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PET/CT顯像在肺間質(zhì)纖維化中的應(yīng)用進(jìn)展

2016-03-09 06:54張瑩瑩王振光孔艷
關(guān)鍵詞:間質(zhì)性脯氨酸肺纖維化

張瑩瑩 王振光 孔艷

266000,青島大學(xué)附屬醫(yī)院東區(qū)PET/CT中心

PET/CT顯像在肺間質(zhì)纖維化中的應(yīng)用進(jìn)展

張瑩瑩 王振光 孔艷

266000,青島大學(xué)附屬醫(yī)院東區(qū)PET/CT中心

肺間質(zhì)纖維化(PIF)是一組病因各異,病理過程相似,主要累及肺間質(zhì)、肺泡和細(xì)支氣管的彌漫性疾病。由于該病病因多、機(jī)制復(fù)雜、治療難,其已成為研究熱點(diǎn)。近年來,PET/CT不僅廣泛應(yīng)用于腫瘤、心血管疾病及神經(jīng)性疾病等方面,在PIF的早期診斷、活動(dòng)判斷、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)價(jià)等方面也表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。筆者對(duì)國內(nèi)外PET/CT在PIF的研究現(xiàn)狀作一綜述。

肺疾病,間質(zhì)性;正電子發(fā)射斷層顯像術(shù);體層攝影術(shù),X線計(jì)算機(jī)

肺間質(zhì)纖維化(pulmonary interstitial fibrosis,PIF)是指大量成纖維細(xì)胞活化、增殖及大量細(xì)胞外基質(zhì)聚集引起的肺間質(zhì)性疾病。多種病因可引起肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,如放射性損傷、藥物(博來霉素等)、病毒及職業(yè)性粉塵等,其中一些不明原因引起的肺纖維化稱為特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)。目前,高分辨率CT(high resolution CT,HRCT)被認(rèn)為是診斷PIF的最佳影像學(xué)檢查手段(陽性預(yù)測(cè)值為96%),然而,HRCT只能單純顯示肺的結(jié)構(gòu)異常變化,提供的信息有限。雖然肺組織活檢可以直接提示纖維化的階段,但對(duì)于肺纖維化患者,反復(fù)活檢有一定的風(fēng)險(xiǎn),且現(xiàn)用的臨床指南指出,除了少數(shù)不典型病例,大多數(shù)PIF根據(jù)典型HRCT表現(xiàn)并結(jié)合臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查可以確診[1]。因此,現(xiàn)在急需一種無創(chuàng)、準(zhǔn)確、可重復(fù)的檢查方法對(duì)肺纖維化患者進(jìn)行早期診斷、活動(dòng)判斷、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)價(jià)。

近年來,PET/CT作為一種放射性示蹤劑顯像檢查已廣泛應(yīng)用于腫瘤、心血管疾病及神經(jīng)性疾病等方面,在炎性疾病中的應(yīng)用也逐年增加。在不同的生理和病理狀態(tài)下,細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用會(huì)有所改變,18F-FDG PET可以反映細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和代謝情況,從而反映人體的某些功能改變。PET/ CT這種功能顯像能力使其有可能成為無創(chuàng)評(píng)價(jià)PIF的手段。

1 18F-FDG PET/CT在PIF方面的研究進(jìn)展

1.118F-FDG PET/CT顯像表現(xiàn)與攝取機(jī)制

2005年,Takimoto等[2]報(bào)道了1例IPF合并肺腺癌行18F-FDG PET后發(fā)現(xiàn),患者左肺底有一小片區(qū)域呈18F-FDG高攝取,而CT上未見實(shí)體腫瘤,6個(gè)月后在其左支氣管沖洗液中檢出肺腺癌細(xì)胞,行左肺下葉切除,病理診斷為肺腺癌合并IPF。IPF是否表現(xiàn)為18F-FDG高攝取首次引起人們的關(guān)注。2006年,Meissner等[3]對(duì)7例IPF患者進(jìn)行18F-FDG PET檢查,其中6例結(jié)果為陽性,首次顯示出18FFDG PET檢查對(duì)IPF患者的診斷價(jià)值。2009年,Groves等[4]首次使用18F-FDG PET/CT顯像評(píng)估36例間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)患者,其中包括18例IPF和18例彌漫性肺實(shí)質(zhì)性疾病,研究發(fā)現(xiàn)約3/4的患者18F-FDG高攝取區(qū)域與HRCT上呈“蜂窩狀”改變的區(qū)域相對(duì)應(yīng)。在接下來的幾年中,數(shù)個(gè)研究證實(shí)18F-FDG的高攝取區(qū)域與HRCT上肺纖維化典型區(qū)域(如磨玻璃影、網(wǎng)格影及蜂窩影)一致[5-7]。2015年,Bondue等[8]首次采用動(dòng)物模型定量分析18F-FDG攝取與肺纖維化之間的關(guān)系,結(jié)果表明博來霉素的劑量與肺纖維化的程度、肺間質(zhì)膠原蛋白合成和沉積、體重減輕均呈正相關(guān),博來霉素劑量與肺平均SUV高度相關(guān)。

對(duì)于肺纖維化18F-FDG攝取的原理,有各種不同的假說。Win等[7]發(fā)現(xiàn)IPF患者未出現(xiàn)纖維化的區(qū)域同樣有彌漫性18F-FDG攝取,可能是由于炎性細(xì)胞浸潤肺間質(zhì)引起。同樣持有這種觀點(diǎn)的還有El-Chemaly等[9],他們認(rèn)為在肺纖維化中,紅細(xì)胞和炎性細(xì)胞表面表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Glut-1),18F-FDG攝取可以解釋為紅細(xì)胞和炎性細(xì)胞攝取。Groves等[4]則持有相反意見,HRCT上網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)區(qū)域18F-FDG攝取程度高于磨玻璃密度影對(duì)應(yīng)區(qū)域,其中磨玻璃密度影與炎性活動(dòng)有關(guān),網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)反映纖維化活動(dòng),所有纖維化模型中都有成纖維細(xì)胞,因此,成纖維細(xì)胞是肺纖維化18F-FDG攝取的主要原因,而非炎性細(xì)胞。Nusair等[10]研究發(fā)現(xiàn),IPF患者較間質(zhì)性肺炎的患者有更高的SUV,提示IPF患者18F-FDG高攝取可能與成纖維細(xì)胞代謝活躍有關(guān),這與Fireman等[11]研究結(jié)果一致。最近,Bondue等[8]用博來霉素滴注大鼠氣管引起肺纖維化,在實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的多個(gè)階段采用18FFDG和18F-4-fluorobenzamido-N-ethylamino-maleimide(18F-FBEM)標(biāo)記白細(xì)胞行PET/CT檢查,結(jié)果證實(shí)18F-FDG在早期炎性反應(yīng)階段攝取增加,并持續(xù)到接下來的纖維化階段,對(duì)比18F-FBEM標(biāo)記白細(xì)胞顯像結(jié)果分析,肺纖維化階段18F-FDG高攝取不能用活躍的白細(xì)胞聚集解釋,而與增生的成纖維細(xì)胞大量消耗葡萄糖有關(guān)。

1.218F-FDG PET/CT顯像對(duì)PIF診斷與治療的價(jià)值

雖然引起PIF的病因不同,但病變發(fā)展及結(jié)局基本相似,均經(jīng)過損傷、炎癥及修復(fù)3個(gè)階段。HRCT上網(wǎng)狀影、蜂窩影與顯微鏡下顯示的纖維化有關(guān),一旦疾病發(fā)展到這個(gè)階段就很難逆轉(zhuǎn)[12-13]。若能夠在纖維化形成之前發(fā)現(xiàn)并干預(yù),可能有機(jī)會(huì)逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展。2014年Win等[7]對(duì)25例IPF患者進(jìn)行18F-FDG PET/CT掃描,發(fā)現(xiàn)HRCT上表現(xiàn)正常的區(qū)域,SUVmax也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這表明對(duì)于IPF,PET較HRCT有更高的靈敏度。由于個(gè)體自身情況及個(gè)體之間的差異,導(dǎo)致結(jié)果有一定誤差,經(jīng)組織因子修正后,SUVmax具有更高的靈敏度,可以早期發(fā)現(xiàn)疾病活動(dòng)改變,Lambrou等[5]也進(jìn)行了相關(guān)研究,得出同樣結(jié)論。

現(xiàn)階段PIF的治療并沒有統(tǒng)一的方案,目前普遍采用的治療方法通常是綜合性而非特異性治療,包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及細(xì)胞毒性藥物治療等,不同病因引起的PIF對(duì)治療的反應(yīng)不同。IPF是一類特殊的ILD,病因與機(jī)制均不明確,可能與環(huán)境因素、遺傳因素有關(guān),預(yù)后較差[14]。有關(guān)統(tǒng)計(jì)表明,IPF患者自疾病確診后其中位生存時(shí)間僅2~5年,5年生存率只有20%[15],傳統(tǒng)的治療方法僅對(duì)20%的IPF患者有效,而其他類型的ILD,如非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)、脫屑性間質(zhì)性肺炎,對(duì)激素和細(xì)胞毒素的治療有效,因此正確鑒別ILD的類型有助于制定治療計(jì)劃。Nusair等[10]研究結(jié)果顯示,IPF患者較間質(zhì)性肺炎患者有更高的SUV,但SUV的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.26),因此18F-FDG PET/CT不能將IPF與其他類型的ILD鑒別開。同樣的研究還有Umeda等[16],他們對(duì)50例特發(fā)性間質(zhì)性肺炎患者,包括21例IPF、18例NSIP、11例隱源性機(jī)化性肺炎行PET/CT檢查,結(jié)果發(fā)現(xiàn)隱源性機(jī)化性肺炎的SUV明顯高于IPF和NSIP。當(dāng)SUV≥1.5用于鑒別隱源性機(jī)化性肺炎時(shí),其靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為90.9%、94.3%和93.5%。

2006年,Meissner等[3]對(duì)1例IPF患者隨訪,第一次PET掃描為陽性,激素強(qiáng)的松治療一段時(shí)間后,呼吸困難癥狀明顯改善,行PET檢查發(fā)現(xiàn)其18F-FDG攝取降低。3個(gè)月后,隨著強(qiáng)的松逐漸減量,呼吸困難癥狀逐漸加重,再次行PET檢查,18F-FDG攝取明顯增加,他們首次提出PET可以發(fā)現(xiàn)疾病活動(dòng)性的改變。2007年,Nusair等[10]提出PET延時(shí)顯像(大約延時(shí)1 h)可以比單次顯像提供更多的信息,因?yàn)榍罢呖梢蕴崾酒咸烟堑拇x率,而單次顯像僅能反映放射性濃聚,病情穩(wěn)定患者的18F-FDG攝取值接近基線,而病情惡化患者的18FFDG攝取值相對(duì)較高。2009年,Umeda等[16]進(jìn)行了同樣的研究,分別統(tǒng)計(jì)初次顯像及延時(shí)顯像的SUV,并計(jì)算滯留指數(shù)(retention index standard uptake value,RI-SUV),結(jié)果顯示RI-SUV在疾病進(jìn)展期明顯高于穩(wěn)定期,其中一例后期惡化的NSIP患者,其RI-SUV≥0,而另一例后期沒有惡化的患者,其RI-SUV<0,當(dāng)RI-SUV≥0用于鑒別疾病穩(wěn)定期時(shí),其靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為95.5%、100%和97.8%。2015年,Uehara等[17]對(duì)69例患者,包括45例結(jié)締組織病合并ILD患者行深吸氣相18F-FDG PET/CT掃描,發(fā)現(xiàn)疾病活動(dòng)期組較靜止期組SUVmax和視覺評(píng)分均較高,其中15例活動(dòng)期患者在開始治療后SUVmax和視覺評(píng)分均有所下降,2例最終死亡患者視覺評(píng)分升高,表明深吸氣相18F-FDG PET/CT顯像對(duì)ILD合并結(jié)締組織病患者有更高的靈敏度,并且放射性分布區(qū)域擴(kuò)大與臨床預(yù)后不良有關(guān)。以上研究結(jié)果說明,PET/CT作為一種功能顯像,可以反映疾病的活動(dòng)程度,從而監(jiān)測(cè)疾病的動(dòng)態(tài)變化。若要想用連續(xù)的PET對(duì)疾病進(jìn)行監(jiān)測(cè),那么該檢查的可重復(fù)性則需要進(jìn)一步證實(shí)。Win等[6]對(duì)13例IPF患者在2周內(nèi)進(jìn)行了2次18F-FDG PET/CT檢查,采用兩種方法對(duì)肺部18F-FDG的攝取進(jìn)行評(píng)估,證實(shí)IPF患者肺部18F-FDG PET/CT圖像是穩(wěn)定的,有較好的短期可重復(fù)性。

2 其他顯像劑在PIF的應(yīng)用

2.118F-脯氨酸顯像

動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),在肺纖維化的早期還未出現(xiàn)臨床體征時(shí),在肺泡壁上發(fā)現(xiàn)過量的膠原蛋白[18],脯氨酸是膠原蛋白一種特征性氨基酸,可以在纖維化的肺中濃聚。Wallace等[19]將合成的18F-脯氨酸注入硅肺家兔動(dòng)物模型中,實(shí)驗(yàn)組家兔PET評(píng)分明顯高于對(duì)照組,同時(shí)PET評(píng)分具有極好的預(yù)測(cè)能力,所有組織學(xué)診斷為肺纖維化的家兔(18/18)PET評(píng)分均較高,95%高PET評(píng)分(>1)家兔(17/18)組織學(xué)診斷為肺纖維化,因此,18F-脯氨酸PET診斷硅肺PIF具有較高的靈敏度和特異度。將18F-脯氨酸PET應(yīng)用于臨床時(shí),Lavalaye等[20]研究發(fā)現(xiàn),IPF患者肺組織對(duì)18F-脯氨酸呈低攝取,18F-脯氨酸的攝取與其他臨床指標(biāo)沒有顯著的相關(guān)性,因此認(rèn)為18F-脯氨酸可能不適合評(píng)估IPF患者纖維化形成。

2.268Ga-DOTANOC顯像

前期的一些實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)成纖維細(xì)胞灶在體外或博來霉素引起肺纖維化的小鼠模型中能夠表達(dá)生長抑素受體(somatostatin receptor,SSTR)[21],68Ga-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸-1-萘丙氨酸-奧曲肽(68Ga-DOTANOC)是68Ga標(biāo)記的1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸螯合生長抑素類似物的一種形式,對(duì)SSTR的多種亞型有很高的親合力,68Ga-DOTANOC較18F-FDG對(duì)靶細(xì)胞有更高的特異度。Ambrosini等[22]使用68Ga-DOTANOC PET/CT對(duì)14例ILD患者(7例IPF、7例NSIP)進(jìn)行顯像發(fā)現(xiàn),IPF患者肺組織中胸膜下區(qū)及肺的外圍區(qū)域有68Ga-DOTANOC的攝取,與HRCT上的網(wǎng)狀影和蜂窩影相對(duì)應(yīng),NSIP患者只有極少量示蹤劑攝取,而正常肺組織中則沒有示蹤劑攝取。IPF患者SUVmax與HRCT顯示的疾病程度(由自動(dòng)和目測(cè)評(píng)分方式進(jìn)行量化)呈正相關(guān),相反NSIP患者SUVmax與HRCT顯示的疾病程度則沒有相關(guān)性。以上數(shù)據(jù)證明SSTR在IPF患者肺中過度表達(dá),與既往一些實(shí)驗(yàn)結(jié)論一致[21]。Win等[23]對(duì)26例彌漫性肺實(shí)質(zhì)性疾病患者進(jìn)行68Ga-DOTANOC和18F-FDG PET/CT顯像,結(jié)果顯示68Ga-DOTANOC攝取與氣體交換能力呈負(fù)相關(guān)?;?8Ga-DOTANOC對(duì)SSTR的高親合力,68Ga-DOTANOC可用于鑒別那些對(duì)生長激素抑制素類似物治療敏感的IPF患者,并作為特定的抗纖維藥物或細(xì)胞毒素的載體。近來有實(shí)驗(yàn)證明生長激素抑制素類似物激活SSTR可提高肺纖維化小鼠的存活率(實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的存活率分別為69%、44%),并能增加病理學(xué)評(píng)分、減少膠原蛋白沉著和肺部炎癥的發(fā)生[21]。然而國內(nèi)68Ga尚未推廣應(yīng)用,使用68Ga-DOTANOC對(duì)PIF進(jìn)行評(píng)估有可能是今后國內(nèi)研究的重點(diǎn)。

3 小結(jié)及展望

HRCT是目前診斷和監(jiān)測(cè)PIF最常用的檢查手段,然而,HRCT對(duì)降低PIF患者病死率的作用有限。PET/CT靈敏度較高,可以作為HRCT檢查的補(bǔ)充,早期發(fā)現(xiàn)病變,在疾病初期對(duì)其進(jìn)行干預(yù),從而降低病死率。PET/CT通過其功能顯像特點(diǎn),可為不同類型ILD的鑒別提供依據(jù),有助于制定治療計(jì)劃,也可反映疾病的活動(dòng)程度,從而監(jiān)測(cè)療效,提示疾病的預(yù)后,這使得PET/CT有可能成為無創(chuàng)評(píng)價(jià)PIF的檢查手段。近些年,各種新的顯像劑不斷應(yīng)用于臨床研究,尤其在ILD的應(yīng)用將會(huì)越來越多。今后,仍需要大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究來證明PET/CT對(duì)PIF的應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突 本研究的署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展,不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 張瑩瑩負(fù)責(zé)研究命題的提出、設(shè)計(jì)、資料檢索,數(shù)據(jù)獲取分析,論文起草;王振光負(fù)責(zé)研究命題的提出、設(shè)計(jì),論文審閱及最終版本修訂;孔艷負(fù)責(zé)研究命題的提出、設(shè)計(jì),資料檢索,數(shù)據(jù)獲取分析。

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Application advancement on PET/CT in pulmonary interstitial fibrosis

Zhang Yingying,Wang Zhenguang,Kong Yan
PET/CT Center,the Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266000,China

Wang Zhenguang,Email:wangzhenguang@aliyun.com

Pulmonary interstitial fibrosis(PIF)is a diffuse lung disease caused by different etiologies and affect interstitial tissue,alveoli and bronchiioles.PIF has the similar pathological process. Because of its diverse etiology,the complexity of the pathogenesis,treatment of difficult,PIF has became the research hotspot.Recently,PET/CT is widely used in tumor,cardiovascular disease and nervous disease,and has special advantages in earlydiagnosis,active estimate,efficacy monitoring and prognostic evaluation.This paper reviewed existing circumstances research of PET/CT in PIF at home and abroad.

Lung diseases,interstitial;Positron-emission tomography;Tomography,X-ray computed

王振光,Email:wangzhenguang@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.01.011

2015-09-07)

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