梁華生　張黔桓　陳泗林

510082 廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院廣東省心血管病研究所

?

擴(kuò)張型心肌病致病基因的研究進(jìn)展

梁華生張黔桓陳泗林

510082 廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院廣東省心血管病研究所

【摘要】擴(kuò)張型心肌病的主要特點(diǎn)是左心室或雙心室擴(kuò)大、心室收縮功能障礙。它起病隱匿，缺乏特異性治療，預(yù)后較差，大多數(shù)患者最終死于充血性心力衰竭。然而,目前擴(kuò)張型心肌病的發(fā)病機(jī)制仍不明確，很多與心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)蛋白相關(guān)的基因突變可導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病。該文主要介紹擴(kuò)張型心肌可能的致病基因及其機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】擴(kuò)張型心肌?。换蛲蛔?；肌小節(jié);離子通道;細(xì)胞骨架

擴(kuò)張型心肌病(DCM)是以左心室或雙心室擴(kuò)大，心室收縮功能障礙、心室壁變薄為主要特點(diǎn)的一種原發(fā)性心肌病，是導(dǎo)致心源性猝死和心力衰竭(心衰)的主要原因，也是導(dǎo)致心臟移植的第一位原因。DCM的預(yù)后較差，5年生存率約50%，大多數(shù)DCM患者最終發(fā)展為失代償期充血性心衰，并死于心衰、血栓栓塞及心律失常等并發(fā)癥。特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病是排除了冠心病、心瓣膜病、高血壓、藥物或毒物等可致心功能障礙的病因后一種病因不明的心肌病。如果患者家族中有2個(gè)或以上直系親屬患有DCM或在青年時(shí)即發(fā)生心源性猝死，可診斷為家族性擴(kuò)張型心肌病。既往研究認(rèn)為，DCM是遺傳因素、自身免疫異常、病毒感染、毒物或藥物等多因素共同作用所致[4-6]。然而，隨著分子遺傳學(xué)及全基因連鎖分析檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，近年來研究發(fā)現(xiàn),超過40% DCM患者具有家族遺傳傾向，與編碼心肌結(jié)構(gòu)蛋白、細(xì)胞骨架、核膜蛋白、離子通道蛋白等相關(guān)的基因突變亦被發(fā)現(xiàn)與DCM相關(guān)，提示基因突變?cè)贒CM的致病機(jī)制中有重要作用[4,7]。DCM的遺傳模式多種多樣，包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳及線粒體遺傳，其中最主要的為常染色體顯性遺傳。目前已發(fā)現(xiàn)超過40個(gè)不同的基因突變可導(dǎo)致DCM。

1致肌小節(jié)結(jié)構(gòu)異常的基因突變

肌小節(jié)是心肌細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)，也是影響心肌收縮與舒張能力的重要結(jié)構(gòu)。肌小節(jié)主要由粗肌絲和細(xì)肌絲組成，介于兩條Z線間，細(xì)肌絲錨定并起源于Z線，由原肌球蛋白(由TPM1基因編碼)、肌動(dòng)蛋白(由ACTC基因編碼)和肌鈣蛋白(由TNNT2、TNNC1、TNNI3編碼)組成；粗肌絲主要成分為β肌球蛋白重鏈(由MYH7基因編碼)及肌球蛋白結(jié)合蛋白C(由MYBPC3基因編碼)并集中于M線。任何編碼收縮結(jié)構(gòu)蛋白及Z線結(jié)構(gòu)蛋白的基因突變都有可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能異常，進(jìn)而導(dǎo)致DCM。

致肌小節(jié)結(jié)構(gòu)異常相關(guān)的基因突變主要分為2類：一類為肌小節(jié)收縮蛋白的基因突變，包括MYH6、MYH7、MYBPC3、ACTC、TPM1、TNNT2、TNNC1和TNNI3等基因；另一類為Z帶相關(guān)蛋白的基因突變，包括TCAP、CSRP3、ACTN2、MYPN、ANKRD1和TTN基因。除了TNNI3基因突變既可為常染色體隱性遺傳，也可為常染色體顯性遺傳之外,其他的基因突變均為常染色體顯性遺傳[3,9]。其中編碼結(jié)蛋白(Titin)的基因TTN是目前最常見的致病基因。結(jié)蛋白是心肌細(xì)胞中最大的肌小節(jié)蛋白，它的氨基端錨定于Z線，羧基端固定于粗肌絲的肌球蛋白，起到傳動(dòng)裝置的作用，保證肌小節(jié)粗細(xì)肌絲之間及相鄰肌小節(jié)之間的相互作用，保證心肌收縮力。TTN基因突變導(dǎo)致結(jié)蛋白結(jié)構(gòu)及功能異常，影響肌小節(jié)的收縮動(dòng)力的產(chǎn)生及傳導(dǎo)，導(dǎo)致了DCM[10]。

2致細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)異常的基因突變

細(xì)胞骨架蛋白是連接肌漿膜與細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)蛋白，對(duì)心肌細(xì)胞的收縮功能起重要作用。目前在DCM中已發(fā)現(xiàn)了DMD、DES、LDB3、SGCD、PDLIM3、VCL、RYAB、ILK和LAMA4等9種與細(xì)胞骨架蛋白相關(guān)的基因突變。其中肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白(dystrophin)由DMD基因編碼，是肌細(xì)胞中傳遞收縮力量至細(xì)胞外蛋白支架的一種骨架蛋白，它連接肌絲與跨膜糖蛋白復(fù)合物(sarcoglycan complex)，維持肌纖維質(zhì)膜的結(jié)構(gòu)完整性，在胞膜及肌細(xì)胞外基質(zhì)間起著連接作用。DMD基因突變導(dǎo)致其蛋白結(jié)構(gòu)功能異常，破壞了細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，影響了心肌細(xì)胞的收縮功能。該蛋白在骨骼肌細(xì)胞中亦有表達(dá)，因此DMD基因突變導(dǎo)致的DCM患者經(jīng)常會(huì)合并嚴(yán)重的骨骼肌萎縮癥(如貝克爾肌肉萎縮癥)。目前發(fā)現(xiàn)的DMD基因突變基本都是X連鎖隱性遺傳[11]。

此外，肌糖蛋白復(fù)合物是一個(gè)由α亞基、β亞基、γ亞基和δ亞基組成的與肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白相互連接的糖蛋白復(fù)合物，對(duì)維持細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性亦有重要作用。肌糖蛋白復(fù)合物的不同位點(diǎn)基因突變均可導(dǎo)致DCM，并常合并常染色體隱性遺傳的肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良；與δ亞基(由SGCD編碼)相關(guān)的基因突變則導(dǎo)致單純DCM，不伴明顯骨骼肌疾病[2-3]。

細(xì)胞骨架蛋白除維持肌絲的穩(wěn)定外，還要保證肌絲的錨定結(jié)構(gòu)——Z盤的穩(wěn)定性。肌間線蛋白(由DES基因編碼)是另一種重要的細(xì)胞骨架蛋白，存在于心肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞的Z盤結(jié)構(gòu)和細(xì)胞膜的一種中間絲狀體中，維持肌原纖維結(jié)構(gòu)與功能的完整性。DES基因突變不僅可導(dǎo)致伴有骨骼肌疾病和心臟傳導(dǎo)阻滯的DCM，也可導(dǎo)致單純DCM。

3致細(xì)胞核膜蛋白異常的基因突變

核被膜是由內(nèi)外核膜脂質(zhì)雙分子層組成，外核膜與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜相連。核纖層蛋白 A和核纖層蛋白 C是由LMNA基因編碼的兩個(gè)不同亞型的核膜蛋白，它們與B型核纖層蛋白以及核纖層相關(guān)蛋白組成了嚴(yán)格有序的細(xì)胞核中間絲狀體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，為細(xì)胞核及其他核蛋白發(fā)揮正常功能提供支持保護(hù)作用。此外，由其組成的非線性元件復(fù)合物，參與影響細(xì)胞遺傳物質(zhì)的重分配，影響細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能。目前已發(fā)現(xiàn)的致核膜蛋白異常有LMNA、EMD、SYNE1、SYNE2、LAP2α及TMPO基因突變，其中LMNA基因突變最常見，LMNA基因突變導(dǎo)致的DCM多伴有心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病，如竇房結(jié)疾病、房性心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯及室性心動(dòng)過速等，伴有心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病的DCM更易發(fā)生心源性猝死[2,4]。此外，LMNA基因某些不同位點(diǎn)的突變亦可先引起心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病，繼而導(dǎo)致DCM。此外,還有一些核膜相關(guān)蛋白如Emerin(由EMD基因編碼)、Nesprin(由SYNE1及SYNE2基因編碼)、促胸腺生成素(由TMPO基因編碼)和核纖層相關(guān)蛋白2α(由LAP2α基因編碼)等相應(yīng)的基因突變亦可導(dǎo)致DCM，并常合并骨骼肌疾病[2,4]。

4致離子通道蛋白異常的基因突變

心肌細(xì)胞的電活動(dòng)依賴于各種離子通道的正常功能。目前已發(fā)現(xiàn)2個(gè)致離子通道蛋白異常的突變基因,SCN5A及ABCC9[2,4]，其中SCN5A基因是研究熱點(diǎn)[12-16]。心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的0相主要由鈉離子通道介導(dǎo)，其對(duì)心肌細(xì)胞的興奮性傳導(dǎo)及興奮-收縮耦聯(lián)起重要作用，α亞基則為該型通道的主要功能單位，主要由SCN5A基因編碼。SCN5A基因突變可導(dǎo)致鈉離子通道功能異常，影響鈉離子內(nèi)流，影響心肌細(xì)胞興奮性傳導(dǎo)，可引起B(yǎng)rugada綜合征、長(zhǎng)QT綜合征和病態(tài)竇房結(jié)綜合征等多種心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病[14, 17-18]。SCN5A基因突變可導(dǎo)致伴有心房顫動(dòng)的特發(fā)性DCM，卻不伴QT間期延長(zhǎng)及ST段抬高等異常，因此被認(rèn)為是可導(dǎo)致DCM的致病基因[12-14, 18-19]。ABCC9基因編碼磺酰脲受體2A亞基，它是Kir6.2通道的調(diào)節(jié)亞基。ABCC9基因突變可影響內(nèi)向整流鉀離子通道功能，導(dǎo)致DCM，但具體機(jī)制尚未明確。

5其他致DCM的基因突變

隨著全基因組連鎖分析技術(shù)的發(fā)展，其他如影響鈣離子調(diào)節(jié)(PLN基因)、RNA剪接(RBM20基因)、轉(zhuǎn)錄激活因子(EYA4基因)及線粒體(TAZ/G4.5基因)等相關(guān)的基因突變亦被發(fā)現(xiàn)與DCM相關(guān)。受磷蛋白是一種可以抑制心肌細(xì)胞中肌漿網(wǎng)鈣離子ATP泵的跨膜磷蛋白，主要由PLN基因編碼。該基因突變引起受磷蛋白功能異常，導(dǎo)致心肌細(xì)胞中肌漿網(wǎng)鈣離子調(diào)節(jié)失衡，影響心肌細(xì)胞的收縮功能，導(dǎo)致DCM[3-4]。此外，PLN基因的R14缺失還可導(dǎo)致伴隨多種心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病的DCM。研究發(fā)現(xiàn)，RBM20基因及EYA4 基因突變亦可導(dǎo)致DCM，RNA結(jié)合基元蛋白20由RBM20基因編碼，它有一個(gè)RNA識(shí)別元件結(jié)構(gòu)域，可與RNA結(jié)合蛋白家族中的剪接體相互作用，參與RNA的剪接過程。RBM20基因突變可影響RNA的剪接與修飾，導(dǎo)致心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能異常[3-4]。EYA4 基因編碼轉(zhuǎn)錄輔激活物，它可與DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子相互作用，該基因突變可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞及耳蝸細(xì)胞的基因表達(dá)異常，引起伴感覺神經(jīng)性耳聾的DCM[3-4]。此外，TAZ/G4.5基因是X連鎖遺傳的DCM相關(guān)致病基因，它編碼的Tafazzin蛋白主要表達(dá)于線粒體，然而Tafazzin蛋白在線粒體的具體定位及功能仍不明確。

心肌細(xì)胞的各種結(jié)構(gòu)蛋白的功能異常均參與DCM的發(fā)生發(fā)展，而蛋白結(jié)構(gòu)與功能異常多是由基因水平發(fā)生改變引起。各種基因突變導(dǎo)致DCM 的機(jī)制可大體分為2類，一類是導(dǎo)致心肌收縮力產(chǎn)生異常，另一類是導(dǎo)致心肌收縮力傳導(dǎo)異常。前者主要與肌小節(jié)蛋白及Z帶相關(guān)蛋白的結(jié)構(gòu)和功能異常相關(guān)，還與鈉離子、鈣離子調(diào)節(jié)異常相關(guān)；后者主要與細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)蛋白的功能異常相關(guān)。隨著分子遺傳學(xué)及基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)DCM 的致病基因研究將更加深入，亦會(huì)為DCM的發(fā)病機(jī)制及治療的研究提供新思路。

參考文獻(xiàn)

[1]Luk A, Ahn E, Soor GS, et al. Dilated cardiomyopathy: A review. J Clin Pathol,2009,62 (3):219-225.

[2]Lakdawala NK, Winterfield JR, Funke BH. Dilated cardiomyopathy. Circ Arrhythm Electrophysiol,2013,6 (1):228-237.

[3]Dellefave L, McNally EM. The genetics of dilated cardiomyopathy. Curr Opin Cardiol,2010,25 (3):198-204.

[4]Hershberger RE, Siegfried JD. Update 2011: Clinical and genetic issues in familial dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 2011,57 (16):1641-1649.

[5]Poller W, Kuhl U, Tschoepe C, et al. Genome-environment interactions in the molecular pathogenesis of dilated cardiomyopathy. J Mol Med (Berl),2005,83 (8):579-586.

[6]Sanbe A. Dilated cardiomyopathy: a disease of the myocardium. Biol Pharm Bull,2013,36 (1):18-22.

[7]McNally EM, Golbus JR, Puckelwartz MJ. Genetic mutations and mechanisms in dilated cardiomyopathy. J Clin Invest,2013,123 (1):19-26.

[8]Mestroni L, Brun F, Spezzacatene A, et al. Genetic causes of dilated cardiomyopathy. Prog Pediatr Cardiol,2014,37 (1-2):13-18.

[9]Herman DS, Lam L, Taylor MR, et al. Truncations of titin causing dilated cardiomyopathy. N Engl J Med,2012,366 (7):619-628.

[10]Mestroni L, Taylor MR. Genetics and genetic testing of dilated cardiomyopathy: a new perspective. Discov Med,2013,15 (80):43-49.

[11]Nakamura A. X-linked dilated cardiomyopathy: a cardiospecific phenotype of dystrophinopathy. Pharmaceuticals (Basel),2015,8 (2):303-320.

[12]McNair WP, Ku L, Taylor MR, et al. Scn5a mutation associated with dilated cardiomyopathy, conduction disorder, and arrhythmia. Circulation,2004,110 (15):2163-2167.

[13]Olson TM, Michels VV, Ballew JD, et al. Sodium channel mutations and susceptibility to heart failure and atrial fibrillation. JAMA,2005,293 (4):447-454.

[14]Remme CA. Cardiac sodium channelopathy associated with scn5a mutations: Electrophysiological, molecular and genetic aspects. J Physiol,2013,591 (Pt 17):4099-4116.

[15]Amarouch MY, Abriel H. Cellular hyper-excitability caused by mutations that alter the activation process of voltage-gated sodium channels. Front Physiol,2015,6:45.

[16]Shy D, Gillet L, Abriel H. Cardiac sodium channel nav1.5 distribution in myocytes via interacting proteins: the multiple pool model. Biochim Biophys Acta,2013,1833 (4):886-894.

[17]Chen Q, Kirsch GE, Zhang D, et al. Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation.Nature,1998,392 (6673):293-296.

[18]Wang Q, Shen J, Splawski I, et al. Scn5a mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long qt syndrome. Cell,1995,80 (5):805-811.

[19]Song W, Shou W. Cardiac sodium channel nav1.5 mutations and cardiac arrhythmia. Pediatr Cardiol,2012,33 (6):943-949.

(收稿:2015-06-26 修回:2015-08-18)

(本文編輯：丁媛媛)

doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.01.007

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81470505)

通信作者：陳泗林，Email：sillinch5413@163.com