田富香，屈永才，高巧林

(延安大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 延安 716000)

急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病的相關(guān)危險因素及早期診斷進展

田富香，屈永才，高巧林

(延安大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 延安 716000)

急性一氧化碳中毒是我國北方的常見病，其致死率及致殘率高，尤其中度或重度一氧化碳中毒患者在假逾期后易發(fā)生遲發(fā)性腦病，故早期預測和診斷遲發(fā)性腦病是臨床工作中急需解決的難題。本文對近年來大量學者對急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病的相關(guān)危險因素及早期實驗室檢查的相關(guān)研究進行綜述。

急性一氧化碳中毒；遲發(fā)性腦病；相關(guān)危險因素；實驗室檢查；診斷

吸入過量CO引起的中毒稱急性一氧化碳中毒(Acute carbon monoxide poisoning，ACOP)，俗稱煤氣中毒，是常見的生活中毒和職業(yè)中毒。ACOP可導致多系統(tǒng)器官病變，尤其對大腦皮質(zhì)的影響最為嚴重。其臨床癥狀與血液中碳氧血紅蛋白(COHb)濃度及患者中毒前的健康狀況有關(guān)。輕者可表現(xiàn)為頭疼、頭暈、惡心、嘔吐、心悸和四肢無力等；重者可表現(xiàn)為胸悶、氣短、呼吸困難甚至昏迷、呼吸抑制、肺水腫等使生命喪失。一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病(Delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)即神經(jīng)精神后發(fā)癥，是指急性一氧化碳中毒患者在臨床癥狀緩解后，經(jīng)過2～60 d的“假愈期”后[1]，出現(xiàn)以精神意識障礙、錐體系或錐體外系神經(jīng)損害為主要表現(xiàn)之一的腦功能障礙，在重度CO中毒中，其發(fā)病率可達50%[2]，而有2%～30%的CO中毒患者即使經(jīng)過及時有效治療也可能發(fā)生此病，該病預后差，致殘率及致死率高。

1 相關(guān)危險因素

1.1 年齡 大多數(shù)學者研究表明年齡越大DEACMP發(fā)生率越高，預后越差。李波等[3]通過研究表明年齡大于40歲的ACOP患者DEACMP的發(fā)生率明顯增加。主要原因可能在于隨著年齡增加基礎疾病(高血壓、糖尿病、慢性支氣管炎、動脈粥樣硬化等)相對增多，組織器官功能減退，對缺血、缺氧的耐受性降低。老年人易于發(fā)生DEACMP的病理基礎是由于老年人血液黏度增加、血液流動性降低，使血小板易于聚集形成微栓子[4]。陳玉寶等[5]應用經(jīng)顱多普勒技術(shù)對一氧化碳中毒恢復期患者大腦中動脈的腦血管反應性進行監(jiān)測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3個月內(nèi)發(fā)生遲發(fā)性腦病組較正常對照組腦血管反應性存在不同程度的降低。

1.2 中毒持續(xù)時間 血液中碳氧血紅蛋白(COHb)濃度與空氣中CO濃度及接觸時間密切相關(guān)。隨著血液中COHb濃度越高，血紅蛋白(Hb)運輸氧的能力相應降低，組織缺氧越嚴重，而腦組織對缺氧最敏感，缺氧時最先受累。隨缺氧時間增加，腦組織損傷加重，更易發(fā)生DEACMP。在臨床中，患者往往不能提供準確的CO接觸時間，從而對早期預測DEACMP帶來困難。

1.3 早期高壓氧治療 ACOP發(fā)生DEACMP的機率與早期高壓氧治療時間呈負相關(guān)，延長高壓氧療程有助于降低DEACMP的發(fā)生率[6]。高壓氧治療能增加血液中的氧含量，提高氧分壓，促進COHb的解離，迅速改善機體缺氧狀態(tài)。陳玉寶等[7]應用定量腦電圖對CO中毒患者急性期進行分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在急性期出現(xiàn)嚴重而廣泛的腦功能損害患者更易發(fā)生DEACMP。早期給予足夠療程的高壓氧治療，能夠及時改善腦組織缺氧狀態(tài)，減輕神經(jīng)系統(tǒng)損傷，減少DEACM發(fā)生。

1.4 昏迷時間 潘銳等[8]通過對ACOP患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有昏迷病史是DEACMP發(fā)生的明確危險因素。昏迷時間的長短能夠反映病情的輕重，昏迷時間越長，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累越重，預后越差。杜文賢等[9]在臨床探討DEACMP發(fā)生的相關(guān)危險因素時發(fā)現(xiàn)，昏迷時間是獨立的危險因素。

1.5 中毒程度 中、重度ACOP者遲發(fā)性腦病的發(fā)生率明顯高于輕度中毒者。中毒程度越重、缺氧時間越長，大腦皮質(zhì)易損區(qū)神經(jīng)細胞損害越嚴重，血管內(nèi)皮腫脹軟化，細胞壞死和脫髓鞘改變程度越重，嚴重者將導致腦細胞出現(xiàn)不可逆性損害，DEACMP的發(fā)生率增高[6]。

1.6 職業(yè) 腦血流速度在思維活躍時較安靜狀態(tài)提高10%～14%[10]。韓培海等[11]通過分析80例DEACMP患者及90例未發(fā)生DEACMP者發(fā)現(xiàn)，腦力勞動者在相同年齡、中毒時間及治療條件下較體力勞動者更易發(fā)生遲發(fā)性腦病。

1.7 “假逾期”精神刺激 CO中毒后精神刺激是遲發(fā)性腦病發(fā)生的危險因素。楊彩鳳等[12]通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，患者在“假逾期”遭受精神刺激后，更易發(fā)生DAEACMP。其原因可能與精神刺激增加了大腦耗氧量并反射性引起血管收縮[13]，加重缺血、缺氧狀態(tài)相關(guān)。

1.8 合并癥 丁偉利等[14]通過研究表明，存在高血壓、冠心病、腦卒中等基礎疾病的患者發(fā)生遲發(fā)性腦病的風險明顯升高。究其原因在于這些基礎疾病本身可導致組織損傷，造成血流成分改變，組織存在不同程度的供血供氧不足，對缺氧更加敏感，而CO中毒后損傷也越重。

2 早期實驗室指標

2.1 C-反應蛋白(CRP)CRP是一種典型的急性反應蛋白，由活化的巨噬細胞分泌的細胞因子刺激肝細胞合成的血清β球蛋白，在健康機體中含量極低。當組織存在感染、炎癥、壞死、腫瘤浸潤時迅速升高，36～50 h可達峰值，是正常水平的2 000倍。Sawiniec等[15]測定132例急性中毒患者(包括硫氰酸鹽、酒精、一氧化碳等中毒)血清CRP濃度結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在中毒第2天血清CRP升高者有66%，且升高幅度與組織損傷及中毒程度呈正相關(guān)。姚一鳴等[16]通過測定49例ACOP患者血清CRP水平，結(jié)果顯示第2天血清CRP水平與預后顯著相關(guān)，CRP越高預后越差。邱建清等[17]應用Cox比例分險模型對143例CO中毒患者進行分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACOP患者血清CRP濃度均有不同程度升高，而發(fā)生DEACMP的患者升高的幅度更高、持續(xù)的時間更長，推測CRP可用于早期預測遲發(fā)性腦病。

2.2 D-二聚體檢測 D-二聚體是由纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白產(chǎn)生，是反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶活性的標志物[18]，其穩(wěn)定性好、敏感性高、特異性強，對血栓性疾病早期診斷、療效觀察及預后的判斷具有重要應用價值[19]。劉佳寧等[20]動態(tài)觀察70例ACOP患者血漿D-二聚體水平發(fā)現(xiàn)，輕度中毒患者無明顯變化，而中、重度患者血漿含量均有不同程度升高，且隨著病情加重升高幅度增加，在“假逾期”血漿D-二聚體仍高或再次升高者應高度警惕遲發(fā)性腦病的發(fā)生?！叭毖⑽⑺ㄗ訖C制”認為急性一氧化碳中毒使組織缺氧導致血管損傷、微栓子形成，這種血管病變所需是時間與“假逾期”大體一致[21]。

2.3 同型半胱氨酸(Hcy) Hcy是甲硫氨酸和半胱胺酸代謝的中間產(chǎn)物，80%以二硫鍵和蛋白質(zhì)結(jié)合的形式存在，正常機體含量低且穩(wěn)定。有研究指出，各種原因的缺氧(高原長期生存[22]、新生兒窒息[23]、長期吸煙等)均可引起機體Hcy水平升高，提示在缺氧條件下Hcy代謝可能發(fā)生障礙。機體內(nèi)過高的Hcy氧化生成高胱氨酸時產(chǎn)生的過氧化氫對內(nèi)皮細胞有強烈的毒性作用[24]。李欣等[25]通過分析38例一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病及急性一氧化中毒患者血清Hcy發(fā)現(xiàn)，遲發(fā)性腦病組明顯高于急性一氧化碳組，差異具有統(tǒng)計學意義，故測定血清Hcy水平可用于早期預測遲發(fā)性腦病。

2.4 肌酸激酶腦型同工酶(CK-BB)CK-BB是一種可溶性胞漿蛋白，主要存在于腦內(nèi)神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞胞漿中，正常人體血液中活性甚微。當腦組織缺氧受損，細胞通透性增加，細胞水腫、壞死CK-BB大量釋放，使血液中含量增加，可用于反映神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的損傷程度[26]。武連華等[27]通過動態(tài)觀察DEACMP患者血清CK-BB水平發(fā)現(xiàn)，ACOP組患者血清CK-BB水平逐漸升高達高峰后開始下降，最終趨于正常水平，而DEACMP組患者在達高峰后下降或繼續(xù)升高，但仍高于正常水平。王鳳平等[28]研究家兔ACOP后腦脊液內(nèi)CK-BB含量發(fā)現(xiàn)，未發(fā)生遲發(fā)性腦病組CK-BB在第3天達高峰后開始下降，而7 d后仍高于正常組或未發(fā)生遲發(fā)性腦病組則很可能發(fā)生遲發(fā)性腦病。

2.5 乳酸及乳酸清除率 乳酸是葡萄糖無氧酵解的產(chǎn)物，由肝臟和腎臟代謝，正常情況下產(chǎn)量不多。當組織存在缺氧及低灌注時，乳酸水平升高，但常規(guī)血流動力學監(jiān)測指標尚未發(fā)生改變[29]，故監(jiān)測血乳酸水平可作為組織缺氧及低灌注的早期生化指標[30]，但由于存在個體差異尚不能單純以某一時刻的乳酸水平來反映組織缺氧情況。為了能夠準確反映出組織缺氧及低灌注情況，提出乳酸清除率的概念即乳酸清除率=[(初始血乳酸水平-治療后血乳酸水平)/初始血乳酸水平]×100%[31]，通過動態(tài)觀察乳酸清除率的變化能夠及時反映出組織缺氧狀況的改善程度。王維展等[32]通過對286例急性重度一氧化碳中毒患者研究發(fā)現(xiàn)，初始乳酸水平、6 h、24 h乳酸清除率在低乳酸清除率組與高乳酸清除率組的差異有統(tǒng)計學意義，而在72 h差異無統(tǒng)計學意義，且低乳酸清除率組遲發(fā)性腦病發(fā)生率較高乳酸清除率組高，差異有統(tǒng)計學意義，故對于急性重度一氧化碳中毒患者24 h內(nèi)改善缺氧狀態(tài)是影響預后的關(guān)鍵時間，動態(tài)監(jiān)測乳酸清除率是評價遲發(fā)性腦病發(fā)生的可靠指標。

2.6 髓鞘堿性蛋白(MBP)MBP是一種堿性膜蛋白由神經(jīng)膜細胞和少突膠質(zhì)細胞合成，是髓鞘的主要蛋白質(zhì)，具有神經(jīng)組織特異性，在血液中含量甚微，當血腦屏障受損時，可大量釋放入血液。經(jīng)研究證實MBP是急性脫髓鞘的特異性生化指標[33]，而大腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘是DEACMP的主要病理表現(xiàn)[34]。蘇燕玲等[35]研究發(fā)現(xiàn)ACOP患者腦脊液MBP含量高于正常對照組，經(jīng)高壓氧等積極治療后，痊愈組降至正常，而DEACMP組雖有降低但仍較痊愈組高。項文平等[36]通過觀察ACOP大鼠血液中MBP值發(fā)現(xiàn)，所有死亡大鼠明顯高于存活大鼠，結(jié)果表明MBP對ACOP大鼠的最終結(jié)局具有預測價值。

2.7 神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)NSE是一種參與糖酵解途徑的烯醇化酶，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元胞漿中，是評價神經(jīng)元損傷的客觀指標[37]。張興國等[38]通過研究發(fā)現(xiàn)，DEACMP患者血清NSE含量明顯高于正常對照組，差異具有統(tǒng)計學意義。有研究發(fā)現(xiàn)，NSE與認知功能障礙嚴重程度呈正相關(guān)[39]，血清NSE能夠特異性反映神經(jīng)元損傷可用于評價DEACMP患者認知功能障礙的程度。

2.8 S100B蛋白 S100B蛋白是一種酸性鈣結(jié)合蛋白存在于神經(jīng)膠質(zhì)細胞和雪旺細胞中。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)膠質(zhì)細胞損傷的早期階段即可檢測到血清S100B蛋白含量升高[40]。曹玉紅等[41]通過檢測ACOP患兒血清S100B蛋白發(fā)現(xiàn)，病例組明顯高于健康對照組，隨著中毒程度加重升高的程度越顯著，且遲發(fā)性腦病組高于未發(fā)生組，差異均具有統(tǒng)計學意義。劉全生等[42]通過檢測50例ACOP患者血清S100B蛋白水平發(fā)現(xiàn)，ACOP組較正常對照組均有升高，且升高的幅度與中毒程度密切相關(guān)，可用于判斷中毒程度。

總之，在臨床研究中尚沒有可靠指標能夠準確預測DEACMP的發(fā)生，但希望通過現(xiàn)有的研究對ACOP患者的相關(guān)危險因素、臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學檢查結(jié)果進行分析，能夠為臨床早期預測DEACMP的發(fā)生提供有價值的線索及臨床依據(jù)。

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1003—6350（2016）05—0782—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.05.033

2015-06-10)

陜西省延安市科學技術(shù)研究發(fā)展計劃項目(編號：2011ks-27)

屈永才。E-mail：ydfyqyc@163.com