應(yīng)小芳，　韓　光，　周曉藝

湖北省腫瘤醫(yī)院頭頸放療科，武漢　430079

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綜述

HPV感染對(duì)頭頸部腫瘤治療決策影響的研究進(jìn)展*

應(yīng)小芳，韓光△，周曉藝△

湖北省腫瘤醫(yī)院頭頸放療科，武漢430079

關(guān)鍵詞：人乳頭狀瘤病毒；頭頸部腫瘤；口咽腫瘤；預(yù)后；臨床試驗(yàn)

頭頸腫瘤(head and neck cancer，HNC)是世界上最常見(jiàn)的第6大腫瘤，每年大約有600 000例新確診病例[1]。90%以上HNC為鱗癌，主要包括唇、口腔、鼻咽、口咽、下咽和喉癌。傳統(tǒng)觀(guān)念認(rèn)為HNC發(fā)病與吸煙及飲酒有關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染與HNC發(fā)病相關(guān)。近30年來(lái)HPV感染相關(guān)的HNC患者數(shù)量逐漸上升。統(tǒng)計(jì)顯示HPV+HNC患者比例大約占30%～65%，其在口咽癌的比例約為70%～90%[2]。HPV+HNC有著其獨(dú)特的流行病學(xué)、生物學(xué)及臨床特點(diǎn)。由于HPV+HNC患者的預(yù)后較好，因此有學(xué)者提出是否可以降低該部分患者的治療強(qiáng)度。相關(guān)的臨床試驗(yàn)研究正在進(jìn)行。本文對(duì)頭頸腫瘤HPV的檢測(cè)方法、HPV感染對(duì)HNC預(yù)后及治療決策影響的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1HPV促進(jìn)頭頸腫瘤發(fā)生的理論基礎(chǔ)

雖然HPV感染在多種類(lèi)型的HNC均有報(bào)道，但HPV+HNC主要為口咽癌。HPV是雙鏈、裸露的DNA病毒，大約有8 000對(duì)堿基。其促進(jìn)腫瘤發(fā)生是多步驟的復(fù)雜過(guò)程[3]。HPV基因編碼8種病毒蛋白調(diào)節(jié)病毒的生活周期。其中E6、E7蛋白在HPV致瘤過(guò)程中發(fā)揮重要作用。E6主要通過(guò)募集E6相關(guān)蛋白，包括泛素連接酶，來(lái)促進(jìn)p53降解。p53降解下調(diào)G1/S和G2/M細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)而誘導(dǎo)細(xì)胞DNA損傷。E7主要降解Rb蛋白，阻止Rb對(duì)E2 F轉(zhuǎn)錄因子的抑制作用，而促進(jìn)細(xì)胞提前進(jìn)入S期。同時(shí)Rb蛋白的降解可誘導(dǎo)p16INK4A(p16)基因的表達(dá)，后者是HPV相關(guān)HNC的分子標(biāo)志物[4]。HPV相關(guān)病毒蛋白介導(dǎo)的基因表達(dá)使HPV+腫瘤具有與HPV-腫瘤截然不同的基因表型。突出特點(diǎn)是HPV-口咽癌的基因突變數(shù)量大約為HPV+口咽癌的2倍多，前者p53通常為突變型，而HPV+口咽癌的p53基因通常為野生型[4]。HPV+口咽癌的臨床特點(diǎn)是患者趨于年輕化，多為白色人種，多為男性，通常原發(fā)灶T分期較早，而淋巴結(jié)N分期較晚，容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5-6]。即便如此，HPV+口咽癌患者的預(yù)后仍比HPV-口咽癌好。

有多種學(xué)說(shuō)解釋為什么HPV+口咽癌患者預(yù)后較HPV-口咽癌好。其中之一是免疫清除假說(shuō)。越來(lái)越多的研究數(shù)據(jù)支持該假說(shuō)。在HPV+HNC中，HPV特異性T細(xì)胞已被鑒定出來(lái)[7]。另一研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，HNC患者體內(nèi)存在著幼稚向效應(yīng)及記憶T細(xì)胞轉(zhuǎn)換的現(xiàn)象。這種轉(zhuǎn)換在HPV+HNC組織中更明顯，表明HPV+HNC的免疫反應(yīng)更強(qiáng)[8]。另有放療敏感性學(xué)說(shuō)。有學(xué)者檢測(cè)血漿乏氧指標(biāo)骨橋蛋白含量與HPV狀態(tài)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)HPV-HNC腫瘤高骨橋蛋白的比例比陽(yáng)性患者高，提示HPV-腫瘤乏氧更嚴(yán)重[9]。2個(gè)前瞻性試驗(yàn)研究乏氧修飾劑是否可以提高頭頸腫瘤的放射敏感性，發(fā)現(xiàn)乏氧修飾劑組中HPV-HNC人群的局部或區(qū)域控制率有改善的趨勢(shì)，而HPV+HNC人群沒(méi)有明顯改善。提示乏氧及由此導(dǎo)致的放療抵抗，在HPV-HNC中可能起更重要的作用[10]。分子水平的研究發(fā)現(xiàn)HPV病毒癌基因在增加放療敏感性方面起重要作用。Rieckmann等[11]研究提示HPV+細(xì)胞在DNA損傷修復(fù)能力方面存在缺陷。Kimple等[12]研究發(fā)現(xiàn)HPV+細(xì)胞中殘存的低水平野生型p53可在放療后被激活，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

2HPV檢測(cè)

HPV檢測(cè)方法應(yīng)能夠準(zhǔn)確評(píng)估組織內(nèi)HPV的感染狀態(tài)。HPV檢測(cè)方法有多種，目前尚沒(méi)有公認(rèn)、統(tǒng)一的方法[13]。免疫組化(immunohistochemistry，IHC)檢測(cè)p16的方法快速、廉價(jià)、簡(jiǎn)便易行，在目前臨床評(píng)價(jià)HPV感染狀態(tài)中最為常用。其他的診斷方法，包括HPV的原位雜交(insituhybridization，ISH)、HPV16 E6/E7 mRNA表達(dá)檢測(cè)也常規(guī)應(yīng)用。有報(bào)道認(rèn)為HPV16 E6/E7 mRNA表達(dá)檢測(cè)的敏感度優(yōu)于ISH[14]。單一的具有明確敏感性和特異性的檢測(cè)方法有待進(jìn)一步研究。應(yīng)注意，并不是所有p16陽(yáng)性的HNC都是HPV陽(yáng)性。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)大約10%～20%的p16陽(yáng)性HNC并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)HPV感染的證據(jù)[15-16]。Rietbergen等[17]從分子水平揭示p16陽(yáng)性而HPV DNA陰性口咽癌的基因表型與HPV陰性腫瘤相當(dāng)。這些數(shù)據(jù)提示在p16 IHC檢測(cè)基礎(chǔ)上進(jìn)一步行HPV DNA檢測(cè)的重要性。此外，頭頸腫瘤中大于90%的HPV亞型為HPV16，同時(shí)不同HPV亞型的預(yù)后是否有差異仍不清楚，因此目前HNC的臨床應(yīng)用中尚未對(duì)具體的HPV亞型進(jìn)行檢測(cè)。

3HPV對(duì)頭頸腫瘤預(yù)后的影響

HPV對(duì)HNC預(yù)后影響的研究數(shù)據(jù)主要來(lái)源于對(duì)較大型HNC相關(guān)的臨床試驗(yàn)所得的腫瘤組織標(biāo)本的事后HPV檢測(cè)及回顧性分析，極少有前瞻性研究的報(bào)道?；仡櫺苑治鲋谐Ｖ挥幸徊糠植±哂泻细竦臉?biāo)本用于HPV檢測(cè)。其中對(duì)局部晚期HNC的研究較多，而復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移HNC的研究較少。因兩組腫瘤的臨床特點(diǎn)及預(yù)后截然不同，下面對(duì)其主要的一些研究報(bào)道分別展開(kāi)敘述。

3.1局部晚期HNC

多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明HPV+局部晚期HNC，尤其是口咽癌的患者預(yù)后好。其中最有影響力的研究是大型國(guó)際多中心Ⅲ 期臨床試驗(yàn)(TROG 02.02，HeadSTART)研究。該試驗(yàn)評(píng)估同步順鉑放化療中加入替拉扎明是否可以提高局部晚期HNC的療效[18]。結(jié)果顯示替拉扎明的加入未能改善總生存(overall survival，OS)?；仡櫺苑治鯤PV與口咽癌預(yù)后的關(guān)系[19]發(fā)現(xiàn)465例口咽癌患者中，185例具有標(biāo)本可行p16 IHC檢測(cè)，106例(57%)為p16+。p16+腫瘤的T分期較早，N分期較晚，PS評(píng)分較低(即一般狀況較好)。p16+患者的2年OS比p16-患者高。2年的無(wú)失敗生存率(progress free survival，PFS)也是p16+組更高。多因素分析發(fā)現(xiàn)p16狀態(tài)是OS的獨(dú)立預(yù)后因素(hazard ratio，HR，0.43；P=0.031)。意外的是p16+與p16-患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率類(lèi)似，該結(jié)論在后續(xù)其他的回顧性分析中也得到了證實(shí)。

RTOG 0129是一項(xiàng)比較加速分割放療同步順鉑與標(biāo)準(zhǔn)分割放療同步順鉑治療局部晚期HNC療效差異的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[20]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的OS沒(méi)有差異。對(duì)其中口咽癌患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)HPV+口咽癌(n=206)較HPV-口咽癌(n=117)患者有更高的的OS及PFS率。HPV+口咽癌組的局部區(qū)域復(fù)發(fā)率比HPV-口咽癌低，而兩者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率相似。HPV狀態(tài)與死亡率下降、復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。此外，該研究用遞歸分析的方法建立了局部晚期口咽癌的危險(xiǎn)因素分層模型，分層因素包括HPV狀態(tài)、吸煙史、T分期及N分期。其中大多數(shù)HPV+口咽癌為低危組；而有大量吸煙史(大于10包年)的HPV+，N2b-N3患者為中危組；小量吸煙史(小于等于10包年)的HPV-，T2-T3患者也為中危組；而所有其他的HPV-口咽癌為高危組。

TAX324是一項(xiàng)研究序貫治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。研究PF(順鉑、氟尿嘧啶)與TPF(多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶)方案誘導(dǎo)化療治療局部晚期頭頸腫瘤的療效差異[21]。誘導(dǎo)化療后均給予同步放化療。結(jié)果顯示TPF方案誘導(dǎo)化療可顯著改善OS。對(duì)該臨床試驗(yàn)中口咽癌患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，共111例(42%)口咽癌標(biāo)本可用于HPV檢測(cè)[22]。HPV+口咽癌更多見(jiàn)年輕及T分期早的患者。HPV+口咽癌患者的OS及PFS率更高，總體治療失敗率及局部區(qū)域失敗率較HPV-組顯著降低，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較HPV-組稍低。

上述分析均為回顧性研究，具有局限性。包括只有一部分病例具有合適的樣本用于評(píng)估HPV狀態(tài)，存在選擇偏倚；不同研究所用的HPV陽(yáng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，降低了研究數(shù)據(jù)間的可比性；此外，部分研究的隨訪(fǎng)時(shí)間較短，HPV+局部晚期口咽癌的晚發(fā)性失敗事件(主要是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)[23]未能體現(xiàn)出來(lái)，其對(duì)預(yù)后的影響不得而知。因此前瞻性研究顯得格外重要。ECOG 2399試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性分析HPV與治療反應(yīng)率及預(yù)后關(guān)系的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[24]?；颊呤紫冉邮茏仙即悸?lián)合卡鉑的誘導(dǎo)化療，誘導(dǎo)化療后達(dá)到完全緩解(complete remission，CR)或部分緩解(partial remission，PR)的患者接受根治性放療聯(lián)合紫杉醇同步化療，而誘導(dǎo)化療后穩(wěn)定或進(jìn)展的患者行手術(shù)治療?；颊呷虢M后即按試驗(yàn)計(jì)劃收集腫瘤標(biāo)本行HPV檢測(cè)。共入組111例，合格并同意參加HPV分析的有效病例為96例。其中HPV+組38例，均為口咽癌；而HPV-組58例，包括口咽癌及喉癌。分析發(fā)現(xiàn)HPV+患者誘導(dǎo)化療后及同步放化療后均具有更高的治療反應(yīng)率。多因素分析顯示HPV狀態(tài)是PFS及OS的獨(dú)立預(yù)后因素。

總之，目前的研究數(shù)據(jù)提示HPV是局部晚期口咽癌較強(qiáng)的預(yù)后因子。HPV+口咽癌患者的預(yù)后更好主要與局部控制率的改善有關(guān)，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率與HPV-口咽癌患者類(lèi)似，提示局部控制率改善是HPV+口咽癌生存獲益的主要決定因素。

3.2復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移HNC

過(guò)去對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移HNC中HPV狀態(tài)對(duì)預(yù)后影響的研究較少。最近才有一些大的臨床試驗(yàn)的回顧性分析報(bào)道。EXTREME試驗(yàn)是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移頭頸鱗癌的一線(xiàn)PF化療方案加入西妥昔單抗是否可以改善療效。結(jié)果顯示西妥昔單抗可以改善OS、PFS及總體反應(yīng)率[25]。其后有針對(duì)該臨床試驗(yàn)中HPV與預(yù)后關(guān)系的回顧性分析報(bào)道[26]。該回顧性分析中，HPV的檢測(cè)方法包括p16 IHC及HPV ISH。p16 IHC陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)定義為70%以上腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性。416例(94%)具有腫瘤標(biāo)本用于分析。10%病例p16+，5%病例HPV+。p16+或HPV+患者的OS具有比p16-或HPV-患者改善的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)其中口咽癌患者的亞組分析結(jié)論也是類(lèi)似的[26]。p16-或HPV-患者中，西妥昔單抗組的OS及PFS率均比對(duì)照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而p16+或HPV+患者，西妥昔單抗組與對(duì)照組的OS及PFS率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示p16或HPV陰性可能可以預(yù)測(cè)西妥昔單抗的療效，但該結(jié)論是否成立需要進(jìn)一步前瞻性研究的證實(shí)。交互性分析發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗及p16(或HPV)對(duì)預(yù)后的貢獻(xiàn)無(wú)交互作用。需注意該回顧性分析中，p16+及HPV陽(yáng)性的病例數(shù)少，相關(guān)結(jié)論的解讀需慎重，需要更大樣本量的分析進(jìn)一步驗(yàn)證。

SPECTRUM試驗(yàn)是評(píng)估PF方案加入帕尼單抗(靶向EGFR的IgG2單抗)是否可以改善復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移頭頸鱗癌預(yù)后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[27]。帕尼單抗組PFS改善，但主要研究終點(diǎn)OS無(wú)改善。后續(xù)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，443例(67%)具有合格的標(biāo)本行p16檢測(cè)。p16 IHC陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)定義為10%以上腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性，與EXTREME試驗(yàn)的p16 IHC陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)不同。其中99例(22%)為p16+。亞組分析發(fā)現(xiàn)p16-患者中，帕尼單抗組OS及PFS更佳，p16+患者沒(méi)有顯示出帕尼單抗組與對(duì)照組OS或PFS的差異。提示p16陰性可能可以預(yù)測(cè)帕尼單抗的療效。而對(duì)照組的分析發(fā)現(xiàn)，p16+患者的OS在數(shù)值上比p16-者稍高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

E1395是一Ⅲ期臨床試驗(yàn)，比較PF與TP(紫杉醇、順鉑)方案治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移頭頸鱗癌的療效差異。E3301是一Ⅱ期臨床試驗(yàn)，比較初診未化療與初診接受過(guò)化療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移頭頸鱗癌患者接受“伊立替康+多西他賽”化療的療效差異。Argiris團(tuán)隊(duì)[28]將這2個(gè)臨床試驗(yàn)的腫瘤組織標(biāo)本收集到一起，分析HPV狀態(tài)與預(yù)后的關(guān)系。其中64例行HPV ISH檢測(cè)，65例行p16 IHC檢測(cè)。11例(17%)為HPV+，12例(18%)為p16+，52例(80%)為HPV-及p16-。HPV+或p16+患者的OS率比HPV-或p16-者更高，而PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。HPV是OS的獨(dú)立預(yù)后因素(HR 2.69，P=0.048)。該研究結(jié)果提示HPV+的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移頭頸鱗癌的預(yù)后更佳。而上述EXTREME試驗(yàn)、SPECTRUM試驗(yàn)的回顧性分析提示HPV+或p16+患者的預(yù)后與陰性者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論不同的可能原因之一是EXTREME、SPECTRUM試驗(yàn)均有EGFR單抗因素的參與，EGFR單抗可能可以提高HPV陰性患者的療效而使得HPV陽(yáng)性與陰性患者預(yù)后差異的差距縮小。

總體而言，回顧性分析提示HPV+的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移HNC的預(yù)后更佳。但目前的研究數(shù)據(jù)非常有限，樣本量小，無(wú)相關(guān)前瞻性的研究報(bào)道，因此HPV與復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移HNC預(yù)后的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

4HPV陽(yáng)性HNC患者的低強(qiáng)度治療

4.1HPV+口咽癌患者現(xiàn)有的治療

目前HPV+口咽癌的治療與HPV-口咽癌類(lèi)似，目前僅推薦口咽癌患者進(jìn)行HPV檢測(cè)以協(xié)助判斷預(yù)后。但因HPV+口咽癌是一類(lèi)生物學(xué)行為特殊的疾病，這類(lèi)患者治療目標(biāo)及治療方案選擇應(yīng)有所不同。HPV+局部晚期口咽癌的生存時(shí)間更長(zhǎng)，治療上應(yīng)盡量減少晚期的毒副反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。為達(dá)到這些目標(biāo)，可能需要采用低強(qiáng)度的治療方案，試圖在獲得較好療效的同時(shí)降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。而對(duì)于HPV+的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移HNC的治療強(qiáng)度是否可以降低仍沒(méi)有相關(guān)研究，原因可能是HPV感染對(duì)該組患者的影響仍不確切；而不管HPV感染與否，長(zhǎng)期生存的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移HNC患者很少。

4.2HPV+口咽癌相關(guān)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

HPV+口咽癌是一類(lèi)特殊的疾病，預(yù)后更佳。未來(lái)局部晚期頭頸腫瘤的臨床試驗(yàn)的分組條件應(yīng)考慮將HPV作為分層因素。理想狀態(tài)是將HPV+、HPV-患者納入不同的臨床試驗(yàn)。HPV+局部晚期口咽癌的低強(qiáng)度治療方案的臨床試驗(yàn)可分為兩大類(lèi)[29]：(1)降低局部治療的強(qiáng)度，包括降低放療劑量、單純放療代替放化療或用靶向治療替代化療；(2)根據(jù)誘導(dǎo)治療的反應(yīng)率篩選低強(qiáng)度治療的合適人群，誘導(dǎo)化療反應(yīng)率高的患者納入低強(qiáng)度治療組。下面介紹目前正在進(jìn)行的主要臨床試驗(yàn)，相關(guān)信息可從https：//clinicaltrials.gov網(wǎng)站檢索獲得。

ECOG 1308(NCT01084083)是分析是否可以降低放療劑量的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。在該試驗(yàn)中，HPV+局部晚期口咽癌患者接受“紫杉醇+順鉑+西妥昔單抗”方案誘導(dǎo)化療，根據(jù)誘導(dǎo)化療反應(yīng)率篩選后續(xù)低劑量放療的合適人群。誘導(dǎo)化療后CR患者接受“低劑量調(diào)強(qiáng)放療(54 Gy/27 F)+西妥昔單抗”，而病情進(jìn)展或穩(wěn)定的患者接受“標(biāo)準(zhǔn)劑量調(diào)強(qiáng)放療(69.3 Gy/33 F)+西妥昔單抗”。主要研究終點(diǎn)為2年的PFS，次要研究終點(diǎn)為毒性、OS、客觀(guān)緩解率及生活質(zhì)量。該試驗(yàn)計(jì)劃入組83例患者，主要研究終點(diǎn)數(shù)據(jù)計(jì)劃于2015年3月收集完成，但目前仍未見(jiàn)相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果報(bào)道。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)Quarterback(NCT01706939)研究低強(qiáng)度治療方案包括低劑量放療+靶向治療。HPV+口咽癌患者接受TPF方案誘導(dǎo)化療。誘導(dǎo)化療反應(yīng)組隨機(jī)納入“低劑量放療(56 Gy)+卡鉑+西妥昔單抗”或“標(biāo)準(zhǔn)劑量放療(70 Gy)+卡鉑組”。誘導(dǎo)化療無(wú)反應(yīng)組接受標(biāo)準(zhǔn)劑量放化療。主要的研究終點(diǎn)是3年的PFS。次要研究終點(diǎn)為OS、局部區(qū)域控制率及毒性。該試驗(yàn)計(jì)劃入組365例患者，預(yù)計(jì)于2021年6月完成。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)ADEPT(NCT01687413)研究p16+口咽癌患者的術(shù)后輔助治療方案。經(jīng)口入路手術(shù)切除后淋巴結(jié)包膜外侵犯但切緣陰性的患者，隨機(jī)納入“調(diào)強(qiáng)放療+順鉑”或單純調(diào)強(qiáng)放療組。主要研究終點(diǎn)為無(wú)疾病生存率及局部區(qū)域控制率。次要研究終點(diǎn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、疾病特異性生存率、毒性及生活質(zhì)量。該試驗(yàn)計(jì)劃入組496例患者，預(yù)計(jì)于2021年10月完成。

Ⅲ期RTOG1016試驗(yàn)(NCT01302834)評(píng)估用西妥昔單抗替代順鉑，降低治療強(qiáng)度的可行性。p16+口咽癌患者隨機(jī)納入“西妥昔單抗+調(diào)強(qiáng)放療”或“順鉑+調(diào)強(qiáng)放療”組。旨在分析西妥昔單抗是否與順鉑療效相當(dāng)，但能降低毒性，提高患者生活質(zhì)量。主要的研究終點(diǎn)為OS；次要研究終點(diǎn)包括PFS、失敗類(lèi)型、急性及晚期毒性和生活質(zhì)量。該試驗(yàn)計(jì)劃入組706例患者，預(yù)計(jì)于2020年6月完成。

上述臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估低強(qiáng)度治療的可行性。但必須強(qiáng)調(diào)不是所有HPV+局部晚期口咽癌患者均適宜行低強(qiáng)度治療[30]。HPV+口咽癌中有一侵襲性較強(qiáng)的亞組，預(yù)后不佳[31]。O’Sullivan等[6]發(fā)現(xiàn)局部晚期的HPV+口咽癌(N3或T4)患者3年的遠(yuǎn)處控制率為76%。RTOG0129試驗(yàn)分析提示有大量吸煙史(>10包年)、高N分期(N2b，N3)的HPV+口咽癌患者的3年OS率為70.8%。另一印度的研究中也證實(shí)了該結(jié)果[32]。提示這些患者不適宜行低強(qiáng)度治療。這些臨床特點(diǎn)為HPV+局部晚期口咽癌相關(guān)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。

5總結(jié)與展望

HPV陽(yáng)性頭頸腫瘤類(lèi)型主要為口咽癌。目前HPV檢測(cè)首選p16免疫組化作為初篩。p16陽(yáng)性者建議進(jìn)一步行HPV DNA檢測(cè)。HPV陽(yáng)性局部晚期口咽癌患者預(yù)后較陰性患者更佳，其生存獲益主要?dú)w功于局部控制率的提高；而HPV狀態(tài)對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移頭頸腫瘤預(yù)后的影響尚不明確。多項(xiàng)評(píng)估HPV陽(yáng)性局部晚期口咽癌低強(qiáng)度治療方案可行性的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。在這些臨床試驗(yàn)結(jié)果揭曉之前，目前仍建議臨床實(shí)踐中HPV陽(yáng)性口咽癌患者的治療方案與HPV陰性頭頸腫瘤相同。目前我們已將ER陽(yáng)性乳腺癌與ER陰性者區(qū)分開(kāi)來(lái)，給予不同的治療模式。希望在不久的將來(lái)，我們能夠根據(jù)HPV感染狀態(tài)來(lái)判斷HNC患者的預(yù)后并指導(dǎo)治療決策，為HPV陽(yáng)性HNC患者制定個(gè)體化的治療方案以改善預(yù)后，降低治療相關(guān)毒性，提高患者的生活質(zhì)量。

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(2015-06-15收稿)

中圖分類(lèi)號(hào)：R739.91

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.01.025

通訊作者△，Corresponding author，韓光，E-mail：hg7913@hotmail.com；周曉藝，E-mail：zhouxy1218@sina.com

*湖北省衛(wèi)計(jì)委青年基金資助項(xiàng)目(No.QJX2012-29)；武漢市科技局應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃資助項(xiàng)目(No.2015060101010054)

應(yīng)小芳，女，1984年生，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，E-mail：cbshl@163.com