王晴晴 李愛麗 黃國錦

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，桂林市 541001，E-mail：642601992@qq.com)

綜 述

含DEP結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)1在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用▲

王晴晴 李愛麗 黃國錦

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，桂林市 541001，E-mail：642601992@qq.com)

癌癥是人類所面臨的嚴(yán)重健康問題之一，如何從分子水平理解癌癥的發(fā)生發(fā)展機制，發(fā)現(xiàn)新穎的診斷標(biāo)志物和治療靶點是當(dāng)今癌癥研究熱點之一。近年的研究發(fā)現(xiàn)含DEP結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)1(DEPDC1)與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有著密切的關(guān)聯(lián)，有望成為癌癥診斷的標(biāo)志物和預(yù)后預(yù)測標(biāo)志物。本文對DEPDC1在癌癥發(fā)生及發(fā)展中的作用研究進(jìn)展做一綜述。

癌癥；含DEP結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)1；膀胱癌；鼻咽癌；乳腺癌；肺癌；胰腺癌；肝癌；綜述

腫瘤主要包括良性腫瘤與惡性腫瘤兩大類，其中惡性者又稱癌癥。癌癥是全球性的公共健康問題，也是主要的致病和致死原因[1]。相關(guān)資料顯示，2012年全球癌癥新確診人數(shù)約1 400萬，且全年死于該類疾病的人約有800萬[1]。我國的患癌率和癌癥致死率逐年增加，據(jù)估計2015年癌癥新確診人數(shù)超過429萬，癌癥引起的死亡病例數(shù)281萬余例[2]。實施早診斷、早治療對降低癌癥的發(fā)病率與死亡率至關(guān)重要[3]，而有效的早期診斷標(biāo)志物和治療靶點是實施早診斷與早治療的關(guān)鍵因素。癌癥具有持續(xù)增殖、逃逸生長抑制、組織侵犯與轉(zhuǎn)移、永生化復(fù)制、誘導(dǎo)血管新生、能量代謝重編程和免疫逃逸等突出特征[4]。在分子水平上，這些特征往往涉及癌基因和(或)抑癌基因表達(dá)失調(diào)；在細(xì)胞水平上，則涉及細(xì)胞生存和死亡的失衡。因此，發(fā)現(xiàn)新的癌基因并闡明其在細(xì)胞生存和死亡調(diào)控中的作用，則有可能發(fā)現(xiàn)新的癌癥診斷標(biāo)志物和治療靶點。本文將對癌蛋白——含DEP結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)1(DEP domain-containing protein 1，DEPDC1)在癌癥發(fā)生及發(fā)展中的作用研究進(jìn)展做一綜述。

1 癌蛋白DEPDC1

DEPDC1是包含一個DEP結(jié)構(gòu)域的癌蛋白，除在睪丸中表達(dá)外，在其他正常人體組織中被很難檢測到。DEP結(jié)構(gòu)域是在Dishevelld、EGL-10和Pleckstrin 3種蛋白中被發(fā)現(xiàn)的，因而以這3個蛋白質(zhì)的首字母命名。約100個氨基酸殘基形成α螺旋與β發(fā)卡二級結(jié)構(gòu)而組成DEP結(jié)構(gòu)域。在許多哺乳動物細(xì)胞中都有DEP結(jié)構(gòu)域蛋白的表達(dá)，其中鼠科表達(dá)65種，人類表達(dá)54種[5-7]。通過多序列比對和構(gòu)建系統(tǒng)進(jìn)化樹，Civera等[8]將含DEP結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)分為6個亞族，包括酵母菌含DEP蛋白質(zhì)亞族、含F(xiàn)YVE模序激酶亞族、Dishevelld亞族、RGS蛋白亞族、Epac蛋白亞族和Pleckstrin蛋白亞族。這些含DEP結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)分別參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞極性確定和細(xì)胞膜錨定等多種生理功能[9-10]。

癌蛋白DEPDC1的編碼基因DEPDC1位于染色體1p31.2，長約23 kb，由于選擇性剪切，該基因的表達(dá)產(chǎn)物可形成分子量分別為93 kD和61 kD的兩種亞型[11]。由于在除睪丸外的正常組織中尚未發(fā)現(xiàn)DEPDC1表達(dá)，因此對DEPDC1的功能研究大多是癌細(xì)胞中進(jìn)行的。而目前對其作用機制的了解主要來自有關(guān)膀胱癌的實驗研究，即DEPDC1與鋅指蛋白224(zinc-finger protein 224，ZNF224)形成復(fù)合物抑制鋅指蛋白A20基因表達(dá)，減弱了A20對核因子κB(nuclear factor κB)抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，I-κB)降解的抑制作用，從而促進(jìn)NF-κB轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)激活相關(guān)基因表達(dá)，最終發(fā)揮抗凋亡生理作用[12]。在癌細(xì)胞系HeLa、MCF7和SH-SY5Y的實驗表明，DEPDC1可以調(diào)控c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)的激活及抗凋亡蛋白髓細(xì)胞白血病基因-1的降解，長春新堿就是通過這一途徑發(fā)揮其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的生理作用[13]，但DEPDC1調(diào)控JNK活性的機制還有待進(jìn)一步研究。另外，DEPDC1是否還可以通過其他機制影響細(xì)胞的生理功能尚不清楚。

2 DEPDC1在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用

已有一些文獻(xiàn)報道，DEPDC1基因在膀胱癌、鼻咽癌、乳腺癌、肺腺癌、胰腺癌和肝癌等中呈現(xiàn)過表達(dá)狀態(tài)，但相互作用關(guān)系不盡相同。

2.1DEPDC1與膀胱癌 膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，好發(fā)于膀胱黏膜[14]。膀胱癌傳統(tǒng)的治療手段包括外科手術(shù)療法、化學(xué)療法以及放射療法。2007年，Kanehira等[15]在膀胱癌組織中發(fā)現(xiàn)了DEPDC1基因過表達(dá)，并對DEPDC1在膀胱癌中的作用機制進(jìn)行了深入研究。其在內(nèi)源性高表達(dá)DEPDC1的膀胱細(xì)胞系J82和UM-UC-3中轉(zhuǎn)染了特異性DEPDC1小干擾RNA，結(jié)果顯示當(dāng)DEPDC1下調(diào)后細(xì)胞生長明顯受到抑制，而上調(diào)DEPDC1后NIH3T3細(xì)胞的生長特性卻沒有改變[15]。這說明DEPDC1需要與其他因子共同作用才能影響細(xì)胞的生長特性。隨后該研究組用免疫共沉淀法結(jié)合質(zhì)譜法尋找在膀胱癌細(xì)胞系UM-UC-3中與DEPDC1相互作用的因子，結(jié)果顯示ZNF224是與DEPDC1發(fā)揮功能密切相關(guān)的重要蛋白，其機制是DEPDC1和ZNF224復(fù)合物在細(xì)胞核內(nèi)抑制靶基因A20的轉(zhuǎn)錄，而A20的功能是抑制胞漿內(nèi)IκB-α的磷酸化。癌細(xì)胞通過表達(dá)DEPDC1以抑制A20轉(zhuǎn)錄，從而加速胞漿內(nèi)IκB-α磷酸化促進(jìn)其降解，進(jìn)而釋放NF-κB并轉(zhuǎn)移入核，激活抗凋亡相關(guān)基因的表達(dá)[12]。如果用干擾多肽阻斷DEPDC1-ZNF224復(fù)合物的形成，則能解除對A20表達(dá)的抑制作用。細(xì)胞實驗顯示干擾多肽有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的功能，動物實驗則證明干擾多肽能夠顯著抑制膀胱癌細(xì)胞的體內(nèi)成瘤[12]。另外，Obara等[16]發(fā)現(xiàn)DEPDC1中的一段序列EYYELFVNI在體外實驗和體內(nèi)實驗均能誘導(dǎo)特異性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，因而可以作為膀胱癌多肽疫苗。以上研究結(jié)果提示，DEPDC1極有可能納入膀胱癌靶向治療位點。2.2DEPDC1與鼻咽癌 在我國鼻咽癌屬于發(fā)生率較高的惡性腫瘤，其好發(fā)部位為鼻咽腔頂部和側(cè)壁[17]，通常認(rèn)為與EB病毒感染、環(huán)境因素和遺傳易感因素有關(guān)[18-20]。大多數(shù)鼻咽癌患者對放射療法呈中度敏感性，該療法已經(jīng)成為臨床治療鼻咽癌的首選。但是對于分化程度較高癌、病情發(fā)展較晚及經(jīng)放射治療后復(fù)發(fā)的患者，外科手術(shù)治療和術(shù)后輔助化療可作為其不可缺少的治療方案。

實驗結(jié)果顯示DEPDC1編碼的蛋白質(zhì)在多種鼻咽癌細(xì)胞中的表達(dá)量均較高[21]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，如果采用RNA干擾技術(shù)沉默HNE-1和CNE-1細(xì)胞中DEPDC1的表達(dá)，可導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)明顯改變，處于生長增殖階段的細(xì)胞數(shù)量明顯減少，而發(fā)生凋亡的細(xì)胞數(shù)明顯增多，且大量細(xì)胞集聚于G2/M期；同時NF-κB通路中多個腫瘤相關(guān)因子表達(dá)量改變，即A20基因明顯上調(diào)，禽骨髓細(xì)胞瘤病毒癌基因v-myc同源基因、B淋巴細(xì)胞瘤-2基因、基質(zhì)金屬蛋白酶9、細(xì)胞黏附因子-1基因表達(dá)量下降；作為細(xì)胞周期相關(guān)因子的細(xì)胞周期素B1(Cyclin B1，CCNB1)在mRNA水平的變化不明顯，但在蛋白水平則有所上升[11，21]。該研究表明，沉默鼻咽癌細(xì)胞系HNE-1和CNE-1中的DEPDC1，可阻礙癌細(xì)胞生長增殖并促進(jìn)凋亡，這可能是由于抑制NF-κB通路，推遲或減少CCNB1蛋白降解導(dǎo)致[11，21]。

2.3DEPDC1與乳腺癌 乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，其具體病因尚未明確，但已知乳腺癌與遺傳因素相關(guān)，并且與患者的生活環(huán)境及生活方式密切相關(guān)。有關(guān)統(tǒng)計資料顯示，最近幾年乳腺癌患者治療后的5年生存率得到較大程度地提高，但乳腺癌患病率、死亡率、就診率及生存率有著明顯的城鄉(xiāng)差距，而早診早治是縮小城鄉(xiāng)差距、提高生存率的重要手段[22]。

乳腺癌可根據(jù)其病灶浸潤情況分為4大類，其中導(dǎo)管原位癌是一個早期、非浸潤階段類型。尋找可用于早期診斷導(dǎo)管原位癌的分子標(biāo)志物，將進(jìn)一步改善該病的診治現(xiàn)狀[23]。Kretschmer等[23]采用能夠在乳腺上皮細(xì)胞中選擇性表達(dá)由乳清酸性蛋白(whey acidic protein，WAP)啟動子調(diào)控的猿猴病毒40T/t抗原的WAP-TNP8轉(zhuǎn)基因小鼠，然后用基因芯片方法分析哺乳之后不同時間點小鼠基因表達(dá)圖譜，同時用基因芯片分析乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌患者和浸潤性導(dǎo)管癌患者的基因表達(dá)圖譜，同時采用了反轉(zhuǎn)錄PCR及免疫組織化學(xué)法進(jìn)一步明確基因芯片方法所獲得實驗結(jié)果的準(zhǔn)確度。最終，他們發(fā)現(xiàn)乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌模型動物體內(nèi)有7個基因顯著上調(diào)，其中包括DEPDC1，并且證實了這些基因(包括DEPDC1)高表達(dá)于人乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌和浸潤性導(dǎo)管癌這兩類乳腺惡性腫瘤內(nèi)。此外，Colak等[24]通過對比青年乳腺癌與老年乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)，乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌進(jìn)展到浸潤性導(dǎo)管癌時有16個相互伴隨著變化的基因，其中包含DEPDC1。以上研究結(jié)果提示，DEPDC1與乳腺癌有著密切的聯(lián)系，這可能為早期乳腺癌的診斷提供了方向，并且DEPDC1可能成為乳腺癌分子靶向治療的新靶點。

2.4DEPDC1與肺腺癌 肺腺癌是肺癌的其中一種類型，屬于非小細(xì)胞癌，有研究表明肺癌存在遺傳易感性并且與吸煙密切相關(guān)[25]。肺腺癌中存在3種不同的分子發(fā)病機理通路，為了清晰闡明這3種分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在肺腺癌中的作用機理，Okayama等[26]分析了226例原發(fā)性肺腺癌Ⅰ和Ⅱ期病例的基因組表達(dá)譜，其根據(jù)174個基因的表達(dá)特征，將這些病例分為間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因突變陽性組、三陰性(表皮生長因子受體、鼠類肉瘤毒癌基因和ALK均無基因突變)病例A組(主要包括偶爾吸煙且處于肺腺癌晚期的男性)和三陰性病例B組(主要為從不吸煙且處于肺腺癌早期的患者)，結(jié)果顯示三陰性病例A組患者治療效果較其他兩組更差。而深入分析發(fā)現(xiàn)三陰性病例A組有包括DEPDC1在內(nèi)的9個基因呈現(xiàn)過表達(dá)狀態(tài)，且與不良預(yù)后相關(guān)，因此提示依據(jù)這9個基因的表達(dá)水平可將原發(fā)性肺腺癌Ⅰ和Ⅱ期患者從而知道臨床治療。值得注意的是，他們分析了PrognoScan數(shù)據(jù)庫中的7組來源于不同研究機構(gòu)的非小細(xì)胞肺癌基因表達(dá)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)其中4個組中DEPDC1的表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)，從而認(rèn)為DEPDC1可作為新的非小細(xì)胞肺癌預(yù)后標(biāo)志物[26]。但是DEPDC1在肺癌中的究竟如何發(fā)揮作用，其具體的分子機制尚需深入探究。

2.5DEPDC1與胰腺癌 胰腺癌是消化系統(tǒng)癌癥之一，其致死率極高，絕大多數(shù)起源于腺管上皮，稱導(dǎo)管腺癌。眾所周知，胰腺癌是消化系統(tǒng)中治療效果最差、致死性最強的惡性腫瘤[27]，而早期難確診與晚期難治療是引起胰腺癌患者死亡人數(shù)極多的重要因素。篩選出可應(yīng)用于早期臨床診斷且靈敏度較高的分子標(biāo)志物，將有效緩解胰腺癌高致死率這一現(xiàn)狀。

研究表明，胰腺癌細(xì)胞株Aspc-1、Bxpc-3、CFPAN-1和PANC-1以及胰腺癌組織均有DEPDC1蛋白表達(dá)[28]。用RNA干擾技術(shù)沉默PANC-1細(xì)胞中DEPDC1基因，則導(dǎo)致細(xì)胞停止生長、增殖阻滯；處于各細(xì)胞時相的細(xì)胞數(shù)量較干預(yù)前有較大變化，其中凋亡階段的細(xì)胞明顯增多，G0/G1期細(xì)胞數(shù)量比值明顯提高，而處于S期的細(xì)胞數(shù)量則明顯減少[28]。經(jīng)過進(jìn)一步實驗分析，推測DEPDC1基因在PANC-1中是通過激活NF-κB通路而發(fā)揮了抗細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增長生殖及維持細(xì)胞生存能力等作用[28]。上述研究結(jié)果提示，在如何盡早確診乳腺癌并及時給予有效的分子靶向治療方面，DEPDC1可能是個潛在的分子標(biāo)志物和治療靶點。

2.6DEPDC1與肝癌 肝癌是第6大常見的腫瘤類型，并且肝癌患者死亡率居全世界第3位[29]，因此探索肝癌的發(fā)生及演變機制將有益于患者的臨床治療。由于DEPDC1在其他腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，本課題組對DEPDC1在肝癌組織中的表達(dá)情況進(jìn)行了研究[30]。我們運用半定量反轉(zhuǎn)錄PCR檢測了20例肝癌標(biāo)本中DEPDC1的mRNA水平，發(fā)現(xiàn)DEPDC1在14例標(biāo)本中高表達(dá)；同時，在205例臨床確診為肝癌的病人病變組織中，用實時定量熒光PCR法檢測出144個樣本中DEPDC1的表達(dá)量較高；進(jìn)一步采用Kaplan-Meier法分析，發(fā)現(xiàn)DEPDC1表達(dá)增高則患者生存率降低[30]。此外，我們還發(fā)現(xiàn)若將聯(lián)合檢測腫瘤中DEPDC1的mRNA水平及血清中AFP含量，則肝癌的診斷正確率將超過80%[30]。這提示了DEPDC1可能作為臨床上用于診斷肝癌的一個新型標(biāo)志物及預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，DEPDC1在膀胱癌、胰腺癌、鼻咽癌、乳腺癌、肺腺癌及肝癌等癌組織中高表達(dá)，可見DEPDC1與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的關(guān)聯(lián)。由于DEPDC1是一個研究相對較少的腫瘤相關(guān)基因，迄今為止只是在膀胱癌中比較明確地揭示了它的作用機制，而DEPDC1在其他癌細(xì)胞中是否也通過同樣的機制或通過其他機制促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展，仍有待深入探索。

眾所周知，癌癥已經(jīng)成為人類所面臨的嚴(yán)重健康問題之一，而現(xiàn)今在臨床廣泛應(yīng)用的手術(shù)以及放、化療等輔助治療方法均不能滿足癌癥患者高生存質(zhì)量的需求。隨著醫(yī)學(xué)研究的深入和發(fā)展，科學(xué)家們已經(jīng)提出了更為有效的個體化治療方法。實踐證明，這一新型療法不僅減少了患者接受治療時受到的副作用影響，而且還不同程度的延長了患者的生存時間、減輕了患者的疾病痛苦。故尋找新型腫瘤標(biāo)志物及治療靶點已逐漸成為當(dāng)今腫瘤科研領(lǐng)域的熱點之一。雖然體外和體內(nèi)實驗都顯示，DEPDC1可以作為膀胱癌的治療靶點，但DEPDC1是否可作為診斷標(biāo)志物和預(yù)后預(yù)測指標(biāo)以廣泛應(yīng)用于其他癌癥仍有待研究，而且其臨床應(yīng)用價值尚有待檢驗?？傊P(guān)于DEPDC1在癌癥中的作用還需廣泛深入的研究。上述問題的解決，將可能為相關(guān)癌癥的診斷和治療提供一種新的選擇，進(jìn)而提高相關(guān)癌癥患者的生存質(zhì)量。

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國家自然科學(xué)基金(81560453)

王晴晴(1991～)，女，在讀碩士研究生，研究方向：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與呼吸系統(tǒng)疾病。

黃國錦(1969～)，男，博士，教授，研究方向：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病機制，E-mail：1507959392@qq.com。

R 341.3

A

0253-4304(2016)12-1740-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.12.31

2016-05-27

2016-08-03)