李玉芳，鄭艷，范群，吳雪琴

（深圳市龍崗中心醫(yī)院產(chǎn)科，廣東 深圳 518116）

妊娠期合并甲狀腺功能減退的篩查及轉(zhuǎn)歸

李玉芳，鄭艷，范群，吳雪琴

（深圳市龍崗中心醫(yī)院產(chǎn)科，廣東 深圳 518116）

目的 篩查妊娠期合并甲狀腺功能減退（甲減）的發(fā)生情況及臨床轉(zhuǎn)歸。方法2013年6月至2015年6月期間我院婦產(chǎn)科門(mén)診首次就診早孕婦女2 656例，篩查其甲減發(fā)生情況，甲減孕婦中TPOAb陽(yáng)性者在征得其同意后予以左旋甲狀腺素(L～T4)治療(甲減治療組)，未治療甲減孕婦為甲減未治療組，甲狀腺功能正常孕婦中隨機(jī)抽取40例為對(duì)照組，隨訪至產(chǎn)后統(tǒng)計(jì)三組的妊娠結(jié)局。結(jié)果本組2 656例接受篩查的孕婦中66例為甲減（25例臨床甲減，41例亞臨床甲減)，檢出率為2.48%。妊娠合并甲減中甲減未治療組(29例)的剖宮產(chǎn)率為65.52%，明顯高于甲減治療組(37例)的27.03%及對(duì)照組的20.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；甲減未治療組的妊娠及產(chǎn)科并發(fā)癥（晚期流產(chǎn)、早產(chǎn)、貧血、GDM、HDP、胎膜早破、羊水異常)、圍產(chǎn)兒不良結(jié)局(胎兒宮內(nèi)窘迫、FGR、低出生體重兒)發(fā)生率及新生兒出生體重均明顯高于甲減治療組及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而甲減治療組與對(duì)照組間各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論早期篩查妊娠期甲減發(fā)生情況并及時(shí)采取干預(yù)處理，能夠有效降低胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及母嬰不良結(jié)局發(fā)生率。

甲狀腺功能減退；妊娠；篩查；干預(yù)；臨床轉(zhuǎn)歸

甲狀腺功能減退癥(甲減)是多因素導(dǎo)致的全身代謝綜合征，主要特征為甲狀腺激素抵抗或者血甲狀腺素降低。妊娠期婦女受下丘腦、垂體及胎盤(pán)激素的影響，導(dǎo)致甲狀腺軸較非妊娠狀態(tài)出現(xiàn)應(yīng)激性生理變化，容易發(fā)生甲減[1]。在人體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，甲狀腺激素具有重要調(diào)節(jié)作用，在胚胎時(shí)期甲狀腺激素降低將影響宮內(nèi)及出生后大腦發(fā)育。已有研究資料表明，妊娠期合并甲減對(duì)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)具有諸多不利影響，且將影響妊娠結(jié)局，增加妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDP)，妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、妊娠期貧血、流產(chǎn)、早產(chǎn)及低體重兒等不良妊娠事件發(fā)生率[2]。但目前臨床關(guān)于是否需要對(duì)妊娠早期孕婦開(kāi)展常規(guī)甲減篩查尚無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)，對(duì)于合并甲減孕婦是否需要進(jìn)行藥物干預(yù)治療及其對(duì)妊娠結(jié)局的影響也尚不明確。本文回顧性分析2 656例妊娠早期孕婦的甲減篩查結(jié)果，并探討合并甲減孕婦接受左旋甲狀腺素(L～T4)替代治療對(duì)母嬰結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年6月至2015年6月我院婦產(chǎn)科門(mén)診首次就診早孕婦女2 656例，均為單胎、頭位妊娠，最終均在我院分娩。孕婦均簽署了書(shū)面知情同意書(shū)。排除妊娠前即已確診甲狀腺功能異常者，合并嚴(yán)重心、腦、肝、肺、腎等重要臟器功能不全者，合并惡性腫瘤者，孕前已經(jīng)存在糖尿病、高血壓及血脂代謝異常者，具有甲狀腺疾病家族史、甲狀腺疾病既往史、垂體疾病史、慢性代謝性疾病史及自身免疫性疾病史者，合并認(rèn)知功能、記憶功能及神經(jīng)精神功能異常者。早孕婦女年齡22～38歲，平均(26.32±3.45)歲；孕周4～12周，平均(8.32±2.21)周；體質(zhì)量48～66 kg，平均(50.21±5.67)kg。

1.2 研究方法 所有孕婦均在隔夜空腹＞8 h后于清晨采集肘靜脈血5 mL測(cè)定血清甲狀腺激素水平，促甲狀腺激素(TSH)采用免疫熒光分析法測(cè)定，游離甲狀腺三碘原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)以及甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)采用放射免疫法測(cè)定。根據(jù)甲狀腺激素水平及臨床癥狀，根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。合并甲減孕婦，TPOAb陽(yáng)性者在征得孕婦及其家屬同意后進(jìn)行激素替代治療(甲減治療組，37例)，未接受治療的甲減孕婦未治療組(29例)，甲狀腺功能正常的2 590例中隨機(jī)選取40例作為對(duì)照組，觀察和比較三組的妊娠及產(chǎn)科并發(fā)癥、妊娠結(jié)局。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)正常：無(wú)甲狀腺疾病家族史及既往史，且妊娠期甲狀腺激素均正常。正常參考范圍：TSH為0.25～4.0 mIU/L，F(xiàn)T3為0.5～44 pmol/L，F(xiàn)T4為11.5～23.0 pmol/L，TPOAb為0～15 IU/mL。(2)臨床甲減：血清TSH＞4.0 IU/L，同時(shí)合并FT3、FT4中≥1項(xiàng)低于正常值下限。(3)亞臨床甲減：血清TSH＞4.0 IU/L，F(xiàn)T3、FT4均處于正常范圍內(nèi)[3]。

1.4 干預(yù)治療 37例(甲減治療組)妊娠合并甲減，且TPOAb陽(yáng)性孕婦，在征得孕婦及其家屬同意后，在常規(guī)限制脂肪攝入、補(bǔ)充碘鹽及蛋白質(zhì)的基礎(chǔ)上，予以L-T4替代治療進(jìn)行干預(yù)，初始劑量為25 μg/次，早餐前30 min口服，此后每2周增加25 μg，達(dá)到75～ 125 μg/d時(shí)維持治療，以維持TSH、FT3及FT4處于正常狀態(tài)直至分娩前1周。其余孕婦均常規(guī)進(jìn)行孕期咨詢以及保健指導(dǎo)。

1.5 觀察指標(biāo) 隨訪至產(chǎn)后，記錄終止妊娠方式(剖宮產(chǎn)、順產(chǎn))、妊娠及產(chǎn)科并發(fā)癥，包括早產(chǎn)、自然流產(chǎn)、GDM、HDP、胎膜早破、妊娠期貧血、羊水異常(過(guò)多或過(guò)少)；圍產(chǎn)兒結(jié)局，包括死胎、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(FGR)、胎兒畸形以及低出生體重兒。統(tǒng)計(jì)兩組的新生兒出生體重。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 篩查結(jié)果 本組2 656例妊娠孕婦中66例為甲減，檢出率為2.48%，其中25例為臨床甲減，41例為亞臨床甲減。

2.2 妊娠結(jié)局 甲減未治療組的剖宮產(chǎn)率明顯高于甲減未治療組和對(duì)照組，順產(chǎn)率明顯低于甲減未治療組及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而甲減治療組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 三組孕婦分娩方式比較[例(%)]

2.3 妊娠及產(chǎn)科并發(fā)癥 甲減未治療組的晚期流產(chǎn)、早產(chǎn)、貧血、GDM、HDP、胎膜早破及羊水異常發(fā)生率均明顯高于甲減未治療組和對(duì)照組(P＜0.05)，而甲減治療組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

2.4 圍產(chǎn)兒結(jié)局 甲減未治療組的胎兒宮內(nèi)窘迫、FGR、低出生體重兒發(fā)生率、平均新生兒出生體重均明顯低于甲減治療組和對(duì)照組(P＜0.05)，三組死胎、胎兒畸形發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表3。

表2 三組孕婦妊娠及產(chǎn)科并發(fā)癥比較[例(%)]

表3 三組孕婦圍產(chǎn)兒結(jié)局比較[例(%)]

3 討 論

妊娠期女性由于胎盤(pán)激素分泌較多，可能影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能而發(fā)生特殊應(yīng)激反應(yīng)，繼而影響甲狀腺功能。同時(shí)，由于妊娠期母嬰對(duì)甲狀腺素的需求量明顯高于非妊娠期，加之妊娠期腎小球過(guò)濾率升高，導(dǎo)致碘流失增加，且妊娠期雌激素分泌增多等，均將增加甲狀腺結(jié)合蛋白的分泌，繼而導(dǎo)致甲狀腺激素水平降低[4]。因此，甲減在妊娠期婦女中發(fā)病率較高，相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，妊娠期婦女甲減患病率為1%～10%，且近年來(lái)有升高的趨勢(shì)[5]。本研究對(duì)妊娠早期孕婦進(jìn)行甲減篩查顯示，甲減患病率為2.48%(66例)，其中，臨床甲減占37.88%(25例)，亞臨床甲減占62.12%(41例)，因此筆者認(rèn)為早期篩查妊娠期甲減非常必要。

甲狀腺激素在機(jī)體組織細(xì)胞分化、生長(zhǎng)發(fā)育、生殖、物質(zhì)及能量代謝過(guò)程中具有重要意義，特別是在胎兒的神經(jīng)及大腦組織發(fā)育過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。在妊娠12周以前，由于胎兒自身甲狀腺組織功能尚未發(fā)育完全，各項(xiàng)生命活動(dòng)所需甲狀腺激素完全來(lái)源于母體，故母體合并甲減將影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育以及大腦成熟，增加胎兒FGR、腦發(fā)育缺陷、胎盤(pán)早剝、死胎等嚴(yán)重不良結(jié)局[6]。此外，妊娠合并甲減對(duì)于母體內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)也具有諸多不良影響，且可能導(dǎo)致子代出生后智力發(fā)育遲緩。諸多回顧性研究資料顯示，妊娠合并甲減孕婦的自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤(pán)早剝及GDM等妊娠、產(chǎn)科合并癥發(fā)生率較健康正常孕婦明顯升高[2-3]。相關(guān)Meta分析亦顯示，大部分研究認(rèn)為妊娠期甲減將增加妊娠不良結(jié)局及胎兒FGR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。本研究結(jié)果顯示，妊娠合并甲減孕婦在未接受任何藥物干預(yù)的情況下，妊娠及產(chǎn)科并發(fā)癥、圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，尤其是晚期流產(chǎn)率方面明顯高于對(duì)照組(17.24%vs 2.50%，P＜0.05)，這與張惠欣等[8]報(bào)道相似。

目前，臨床對(duì)于妊娠合并甲減是否需要應(yīng)用藥物干預(yù)尚無(wú)統(tǒng)一定論，大部分支持對(duì)TPOAb陰性者予以密切隨訪觀察，而對(duì)TPOAb陽(yáng)性者早期采用積極治療，以改善妊娠結(jié)局。因TPOAb可高選擇性地結(jié)合甲狀腺過(guò)氧化物酶(TPO)，產(chǎn)生TPO活性抑制作用，進(jìn)而誘導(dǎo)一系列補(bǔ)體效應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，造成甲減[2]。因此，臨床常將TPOAb陽(yáng)性作為血清TSH水平異常升高以及甲減發(fā)生的早期預(yù)警信號(hào)。國(guó)外研究資料亦顯示，妊娠期TPOAb陽(yáng)性孕婦的妊娠不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為陰性孕婦的1.7～2.0倍[9]。因此，認(rèn)為對(duì)妊娠期甲減孕婦，如TPOAb陽(yáng)性應(yīng)盡早采取藥物干預(yù)治療。L-T4是當(dāng)前甲減治療應(yīng)用最多且效果最好的甲狀腺激素替代治療藥物質(zhì)疑，對(duì)于改善并維持患者內(nèi)分泌狀態(tài)、調(diào)控血清TSH水平、改善甲狀腺功能具有重要意義。趙麗杰等[10]研究顯示，妊娠合并甲減可降低自然分娩率，增加產(chǎn)科并發(fā)癥率、流產(chǎn)率及早產(chǎn)率，而早期及時(shí)予以足量L-T4干預(yù)治療能夠有效改善母嬰圍產(chǎn)結(jié)局。本研究中，妊娠合并甲減接受L-T4治療組的剖宮產(chǎn)率(27.03%)顯著低于甲減未治療組(65.52%) (P＜0.05)，但與對(duì)照組(20.00%)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。此外，甲減治療組的妊娠及產(chǎn)科并發(fā)癥(晚期流產(chǎn)、早產(chǎn)、貧血、GDM、HDP、胎膜早破及羊水異常)、圍產(chǎn)兒不良結(jié)局(胎兒宮內(nèi)窘迫、FGR、低出生體重兒)發(fā)生率均顯著均較甲減未治療組明顯降低(P＜0.05)，新生兒出生體重顯著高于未治療組(P＜0.05)，而與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，與既往報(bào)道[9-10]相似。證實(shí)妊娠早期篩查并積極干預(yù)TPOAb陽(yáng)性甲減孕婦，對(duì)于維持妊娠、降低母嬰不良結(jié)局具有重要價(jià)值。

綜上所述，妊娠早期積極篩查甲減能夠及時(shí)評(píng)估孕期甲狀腺功能狀態(tài)，同時(shí)對(duì)甲減TPOAb陽(yáng)性孕婦積極應(yīng)用足量甲狀腺激素替代治療能夠改善孕婦的甲狀腺功能狀態(tài)，從而減少因甲減所致的FGR及其他母嬰不良結(jié)局。

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Screening and prognosis of hypothyroidism during pregnancy.

LI Yu-fang,ZHENG Yan,FAN Qun,WU Xue-qin. Department of Obstetrics,Longgang Central Hospital of Shenzhen City,Shenzhen 518116,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo screen the incidence and clinical outcome of hypothyroidism during pregnancy.MethodsA total of 2 656 cases of early pregnant women,who admitted to Department of Obstetrics of our hospital from June 2013 to June 2015,were selected,and the incidence of the hypothyroidism was screened.After obtaining the consent,pregnant women with hypothyroidism(TPOAb positive)who received levothyroxine(L-T4)treatment were enrolled as hypothyroidism treatment group,and pregnant women with hypothyroidism who did not receive hypothyroidism treatment were selected as the untreated group.Forty pregnant women with normal thyroid function were randomly selected as the control group.The subjects were followed up to postpartum,and the pregnancy outcomes of the three groups were statistically analyzed.ResultsAmong the 2 656 cases of pregnant women,66 cases had hypothyroidism (25 cases of clinical hypothyroidism,41 cases of subclinical hypothyroidism),and the detection rate was 2.48%.The cesarean section rate of pregnant women with hypothyroidism in the untreated group was 65.52%(n=29),which was significantly higher than 27.03%(n=37)in hypothyroidism treatment group and 20.00%in the control group(P＜0.05).The pregnancy and obstetric complications of the untreated group(late abortion,premature delivery,anemia,gestational diabetes mellitus,hypertensive disorders of pregnancy,premature rupture of membranes,abnormal amniotic fluid),perinatal adverse outcomes(fetal distress,fetal growth restriction,low birth weight infants)and neonatal birth weight were significantly higher than those in the hypothyroidism treatment group and the control group(P＜0.05).However,there was no statistically significant difference between the hypothyroidism group and the control group in these indexes(P＞0.05).ConclusionEarly screening for gestational hypothyroidism and timely intervention treatment,can effectively reduce the incidences of intrauterine growth retardation and maternal adverse outcomes.

Hypothyroidism;Pregnancy;Screening;Intervention;Clinical outcome

R582+.2

A

1003—6350（2016）24—4033—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.24.024

2016-06-23)

吳雪琴。E-mail：1040475301@qq.com