肖林，郭梅，李鳳煥，杜麗敏

（1.天津二七二醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 300020；2.天津二五四醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 300020）

聯(lián)合應(yīng)用人附睪蛋白4與卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)算法診斷卵巢癌的研究進(jìn)展

肖林1，郭梅2，李鳳煥2，杜麗敏2

（1.天津二七二醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 300020；2.天津二五四醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 300020）

卵巢癌是女性較為常見的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率正呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)。由于本病患者早期無特異性臨床表現(xiàn)，因此早期診斷需要借助影像學(xué)、血清學(xué)指標(biāo)等。人附睪蛋白4(HE4)是近年來一種新型血清腫瘤標(biāo)志物，與傳統(tǒng)卵巢癌腫瘤標(biāo)志物CA125比較，其敏感度與特異度均有了較大程度的提升。但是，由于HE4水平受到諸多因素的干擾，臨床上提出了卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)算法(ROMA)這一概念，通過納入HE4、CA125等水平綜合評(píng)估早期卵巢癌。本文就近年來HE4與ROMA診斷卵巢癌的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

人附睪蛋白4；卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)算法；卵巢癌；進(jìn)展

由于早期卵巢癌的臨床表現(xiàn)與卵巢良性病變較為相似，導(dǎo)致臨床確診卵巢癌時(shí)患者往往已經(jīng)處于晚期，喪失了治療的最佳時(shí)機(jī)[1]。近年來，隨著對(duì)卵巢癌研究的不斷深入，使得臨床診治本病的水平不斷提高。但是，目前卵巢癌的病死率仍較高，占各種女性腫瘤致死率的第5位[2]。目前，臨床上用于診斷卵巢癌的主要手段包括血清腫瘤標(biāo)志物以及超聲檢查等。但是，血清標(biāo)志物如CA125的敏感度及特異度均存在一定的局限性，導(dǎo)致其結(jié)果并不是十分可靠。人附睪蛋白4(HE4)是近年來臨床上一種新型血清腫瘤標(biāo)志物，國外一些研究發(fā)現(xiàn)其在診斷早期卵巢癌中具有較高的準(zhǔn)確率[3-4]。本文就近年來國內(nèi)外HE4診斷卵巢癌的研究進(jìn)行進(jìn)行了綜述。

1 HE4的基本特征

HE4主要以4個(gè)二硫鍵為核心構(gòu)成，研究表明，HE4因其具有附睪特異性，故其早期被認(rèn)為是與生育相關(guān)的一種蛋白抑制酶[5]。HE4的14各個(gè)同源基因中包含slpi以及elafin，即白細(xì)胞蛋白酶抑制劑的基因[6]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)HE4基因轉(zhuǎn)錄序列與其具有較高的同源性，因此認(rèn)為HE4可能參與天然免疫的作用機(jī)制[7]。

HE4編碼基因與slpi、elafin基因共同表達(dá)于人體的上呼吸道、泌尿生殖、上消化道系統(tǒng)中[8]。正常情況下，HE4基因在一些正常的機(jī)體組織中存在較高的表達(dá)，如女性生殖系統(tǒng)上皮組織(如前庭大腺、子宮內(nèi)膜腺體等)、男性生殖系統(tǒng)輸精管上皮組織及附睪等。但是，HE4在正常的腦組織、卵巢組織、胃腸、肌肉組織、肝臟、神經(jīng)組織、脾臟、淋巴組織等中均無明顯的表達(dá)。近年來，一些研究發(fā)現(xiàn)在部分惡性腫瘤組織中能夠見到HE4基因的過度表達(dá)，但在癌旁組織中HE4基因且無明顯的表達(dá)。隨著研究的深入，目前發(fā)現(xiàn)HE4基因在漿液性卵巢癌組織中的表達(dá)水平最高[9]。

在漿液性以及子宮內(nèi)膜樣卵巢癌中因HE4可分泌進(jìn)入體液中，故檢測(cè)到的HE4被認(rèn)為是一種分泌型糖蛋白[10]。該蛋白的相對(duì)分子量約為25×103。目前，臨床上可通過酶聯(lián)免疫吸附法、化學(xué)發(fā)光酶免疫法、酶聯(lián)免疫吸附法等方式檢測(cè)HE4的表達(dá)。

2 HE4在卵巢癌臨床診斷中的應(yīng)用及局限性

CA125曾是臨床診斷卵巢癌的一種重要腫瘤標(biāo)志物，雖然其具有較高的敏感度，但其特異度卻較低，因此在診斷卵巢癌方面的準(zhǔn)確率不高。因此，臨床上找到一種新型血腫瘤標(biāo)志物就成為研究的熱點(diǎn)。近年來，HE4、癌胚抗原(CEA)、p53自身抗體、間皮素等標(biāo)志物的應(yīng)用均受到廣泛的關(guān)注。

隨著相關(guān)研究的不斷深入，目前研究已經(jīng)證實(shí)HE4良性婦科疾病如子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤等以及女性惡性腫瘤如卵巢癌、宮頸癌等中的表達(dá)水平的差異性較大，因此能夠用于婦科疾病良惡性的鑒別診斷[11]。研究表明，HE4在卵巢癌組織中的表達(dá)水平較其它惡性腫瘤顯著增高，而與CA125相比具有更高的特異度[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道，HE4在臨床診斷卵巢癌的敏感度為90%，而特異度為95%，與CA125比較，敏感度、特異度分別提高了6.7%、10.0[13]。近年來，越來越多的研究結(jié)果均證實(shí)了上述結(jié)論。因此，HE4能夠作為早期診斷卵巢癌的重要檢測(cè)手段，并能夠用于評(píng)估患者的預(yù)后。隨著研究的深入，很多研究亦發(fā)現(xiàn)HE4的臨床應(yīng)用亦存在一定的局限性。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者的肝腎功能受到損傷時(shí)，HE4的檢測(cè)結(jié)果容易受到較大的影響，并非只是存在于卵巢組織中。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)HE4表達(dá)水平受到女性經(jīng)期的影響較大[14]。

3 HE4在預(yù)測(cè)卵巢癌中的價(jià)值

近年來，隨著對(duì)HE4臨床診斷卵巢癌研究的不斷深入，為了應(yīng)用現(xiàn)有檢測(cè)指標(biāo)的價(jià)值，進(jìn)一步提升臨床早期診斷卵巢癌的準(zhǔn)確性，一些專家學(xué)者結(jié)合研究結(jié)果以及相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，提出了卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)算法(ROMA)這一概念。ROMA能夠用于臨床評(píng)價(jià)卵巢癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，其通過將HE4以及CA125水平納入Logistic線性回歸方程，通過計(jì)算得出評(píng)估的結(jié)果。此外，該計(jì)算公式充分考慮了絕經(jīng)前后HE4以及CA125水平可能發(fā)生的變化，將計(jì)算公式分為絕經(jīng)前計(jì)算公式[ROMA=-12+2.38×Ln(HE4)+0.0626×Ln (CA125)]與絕經(jīng)后計(jì)算公式[ROMA=-8.09+1.04×Ln (HE4)+0.732×Ln(CA125)][15-17]。上述計(jì)算公式的優(yōu)勢(shì)主要在于能夠顯著增加診斷的敏感度與特異度。其中，敏感度較HE4顯著提高，特異度較CA125明顯提高。因此，能夠得到較高的AUC水平。有研究表明，采用HE4診斷卵巢癌的敏感度、特異度以及AUC分別為79.3%、98.9%、0.936，采用CA125診斷卵巢癌的敏感度、特異度以及AUC分別為82.9%、70.9%、0.853。而通過ROMA診斷卵巢癌的敏感度、特異度以及AUC分別為90.1%、87.7%、0.952。上述研究結(jié)果表明，通過ROMA能夠較大程度上提高對(duì)早期卵巢癌診斷的敏感度以及特異度[18-21]。但是，需要注意的是，ROMA本身仍受到女性月經(jīng)、HE4、CA125、預(yù)測(cè)參數(shù)臨界值等影響[22-23]。有研究發(fā)現(xiàn)，HE4、CA125、ROMA診斷早期卵巢癌的AUC值分別為0.857、0.877、0.898。通過對(duì)相應(yīng)的AUC值進(jìn)行配對(duì)分析，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)HE4與CA125比較的P值為0.306，而ROMA與CA125比較的P值為0.172[24-26]。表明ROMA以及HE4的臨床應(yīng)用價(jià)值仍有待進(jìn)一步研究的不斷深入及改進(jìn)。

4 小 結(jié)

近年來，我國卵巢癌臨床發(fā)病率正呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)，并且發(fā)病的年齡存在年輕化的趨勢(shì)，成為嚴(yán)重威脅女性健康安全的公共衛(wèi)生問題。就目前臨床診斷卵巢癌現(xiàn)狀而言，確診的金標(biāo)準(zhǔn)仍為國際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(FIGO)分期，而用于診斷本病的檢測(cè)手段則包括了超聲、CT、血清腫瘤標(biāo)志物等。但是，傳統(tǒng)的檢查方法漏診及誤診的發(fā)生率較高，因此在確診卵巢癌方面具有一定的局限性。其中，HE4是臨床上眾多潛在血清腫瘤標(biāo)志物中可能最具價(jià)值，同時(shí)也最具爭(zhēng)議的指標(biāo)。大量的研究結(jié)果雖然證實(shí)了HE4在診斷卵巢癌患者中的臨床價(jià)值，但其存在民擔(dān)負(fù)相對(duì)較低這一局限。為進(jìn)一步克服這個(gè)局限，臨床上通過HE4聯(lián)合CA125以及ROMA綜合進(jìn)行評(píng)估，在早期卵巢癌患者的臨床診斷中獲得更高的敏感度以及特異度。雖然ROMA仍受到諸多方面因素的影響，但其價(jià)值仍受到臨床的廣泛重視。

[1]楊晶珍,劉海清,張劍,等.卵巢癌耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志,2015,35(4):1117-1120.

[2]韓瑛,李淑敏.分子診斷技術(shù)在卵巢癌個(gè)體化診治中應(yīng)用的現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展,2015,13(1):14-18.

[3]石華,羅蔚,李文勝,等.血清人附睪上皮分泌蛋白4水平檢測(cè)在卵巢癌的應(yīng)用價(jià)值[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2015,31(4):267-270.

[4]張雪峰,劉一兵,李子穎,等.HE4兩種融合蛋白的基因構(gòu)建和原核表達(dá)[J].中國免疫學(xué)雜志,2014,30(12):1666-1669.

[5]楊麗萍,李會(huì)影,任淑敏.血清HE4聯(lián)合CA125檢測(cè)在卵巢癌診斷、治療中的價(jià)值[J].中國老年學(xué)雜志,2014,34(24):7083-7084.

[6]朱鳳琴,胡向陽.卵巢癌中HE4、Smac的表達(dá)及臨床意義[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2014,30(10):1131-1134.

[7]劉連紅,羅建祥,徐月君,等.CA125和HE4蛋白在卵巢癌組織及血清中的表達(dá)及其臨床意義探討[J].重慶醫(yī)學(xué),2014,43(28):3722-3723.

[8]潘秀芳,鄭志昂,麥燕,等.血清附睪蛋白4、糖類抗原125及19-9水平在老年卵巢癌診斷及病理類型鑒別中的臨床價(jià)值[J].中國老年學(xué)雜志,2015,35(12):3343-3344.

[9]田峰,易夢(mèng)璐,齊素文,等.聯(lián)合檢測(cè)HE4、CA125和CYFRA21-1在卵巢癌診斷中的應(yīng)用[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2014,29(7):697-700.

[10]侯娟娟,虎淑妍,劉婷婷,等.血清腫瘤標(biāo)志物在卵巢癌早期診斷中的臨床價(jià)值[J].中國免疫學(xué)雜志,2014,30(8):1101-1104.

[11]馬永能,彭秀娟,楊自力,等.血清HE4和CA125對(duì)卵巢癌和盆腔良性疾病的鑒別診斷價(jià)值[J].四川醫(yī)學(xué),2015,36(10):1470-1472.

[12]范亞平,孫黎,牛愛軍,等.血清人附睪蛋白4、CA125在卵巢癌診斷中的價(jià)值[J].山東醫(yī)藥,2014,54(29):64-65.

[13]姜麗娜,張海靜,張海鷹,等.HE4、CA125及CA72-4在子宮內(nèi)膜異位癥及卵巢癌中的診斷差異研究[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2014,18 (3):394-396.

[14]歐燕蘭,黃麗英,黃千峰,等.聯(lián)合檢測(cè)HE4、CA125和CA199在卵巢癌和良性卵巢囊腫的應(yīng)用價(jià)值探討[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2015,36(18):2677-2678.

[15]陳燕,林鶯鶯,鄭瑜宏,等.血清HE4、CA125和ROMA指數(shù)評(píng)估卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)性的初步評(píng)價(jià)[J].中國免疫學(xué)雜志,2013,29(2):168-174.

[16]郭曉英,王曉靜,李炳霞,等.卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)值在卵巢癌及其FIGO分期中應(yīng)用與診斷價(jià)值[J].國際免疫學(xué)雜志,2015,38(4): 329-332.

[17]劉靜,曲芃芃.ROMA指數(shù)在卵巢癌診斷中臨床價(jià)值的Meta分析[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2015,31(3):209-213.

[18]鄭迎春,李真,陳菁,等.卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算法在預(yù)測(cè)盆腔包塊患者卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)中的價(jià)值[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2015,11(12): 1032-1034.

[19]黃靜.血清CA125、HE4和YKL-40聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢惡性腫瘤的診斷價(jià)值[J].中國醫(yī)刊,2014,49(2):69-70.

[20]張雙革.人附睪蛋白4鑒別診斷婦科腫瘤新進(jìn)展[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志,2013,40(4):331-334.

[21]潘瑩瑩,夏琳,何小霞,等.血清HE4與CA125聯(lián)合檢測(cè)在盆腔包塊患者惡性卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2013,34(5):543-544,547.

[22]張先華.血清HE4和CA125檢測(cè)及ROMA模型在惡性卵巢癌診斷中的應(yīng)用[J].實(shí)用癌癥雜志,2015,30(1):17-19,24.

[23]馬宏龍,馬成斌,謝暉亮,等.惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)結(jié)合人附睪蛋白4在卵巢癌術(shù)前診斷中的價(jià)值研究[J].中國婦幼保健,2014,29(2): 271-273.

[24]徐可.HE4、CA125對(duì)卵巢癌診斷及鑒別診斷的價(jià)值分析[J].中國婦幼保健,2015,30(21):3725-3727.

[25]孫婷,杜麗莉,徐曉琴,等.人附睪分泌蛋白4與糖類抗原125對(duì)卵巢腫瘤的診斷價(jià)值[J].國際腫瘤學(xué)雜志,2014,41(7):549-553.

[26]冷麗麗,谷梅華.血清HE4、CYFRA21-1、CA199在診斷卵巢良、惡性腫瘤中的價(jià)值[J].國際腫瘤學(xué)雜志,2015,42(9):657-660.

Research progression of human epididymis protein 4 combined with risk of ovarian malignancy algorithm in the diagnosis of ovarian cancer.

XIAO Lin1,GUO Mei2,LI Feng-huan2,DU Li-min2.1.Department of Clinical Laboratory, the 272thHospital of Chinese People's Liberation Army,Tianjin 300020,CHINA;2.Department of Clinical Laboratory,the 254thHospital of Chinese People's Liberation Army,Tianjin 300020,CHINA

Ovarian cancer is a common malignant tumor in women,and its incidence is increasing year by year.Because there is no specific clinical manifestation in the early stage of the disease,the early diagnosis of ovarian cancer needs the help of imaging and serological indicators.Human epididymis protein 4(HE4)is a new type of serum tumor markers in recent years,compared with the traditional ovarian cancer tumor markers CA125,its sensitivity and specificity have a greater degree of improvement.However,due to the interference of many factors on the HE4 level,the concept of risk of ovarian malignancy algorithm(ROMA)was proposed through the inclusion of CA125,HE4 and other levels of the comprehensive assessment of early ovarian cancer.In this paper,the research progress of HE4 and ROMA in the diagnosis of ovarian cancer in recent years is reviewed.

Human epididymis protein 4(HE4);Risk of ovarian malignancy algorithm(ROMA);Ovarian cancer;Progression

R737.31

A

1003—6350（2016）14—2341—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.14.035

2015-12-17)

天津市科委自然基金項(xiàng)目（編號(hào)：033606911）

肖林。E-mail：18920193266@189.cn