng)各科室會(huì)診后，于6月1日停用恩替卡韋，換用替諾福韋酯300mg，每天1次口服，并再次行骨髓穿刺，標(biāo)本送檢武漢康圣達(dá)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所浦權(quán)疑難血液病骨髓病理診斷中心，結(jié)果回報(bào)：造血組織增生活躍（容量30～40vol%），脂肪組織增生，粒紅比偏低（M/E＜1．5∶1）；粒系增生活躍，以中幼及以下階段為主，少數(shù)細(xì)胞可見類巨樣變；紅系增生活躍，比例增高，以中晚幼紅為主；巨核細(xì)胞增生（0～4枚/HPF），散在，大小形態(tài)定位未見異常。6月3日查血象見白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)開始回升，6月7日血象已恢復(fù)接近正常，轉(zhuǎn)回肝病內(nèi)科住院治療，復(fù)查血象持續(xù)升高，并于6月18日出院。門診隨訪復(fù)查血常規(guī)僅見中性粒細(xì)胞輕微下降，頭發(fā)亦開始回生。

2　討論

患者第一次住院時(shí)即有白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降趨勢(shì)，出院時(shí)及門診復(fù)查結(jié)果均在正常低值以下。5月28日患者出現(xiàn)白系、粒系和血小板的急速下降，網(wǎng)織紅細(xì)胞極度低下，出現(xiàn)骨髓IV度抑制，當(dāng)時(shí)考慮為繼發(fā)性改變，傾向于感染及藥物導(dǎo)致，但不除外再生障礙性貧血。結(jié)合兩次骨髓穿刺比來看，骨髓抑制有較大的改善，符合急性造血功能障礙診斷。導(dǎo)致AAH的原因，筆者認(rèn)為有以下兩方面：一是感染，在患者第二次住院時(shí)，多次進(jìn)行血培養(yǎng)、咽拭子無菌培養(yǎng)以及EB病毒、HIV、皰疹病毒檢查結(jié)果均為陰性，而對(duì)可疑的HPV B19感染，我院尚不具備查B19 IgM、B19 IgG以及基因組DNA的能力，所以無法證實(shí)HPV B19感染；二是藥物引起，從用藥時(shí)間窗上看，患者自2015年3月開始服用博路定抗病毒治療，用藥前血象均正常，用藥后白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)下降，最低降至粒細(xì)胞缺乏水平。在ICU停用可能引起骨髓抑制的藥物后1周內(nèi)連續(xù)使用重組人粒細(xì)胞刺激因子（里亞金200 μg，每天1次皮下注射）及注射用重組人白介素－11（巨和粒1．0 mg，每天1次皮下注射）后仍未見白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)的回升，卻在停用恩替卡韋片后2天開始恢復(fù)。恩替卡韋片2006年在中國上市以來，僅見失代償肝病患者出現(xiàn)乳酸酸中毒的不良反應(yīng)報(bào)道，并沒有出現(xiàn)急性造血功能障礙的相關(guān)報(bào)道，但是博路定在說明書上明確指出皮膚及皮下組織病變（如脫發(fā)）是不良反應(yīng)之一，所以博路定是懷疑藥物之一。另外長期使用新朗歐有導(dǎo)致可逆性中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少的不良反應(yīng)，在臨床上常見報(bào)道，而在兩次住院期間均有使用，所以此藥物也在懷疑范圍內(nèi)。

國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)人類細(xì)小病毒B19感染（human parvovirus B19，HPV B19）是急性造血功能障礙最常見的病因。HPV B19具有嗜紅細(xì)胞性，可特異性地感染紅系祖細(xì)胞，對(duì)紅系祖細(xì)胞有特殊的毒性作用，一般認(rèn)為細(xì)小病毒感染會(huì)在1～2周內(nèi)被體液免疫所終止，但是體液免疫對(duì)B19引起的細(xì)胞病變效應(yīng)存在缺陷，無法產(chǎn)生有效的抗體反應(yīng)，從而使感染持續(xù)存在，并導(dǎo)致純紅細(xì)胞發(fā)育不全［1－2］。而對(duì)于患有溶血性疾病的患者，紅細(xì)胞先天發(fā)育不良或存活期短，HPV B19侵犯將會(huì)造成二次純紅細(xì)胞再生障礙，從而加重貧血，或出現(xiàn)急性再生障礙危象［2］。HPV B19可通過血液和血液制品傳播，并且可抵抗大多數(shù)病毒滅活/去除方法，在我國HPV B19的檢測(cè)并沒有被列為血液制品的篩查項(xiàng)目［3］。對(duì)于本例患者，兩次住院有大量血漿使用，所以血漿可能是感染HPV B19途徑之一。入院后患者出現(xiàn)不間斷的發(fā)熱、口腔潰瘍，均有可能是HPV B19感染的前驅(qū)癥狀，網(wǎng)織紅細(xì)胞、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少也是HPV B19感染的特征性表現(xiàn)，但是缺乏血清學(xué)檢測(cè)B19 IgM、B19 IgG等直接證據(jù)，所以無法與其建立直接的聯(lián)系。

藥物導(dǎo)致AAH的病例在國內(nèi)報(bào)道也很多，常見藥物有解熱鎮(zhèn)痛藥甲巰咪唑、免疫抑制劑如甲氨蝶呤、硫酸羥氯喹、硫唑嘌呤，氯氮平、他巴唑、頭孢菌類以及中藥如雷公藤煎劑等，國外僅見零星報(bào)道。藥物導(dǎo)致的AAH可以以上皮病變、生長期脫發(fā)為首發(fā)癥狀，類似于化療后的不良反應(yīng)，均認(rèn)為是細(xì)胞毒性物質(zhì)積聚在外分泌腺結(jié)構(gòu)內(nèi)所致，而程度與用藥時(shí)間、用藥濃度有密切的關(guān)系［4］，這與患者出現(xiàn)的口腔紅腫糜爛、脫發(fā)癥狀相符。其機(jī)制也許與免疫反應(yīng)及過敏反應(yīng)有關(guān)，患者血漿中存在破壞或溶解正常紅細(xì)胞的抗體IgG成分，或因?yàn)樗幬镏泻羞吝蛲苌飺p害造血功能，或直接抑制骨髓造血細(xì)胞DNA的合成，從而影響血細(xì)胞的形成［5］。頭孢哌酮鈉/他唑巴坦鈉是復(fù)合制劑，主要是通過分別抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成及不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制β－內(nèi)酰胺酶，從而達(dá)到殺菌的作用。其導(dǎo)致AAH的機(jī)制目前沒有一個(gè)合理的解釋，可能為直接抑制骨髓造血細(xì)胞DNA的合成，致血細(xì)胞分裂、分化、成熟障礙，從而導(dǎo)致外周血粒細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)的減少。另一方面，頭孢菌類抗生素可刺激機(jī)體產(chǎn)生藥物依耐性抗體（drug－dependentantibodies，DDAbs），該抗體可與其代謝產(chǎn)物形成免疫復(fù)合物，并與紅細(xì)胞膜上的特異性靶蛋白結(jié)合，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致紅細(xì)胞破裂；而藥物代謝或發(fā)生反應(yīng)后的細(xì)胞毒性物質(zhì)可能直接損傷各系祖細(xì)胞，誘導(dǎo)急性造血功能停滯的發(fā)生［6－7］。而恩替卡韋（entecavir，ETV）為環(huán)戊酰鳥苷類似物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽活性成分，從HBV聚合酶的啟動(dòng)、前基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄為負(fù)鏈DNA以及HBV DNA正鏈的合成這三個(gè)環(huán)節(jié)抑制HBV的復(fù)制，從藥物動(dòng)力學(xué)來看，無直接導(dǎo)致AAH的途徑，也無法找到相關(guān)文獻(xiàn)加以支持，但是因?yàn)榛颊哐笳Ｒ院?，沒有換回ETV治療，所以無法完全排除ETV導(dǎo)致AAH的可能性。

總之，臨床上需要重視并加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，避免出現(xiàn)誤診，一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)積極尋找病因，從病因入手，加強(qiáng)對(duì)癥支持治療，幫助患者度過危險(xiǎn)期。

［1］Young N S，Brown K E．Mechanisms of disease：Parvovirus B19［J］．N Engl JMed，2004，350（6）：586-597．

［2］Singh S，Chand G，Charan S，etal．Recurrent severeanaemia：A rare presentation of Parvovirus B19 Infection［J］．Journal of Clinical and Diagnostic Research，2014，8（4）：1－2．

［3］何苗，柯玲，李武平．中國獻(xiàn)血人群中人細(xì)小病毒B19的分子流行病學(xué)調(diào)查［J］．中國輸血雜志，2010，23（10）：890－891．

［4］Choi M J，Kim D Y，Kim J S，et al．Acute vesiculobullous hand dermatitis and anagen effluvium in Ganoderma lucidum－induced ap lastic crisis［J］．Ann Hematol，2013，92（10）：1417－1419．

［5］王天有．急性造血功能停滯研究進(jìn)展［J］．小兒急救醫(yī)學(xué)，2005，12（1）：75－76．

［6］汪變紅，張明智，付曉瑞，等．化放療骨髓抑制機(jī)制及防治研究進(jìn)展［J］．腫瘤基礎(chǔ)于臨床，2013，26（2）：162－165．

［7］宋揚(yáng)，常虹，孟瀟．頭孢類藥物主要不良反應(yīng)機(jī)制［J］．當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011，17（4）：10－11．

（編輯劉強(qiáng)）

R551．3

A

2095-4441（2016）03－0029－03

2016－05－20

汪濤（1989－），廣西中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合肝膽疾病診治；E－mail：793233979＠qq．com