戴躍龍（綜述）　胡　森　竇永起（審校）

（1.解放軍醫(yī)學(xué)院，北京　100853；2. 武警學(xué)院，河北　廊坊　065000；3.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院全軍創(chuàng)傷修復(fù)與組織再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨皮膚損傷修復(fù)與組織再生北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京　100048；4.解放軍總醫(yī)院中醫(yī)科，北京　100853）

血管內(nèi)皮糖萼損傷機(jī)制與保護(hù)藥物的研究進(jìn)展

戴躍龍1，2（綜述）胡森3竇永起4（審校）

（1.解放軍醫(yī)學(xué)院，北京100853；2. 武警學(xué)院，河北廊坊065000；3.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院全軍創(chuàng)傷修復(fù)與組織再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨皮膚損傷修復(fù)與組織再生北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100048；4.解放軍總醫(yī)院中醫(yī)科，北京100853）

血管內(nèi)皮屏障的完整性對(duì)于維持機(jī)體正常血液循環(huán)平衡和各臟器生理功能至關(guān)重要。血管內(nèi)皮屏障破壞、血管通透性增高與膿毒癥、多器官功能障礙、失血性休克等疾病的病死率增加有關(guān)［1］。糖萼是血管內(nèi)皮屏障的重要組成部分，是覆蓋于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的多糖蛋白復(fù)合物的總稱。研究發(fā)現(xiàn)，糖萼損傷是血管內(nèi)皮屏障功能受損的早期階段，血漿syndecan-1（糖萼損傷標(biāo)志之一）水平升高與膿毒癥患者器官功能衰竭評(píng)分（SOFA評(píng)分）及感染性休克發(fā)生率升高相關(guān)［2］。以糖萼為治療靶點(diǎn)，保護(hù)血管內(nèi)皮屏障功能，成為近年來的研究熱點(diǎn)。本文就糖萼損傷機(jī)制與保護(hù)藥物的研究進(jìn)展簡(jiǎn)要綜述如下。

1　血管內(nèi)皮糖萼的構(gòu)成與作用

1966年Luft［3］采用釕紅染色和透射電鏡觀察到了大鼠腸系膜毛細(xì)血管上的糖萼薄層結(jié)構(gòu)。蛋白聚糖（proteoglycans， PGs）構(gòu)成了糖萼骨架結(jié)構(gòu)。PGs由內(nèi)皮細(xì)胞膜核心蛋白與一條或多條糖胺聚糖鏈（glycosaminoglycan， GAG）通過共價(jià)鍵結(jié)合而成。核心蛋白包括跨膜Syndecan家族和錨定在內(nèi)皮細(xì)胞膜上的磷脂酰肌醇蛋白聚糖（glypican）。跨膜syndecan分為胞內(nèi)段、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外段，其胞外段特定結(jié)合位點(diǎn)與GAG結(jié)合。最常見的GAG有硫酸乙酰肝素（HS）、硫酸軟骨素（CS）和透明質(zhì)酸（HA），其中HS含量最多，約占50%～90%。生理情況下，糖萼構(gòu)成內(nèi)皮細(xì)胞表面海綿狀保護(hù)層，血漿可溶性成分（如白蛋白）填充于糖萼“孔隙”中，組成內(nèi)皮細(xì)胞表層。Rehm等［4］估算約25%的血管腔空間被內(nèi)皮細(xì)胞表層占據(jù)。細(xì)胞表層與血管內(nèi)皮細(xì)胞組成雙重屏障，控制血管內(nèi)外液體與生物大分子的流動(dòng)。

糖萼作為內(nèi)皮細(xì)胞表層的骨架結(jié)構(gòu)，是血管內(nèi)外液體平衡調(diào)控的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，與血管通透性密切相關(guān)。體外肺灌注模型證實(shí)肺微血管糖萼損傷會(huì)造成微循環(huán)障礙、肺組織水腫及肺動(dòng)脈壓增高［5］。van den Berg等［6］發(fā)現(xiàn)，采用酶降解法破壞部分大鼠心臟微血管糖萼成分后會(huì)造成心肌水腫。Salmon等［7］通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腎小球血管糖萼破壞可導(dǎo)致微血管通透性增高和蛋白尿出現(xiàn)。此外，糖萼層阻隔了血小板、白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子接觸，syndecan-1基因敲除小鼠的血小板、白細(xì)胞黏附率就會(huì)明顯增高。生理情況下，血容量增加、血壓升高等使血液對(duì)血管壁的剪切應(yīng)力增高，會(huì)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮（NO），導(dǎo)致微血管舒張。糖萼作為血流剪切應(yīng)力的“傳感器”，參與內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)節(jié)。Lopez-Quintero等［8］發(fā)現(xiàn)，糖萼損傷患者血管壁對(duì)血流剪切應(yīng)力的傳感作用發(fā)生異常，出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙。采用肝素酶破壞內(nèi)皮細(xì)胞表面HS后，內(nèi)皮功能因子血管內(nèi)皮鈣黏蛋白（VE-cadherin）、緊密連接蛋白-1（ZO-1）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、血管性血友病因子（vWF）及環(huán)氧化酶2（COX-2）等合成釋放受阻，導(dǎo)致微血管通透性增高、內(nèi)皮舒縮功能障礙及凝血功能異常［9］。

2　糖萼損傷機(jī)制

糖萼損傷常表現(xiàn)為糖萼層變薄、組分破壞、脫落。一般情況下，循環(huán)血中含有一定量的游離syndecan-1和HS，其水平在糖萼損傷時(shí)明顯升高。炎癥、缺血/再灌注、高血容量及心臟大血管手術(shù)等均可造成糖萼損傷。

炎癥早期即出現(xiàn)糖萼損傷。細(xì)菌脂多糖、促炎細(xì)胞因子如TNF-α等可直接導(dǎo)致糖萼脫落。TNF-α?；罨蚀蠹?xì)胞，促使肥大細(xì)胞脫顆粒，進(jìn)一步釋放細(xì)胞因子、組胺、蛋白酶、肝素酶等降解糖萼組分，破壞內(nèi)皮糖萼［10］。Ramnath等［11］研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可激活基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9），破壞腎小球血管內(nèi)皮表面syndecan-4和HS。炎癥時(shí)血漿游離糖萼組分HS水平升高，可激活巨噬細(xì)胞表面Toll樣受體（TLR）-4，通過核因子- κB（NF-κB）通路進(jìn)一步釋放TNF、IL-6等促炎細(xì)胞因子，加劇內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

缺血、缺氧與再灌注也損傷糖萼。Mulivor等［12］發(fā)現(xiàn)，腸缺血后60 min即出現(xiàn)糖萼損傷。心肺手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、大量失血、缺氧、缺氧后恢復(fù)氧供均可造成血管內(nèi)皮糖萼損傷、血漿syndecan-1和HS水平增高［13-14］。大量失血時(shí)，血漿白蛋白含量下降，常激活MMP-9、MMP-13，MMP可切斷syndecan蛋白聚糖胞外段與GAG的共價(jià)連接，導(dǎo)致糖萼脫落［14］。缺血、缺氧時(shí)間較長時(shí)，常造成缺血部位細(xì)胞腫脹壞死，細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidoreductase， XOR）釋放入血。XOR與糖萼GAG鏈結(jié)合后產(chǎn)生大量氧自由基（reactive oxygen species，ROS），造成糖萼破壞。Chappell等［15］發(fā)現(xiàn)，豚鼠離體心臟缺血20 min后再灌注，出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈糖萼脫落，推測(cè)與氧化損傷有關(guān)。

糖萼損傷見于多種疾病，如糖尿病，動(dòng)脈粥樣硬化，腎病發(fā)展過程中。高血糖導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)可直接破壞糖萼層，也可激活糖萼降解酶破壞糖萼組分。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者糖萼層變薄，血漿透明質(zhì)酸水平升高，血管通透性增高［16］。低密度脂蛋白等也可造成糖萼損傷。van den Berg等［17］研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈分叉處糖萼層較薄與低密度脂蛋白沉積致粥樣硬化斑塊形成有關(guān)。Vink等［18］研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食、靜脈注射低密度脂蛋白破壞倉鼠血管內(nèi)皮糖萼。Meuwese等［19］發(fā)現(xiàn)家族性高膽固醇血癥患者糖萼層厚度與血漿低密度脂蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，采用瑞舒伐他汀降脂治療后糖萼層部分恢復(fù)。

此外，高血容量可誘發(fā)心房鈉尿肽（ANP）的產(chǎn)生和釋放，ANP可通過鳥苷酸途徑導(dǎo)致syndecan破壞，誘發(fā)糖萼層脫落［20］。創(chuàng)傷救治或大型手術(shù)中，常需靜脈輸注液體以維持一定的循環(huán)血量，但過度補(bǔ)液常會(huì)導(dǎo)致ANP產(chǎn)生。Becker等［21］觀察到心臟手術(shù)患者伴有糖萼層損傷，血漿糖萼組分水平升高，推測(cè)可能與心臟手術(shù)誘發(fā)ANP產(chǎn)生有關(guān)。

3　減輕糖萼損傷的藥物

Potter等［22］發(fā)現(xiàn)，腸系膜靜脈糖萼損傷發(fā)生于炎癥后數(shù)小時(shí)內(nèi)，但需要約5～7 d恢復(fù)。Dane等［23］發(fā)現(xiàn)，靜脈注射透明質(zhì)酸酶會(huì)損傷腎小球內(nèi)皮糖萼，恢復(fù)需要4周時(shí)間。因此，在致傷因素作用的第一時(shí)間采取措施預(yù)防或減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞糖萼損傷脫落非常必要。

3.1補(bǔ)充糖萼組分舒洛地特（sulodexide，含硫酸乙酰肝素和硫酸皮膚素）是一種豬腸黏膜提取物，具有一定的抗炎作用。舒洛地特口服后在消化道內(nèi)分解為N-乙酰-葡糖胺基（N-acetyl-glucosamine moieties），作為GAG鏈前體參與其合成，進(jìn)而對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞糖萼發(fā)揮保護(hù)作用。Broekhuizen等［24］研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者糖萼層損傷變薄，舒洛地特治療8周后，患者舌下、視網(wǎng)膜血管床糖萼損傷減輕，透明質(zhì)酸分解標(biāo)記物降低，毛細(xì)血管白蛋白漏出趨于正常。此外，Hayashida等［25］發(fā)現(xiàn)，腹腔注射硫酸乙酰肝素能夠降低內(nèi)毒素血癥小鼠肝和肺組織內(nèi)趨化因子角蛋白趨化因子（KC）、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2（MIP-2）水平，減少中性粒細(xì)胞趨化聚集，減輕糖萼損傷。

3.2血清白蛋白與1-磷酸鞘氨醇（S1P）血清蛋白廣泛應(yīng)用于失血性休克、嚴(yán)重創(chuàng)傷的臨床治療。一定量的血清白蛋白有助于維持糖萼結(jié)構(gòu)的完整性和穩(wěn)定性。Jacob等［26］發(fā)現(xiàn)，血清白蛋白能夠減輕缺血/再灌注后糖萼的損傷脫落，減輕間質(zhì)水腫和冠狀動(dòng)脈白細(xì)胞黏附，部分恢復(fù)糖萼屏障功能。Kozar等［27］發(fā)現(xiàn)，失血性休克大鼠腸系膜動(dòng)脈糖萼層變薄，新鮮血漿能夠促進(jìn)糖萼組分之一syndecan-1的mRNA表達(dá)增強(qiáng)，部分恢復(fù)受損的糖萼層。S1P是一種鞘脂，主要由紅細(xì)胞合成，血管內(nèi)皮細(xì)胞在受到剪切應(yīng)力變化時(shí)也會(huì)少量合成。S1P有血漿白蛋白和高密度脂蛋白（HDL）負(fù)載，通過與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合，調(diào)控糖萼組分合成。Adamson等［28］研究發(fā)現(xiàn)，一定量的S1P（100～300 nmol/L）有助于維護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞糖萼的穩(wěn)定性。

3.3氫化可的松、TNF-α抑制劑氫化可的松可抑制促炎細(xì)胞因子、趨化因子釋放，減少白細(xì)胞趨化聚集和肥大細(xì)胞脫顆粒，進(jìn)而減輕炎癥對(duì)糖萼的損傷。有研究顯示，氫化可的松能夠減輕膿毒癥糖萼損傷，減少患者蛋白尿的發(fā)生［29］。離體心臟模型研究顯示，氫化可的松能夠減輕缺血/再灌注損傷，減輕TNF-α對(duì)糖萼層的破壞［30］。細(xì)菌內(nèi)毒素常通過TLR參與糖萼損傷過程，Nieuwdorp等［31］發(fā)現(xiàn)，TNF-α抑制劑依那西普能夠減輕脂多糖導(dǎo)致的糖萼損傷和白細(xì)胞黏附。

3.4肝素與肝素類似物Sun等［32］研究了肝素對(duì)犬膿毒癥模型糖萼的影響，結(jié)果顯示肝素能夠降低膿毒癥犬血漿syndecan-1和HS水平，減輕糖萼損傷。硫酸鼠李聚糖（rhamnan sulphate）是一種肝素樣活性的抗凝血多糖。Cancel等［33］通過HS免疫熒光染色后發(fā)現(xiàn)，硫酸鼠李聚糖能夠減輕糖萼損傷，降低內(nèi)皮細(xì)胞單層對(duì)低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）的通透性。戊聚糖（pentosan polysulphate）是一種口服類肝素樣藥物，既往用于治療膀胱炎。Illien-Junger等［34］發(fā)現(xiàn)戊聚糖能夠抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性，減輕糖尿病小鼠糖萼破壞。

3.5蛋白酶抑制劑sydecan-1的脫落與基質(zhì)金屬蛋白酶有關(guān)?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑GM6001預(yù)處理或早期給藥能夠降低內(nèi)毒素血癥動(dòng)物死亡率［35］。Mulivor等［36］也發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑多西環(huán)素能夠減輕炎癥、氧化應(yīng)激對(duì)糖萼的損傷。生理情況下，抗凝血酶與糖萼緊密結(jié)合，通過促進(jìn)前列環(huán)素釋放，減輕缺血/再灌注造成的組織損傷。Grundmann等［37］發(fā)現(xiàn)抗凝血酶Ⅲ能夠減輕缺血/再灌注、內(nèi)毒素血癥造成的糖萼損傷。

4　小　結(jié)

隨著研究的深入，越來越多的學(xué)者注意到了血管內(nèi)皮糖萼損傷在疾病發(fā)展過程中的重要性。以糖萼為治療靶點(diǎn)，減輕糖萼損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮屏障功能，為創(chuàng)傷、肺水腫、膿毒癥、動(dòng)脈粥樣硬化、腎病等疾病治療提供了新的思路。例如，在心臟手術(shù)、腹部手術(shù)時(shí)采用限制性或個(gè)性化液體治療方案維持有效循環(huán)血量，避免高血容量對(duì)血管內(nèi)皮糖萼的損傷，可以降低水腫、凝血異常等手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。需要指出的是，糖萼損傷涉及因素眾多，其具體損傷機(jī)制仍不清楚，需要進(jìn)一步研究。保護(hù)糖萼、減輕糖萼損傷的藥物研究，多數(shù)尚處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，尚有待于臨床研究驗(yàn)證。

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10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 02. 018

2016-03-21）

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81471872）

竇永起，主任醫(yī)師（E-mail: dyqi_301@yeah.net）