魏　月　郝禮森　王玉蘭

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科　河北唐山　063000

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肝纖維化逆轉(zhuǎn)過程中肝星狀細胞凋亡及其相關(guān)途徑

魏月郝禮森王玉蘭

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科河北唐山063000

肝纖維化逆轉(zhuǎn)凋亡途徑肝星狀細胞

肝纖維化是各種慢性肝病發(fā)展為肝硬化的共有病理改變。隨著對肝纖維化的深入研究，已發(fā)現(xiàn)肝纖維化、甚至早期肝硬化是可以逆轉(zhuǎn)的[1]；并且已證實肝星狀細胞(hepatic stellate cells, HSC)是參與肝纖維化過程中的最重要細胞，其活化及自身增殖和膠原合成增加是肝纖維化形成的中心環(huán)節(jié)[2]；但肝纖維化恢復(fù)期HSC凋亡明顯增多。因此，抑制HSC活化、增殖或誘導(dǎo)HSC凋亡是逆轉(zhuǎn)肝纖維化的關(guān)鍵所在。而HSC凋亡則主要通過線粒體途徑、死亡受體途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑及神經(jīng)生長因子途徑實現(xiàn)，現(xiàn)將肝纖維化逆轉(zhuǎn)過程中的肝星狀細胞凋亡及其途徑做一綜述。

1　肝纖維化的形成與逆轉(zhuǎn)

從病理生理學(xué)角度看，肝纖維化是肝臟對各種慢性損傷的修復(fù)反應(yīng)，而HSC則是參與這一修復(fù)過程的最重要細胞。當(dāng)肝臟在各種慢性損傷，如病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝炎、自身免疫性肝病等損傷因素的作用下，肝臟的Kupffer細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞通過旁分泌方式，分泌包括血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor, PDGF)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor, TGF)、白細胞介素1( interleukin-1, IL-1)、白細胞介素6 (interleukin-6, IL-6)、血管緊張素(angiotensin)等細胞因子，這些細胞因子首先與HSC膜上相應(yīng)受體結(jié)合, 然后通過PDGF/磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)、有絲分裂原活化蛋白激酶(mintogen activated protein kinases，MAPK)、TGFβ/Smad信號通路、整合素等細胞內(nèi)信號傳導(dǎo), 在某些轉(zhuǎn)錄因子作用下, 將信號傳導(dǎo)入核內(nèi)，啟動復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及翻譯等過程，使靜止的HSC活化，形成具有自身增殖能力的肌成纖維樣細胞，在肝損傷部位粘附、遷移，并通過自分泌及旁分泌形式分泌更多促進炎癥細胞因子，加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致以膠原為主的細胞外間質(zhì)在肝內(nèi)過度沉積，最終形成肝纖維化。因此，抑制炎癥反應(yīng)，減少或去除活化的HSC，可改善肝纖維化程度或延緩肝纖維化的發(fā)展[3]。

眾多動物實驗及臨床研究證實，肝纖維化是可以逆轉(zhuǎn)的。有研究發(fā)現(xiàn)，無論是膽管結(jié)扎大鼠肝纖維化模型，還是CCL4大鼠肝纖維化模型，當(dāng)停止造模后大鼠肝纖維化均可自發(fā)逆轉(zhuǎn)[4]；而在臨床患者中，有報道稱原發(fā)性膽汁性肝硬化、血色病、酒精性肝病等造成的肝纖維化，隨著治療的進展,肝纖維化逐漸好轉(zhuǎn)[5]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)用骨髓干細胞移植可減輕肝硬化患者的肝纖維化[6]。 因此，尋找有效方法逆轉(zhuǎn)肝纖維化是防治各種慢性肝病發(fā)展至肝硬化的重要策略。

2　HSC凋亡與肝纖維化逆轉(zhuǎn)

HSC是位于竇間隙(Disse間隙)肝竇周圍的一種肝臟間質(zhì)細胞。正常情況下，HSC處于靜止?fàn)顟B(tài)，具有儲存和代謝維生素A脂滴、產(chǎn)生少量I型及Ⅳ型膠原、支撐內(nèi)皮細胞、參與肝竇血流調(diào)節(jié)、合成非膠原糖蛋白和蛋白多糖等功能。當(dāng)肝臟受到損傷時HSC則活化為肌成纖維樣細胞，參與肝損傷的修復(fù)反應(yīng)。研究顯示，HSC是參與肝纖維化病理過程的最重要細胞，是肝臟生成纖維組織的主要細胞，其活化、增殖是肝纖維化病理過程的開端[2]。因此，只要HSC由活化狀態(tài)恢復(fù)到靜止?fàn)顟B(tài)或活化HSC數(shù)量減少，則肝纖維化就可以發(fā)生逆轉(zhuǎn)。但已有研究發(fā)現(xiàn)[7]，體外活化HSC可恢復(fù)靜止表型，而人體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)HSC可由活化表型恢復(fù)為靜止表型。也就是說，目前尚無證據(jù)表明活化HSC可通過恢復(fù)到靜止?fàn)顟B(tài)參與肝纖維化逆轉(zhuǎn)。另有研究證實[1,8]，肝臟主要是通過細胞凋亡機制來減少活化HSC的數(shù)量，活化HSC減少后，細胞外間質(zhì)及金屬蛋白酶組織抑制因子(Tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMP)分泌減少，使細胞外間質(zhì)的生成減少而降解增加。由此可見，HSC凋亡是肝纖維化逆轉(zhuǎn)的主要機制，通過HSC凋亡，減少細胞外間質(zhì)的形成，促進細胞外間質(zhì)降解，進而使肝纖維化逆轉(zhuǎn)。

3　HSC的凋亡途徑

3.1線粒體途徑線粒體具有產(chǎn)生能量的作用，在真核細胞凋亡過程中處于調(diào)控細胞凋亡的中心位置。參與線粒體凋亡過程的主要因素有：釋放Caspase激活因子如細胞色素C(Cyt C)、電子傳遞使線粒體跨膜電位降低及Bcl-2家族的促進與抑制凋亡作用等，其中最關(guān)鍵性分子是Cyt C。細胞損傷后，線粒體功能障礙，各種促凋亡因素使線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔開放，跨膜電位梯度消失，呼吸鏈產(chǎn)能中斷，基質(zhì)腫脹，細胞膜破裂，促凋亡因子Cyt C從線粒體釋放，通過三磷酸脫氧腺苷(dATP)協(xié)同作用與細胞凋亡激活因子1(apoptotic protease activating factor 1,Apaf-1)結(jié)合,并活化Caspase-9前體，進而激活Caspase-3，引發(fā)Caspases 級聯(lián)反應(yīng)，從而誘發(fā)細胞凋亡[9]。此外，Bcl-2家族成員在細胞凋亡的線粒體途徑中也發(fā)揮重要調(diào)控作用[10]。Bcl-2基因家族主要包括位于線粒體外膜抗凋亡作用的Bcl-2、Bcl-x和位于細胞質(zhì)或線粒體膜的具有促進凋亡作用的Bax、Bak、Bad、Bik、Bid、Bim等[11]。在細胞凋亡過程中，當(dāng)促凋亡蛋白被凋亡因子激活后，發(fā)生構(gòu)象改變，使Bax的N端結(jié)構(gòu)域暴露，形成Bax同源寡聚化，轉(zhuǎn)移到線粒體，破壞線粒體雙層膜結(jié)構(gòu)，引起線粒體釋放Cyt C，誘發(fā)凋亡。而Bcl-2主要通過線粒體-Bcl-2/Bcl-XL-Apaf-1-Caspase 9前體形成四聚體復(fù)合物，調(diào)控位于細胞線粒體外膜的Apaf-1結(jié)構(gòu)，抑制Cyt C的釋放，進而發(fā)揮抑制細胞凋亡作用[12]。

對于線粒體凋亡途徑與HSC凋亡的關(guān)系，眾多學(xué)者進行了探討。有研究證實，許多物質(zhì)可通過影響B(tài)cl-2基因家族影響HSC的凋亡。如淫羊藿素及奧曲肽可通過上調(diào)促凋亡的Bax表達、抑制抗凋亡的Bcl-2表達促進線粒體介導(dǎo)的活化HSC凋亡[13,14]；尼洛替尼則通過減少Bcl-2的表達促進HSC凋亡[15]；索拉非尼誘導(dǎo)HSC凋亡是通過使Bax/Bcl-2比例增加實現(xiàn)的[16]；而垂盆草總黃酮則可通過抑制Bcl-2表達，促進Bax、Caspases-3表達進而活化肝星狀細胞系HSC-T6凋亡[17]。這些研究均顯示，線粒體凋亡途徑是肝星狀細胞凋亡的重要途徑。

3.2死亡受體途徑死亡受體途徑主要包括Fas/FasL途徑、腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)途徑和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)途徑。

3.2.1Fas/FasL途徑。Fas/FasL系統(tǒng)，是研究較清楚的與凋亡相關(guān)，分布在細胞膜上的表面受體信號系統(tǒng)。Fas是腫瘤壞死因子與神經(jīng)生長因子受體超家族成員，為含有319個氨基酸殘基，分子量為48 kD的Ⅰ型轉(zhuǎn)膜蛋白[18]，在調(diào)節(jié)細胞程序性死亡過程中發(fā)揮重要作用。而FasL則是腫瘤壞死因子配體超家族成員，為含有278個氨基酸殘基，分子量為40 kD的Ⅱ型轉(zhuǎn)膜蛋白。當(dāng)Fas和FasL結(jié)合后，激活的Fas與Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)(Fas-Associsted Death Domain,FADD)結(jié)合形成Fas-FADD，使FADD激活，繼而使Procaspase-8水解成Caspase-8或直接激活Caspase-10，進一步引發(fā)Caspase級聯(lián)反應(yīng)執(zhí)行細胞凋亡效應(yīng)[19]。

Fas/FasL途徑是HSC凋亡的重要途徑。有研究顯示[20,21]，F(xiàn)as受體在HSC靜息及活化狀態(tài)均有表達，但卻只調(diào)控活化HSC凋亡；并且在肝纖維化進展期，隨著活化HSC的增多，F(xiàn)as和FasL表達均逐漸增多。進一步研究顯示，2',4',6'-三羥甲基氨基甲烷查耳酮(一種合成的查耳酮衍生物)可通過上調(diào)FasL的表達使血小板衍生生長因子誘導(dǎo)增殖的HSC凋亡[22]；而黃酮類化合物紫花牡荊素也可通過上調(diào)Fas/FasL 表達，呈時間及劑量依賴性的誘導(dǎo)HSC凋亡[23]。

3.2.2TRAIL途徑。TRAIL為TNF超家族成員，因與凋亡素1配體(Apoptosis 2 Ligand,Apo 1L)具有較高同源性又稱凋亡素2配體(Apoptosis 2 Ligand,Apo 2L)，是由281個氨基酸組成，相對分子量為32.5KD的Ⅱ型跨膜蛋白。其受體包括：與TRAIL結(jié)合能誘導(dǎo)細胞凋亡的死亡受體(death receptor,DR)，包括DR4、DR5；通過激活NF-κB或與DR4、DR5競爭性結(jié)合TRAIL使正常細胞免于死亡的誘騙受體(decoy receptor,DcR)，包括DcR1及DcR2；以及不傳遞凋亡信號的可溶性受體。對于細胞凋亡的TRAIL途徑的研究顯示[24]，DR4、DR5與TRAIL結(jié)合后發(fā)生寡聚化，募集FADD形成包含TRAIL-DR4、DR5-FADD-Procaspase的大分子復(fù)合物，即死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物，在Caspase-8激活充分時，引發(fā)Caspase蛋白酶解級聯(lián)反應(yīng)，鏈?zhǔn)剿庀掠瓮疵?，激活效?yīng)酶Caspase-3，通過非線粒體依賴途徑介導(dǎo)細胞凋亡；在Caspase-8激活不充分時，活化的Caspase-8切割Bid成為tBid(truncated Bid)，tBid轉(zhuǎn)移至線粒體內(nèi)促進Bax和Bak作用于線粒體膜，促進線粒體釋放Cyt C，通過線粒體途徑引起細胞凋亡。

盡管TRAIL主要表達于免疫系統(tǒng)，而在人肝臟中不表達[25]；但其受體DR4、DR5在人肝臟組織中均有表達，且DR5在人肝實質(zhì)細胞不表達或表達量很少，而在活化HSC表達增加[26]。并且通過外源性途徑上調(diào)DR4、DR5可介導(dǎo)活化的HSC凋亡[27]。這顯示TRAIL途徑與HSC凋亡有關(guān)。

3.2.3TNF-α途徑。TNF-α是由活化的單核-巨噬細胞產(chǎn)生的一種多效促炎因子，具有強大的抗腫瘤作用。其受體包括TNFR1及TNFR2，TNFR1在幾乎所有細胞中均有表達，并具有死亡受體結(jié)構(gòu)域；而TNFR2僅表達于T細胞、星形膠質(zhì)細胞，并且無死亡結(jié)構(gòu)域[28]。與Fas、TRAIL不同，TNF-α與受體結(jié)合后即可發(fā)揮抗凋亡作用又具有促凋亡作用。當(dāng)活化的TNF-α與TNFR1結(jié)合后，引起TNFR1三聚化，細胞內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域沉默子釋放，與TNFR相關(guān)死亡區(qū)域結(jié)合蛋白(TNFR-associated death domain protein, TRADD) 結(jié)合，一方面使NF-κB移位到核內(nèi)啟動轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)抗凋亡基因轉(zhuǎn)錄、抑制細胞凋亡；另一方面通過激活Caspase-8，進一步激活Caspase-3，誘導(dǎo)細胞調(diào)亡并阻斷抗凋亡信號傳導(dǎo)[29]。而TNF-α與TNFR2結(jié)合后，通過一系列級聯(lián)反映，使c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-tenminal Kinase, JNK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化，繼而通過線粒體途徑介導(dǎo)細胞凋亡。

由于TNFR2僅表達于T細胞及星形膠質(zhì)細胞，因此TNF-α途徑調(diào)控HSC凋亡主要是通過TNF-α與TNFR1結(jié)合，進而影響NF-κB通路實現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)[30,31]，當(dāng)抑制NF-κB活性或敲除NF-κB基因時，可促進活化HSC凋亡；另有研究顯示[32]，在活化HSC中，NF-κB是上調(diào)抗凋亡基因的重要轉(zhuǎn)錄因子，抑制NF-κB信號不僅可抑制HSC介導(dǎo)的肝內(nèi)炎癥反應(yīng), 還可促進活化HSC凋亡, 抑制肝纖維化的發(fā)展。

3.3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細胞中由膜圍成的隧道系統(tǒng)，是細胞的重要細胞器，包括粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)由扁囊和附著在其外表面的核糖體構(gòu)成，表面粗糙，主要功能是合成分泌蛋白質(zhì)；滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面光滑無核糖體附著，主要參與類固醇及脂類的合成與運輸，以及糖代謝和激素的滅活等。在生理病理情況下出現(xiàn)鈣離子平衡紊亂、失衡，錯誤折疊蛋白質(zhì)與未折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)聚集所引起的反應(yīng)稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress, ERS)[33]。ERS作為細胞自我保護機制可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處理未折疊的蛋白質(zhì)使損傷較輕的細胞修復(fù)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[34]，但長時間或過強的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激則可引起細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)[35,36]，無論是體內(nèi)還是體外內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激均可引起活化HSC對凋亡更加敏感，誘導(dǎo)活化HSC凋亡。另有研究顯示[37]，通過改變內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激僅引起活化HSC凋亡，而不引起靜止的HSC及原代肝細胞凋亡。

3.4神經(jīng)生長因子途徑中低親和力的神經(jīng)生長因子受體P75是TNF超家族受體，可與神經(jīng)生長因子結(jié)合啟動凋亡程序[38]。研究發(fā)現(xiàn)[39,40]，P75只在活化HSC中表達，其他肝臟實質(zhì)細胞及非實質(zhì)細胞均無表達；因此，神經(jīng)生長因子/P75途徑可選擇性的促進活化HSC凋亡而不損害肝臟的其他細胞。這表明神經(jīng)生長因子途徑參與了活化HSC的凋亡。

隨著對肝纖維化的深入研究，肝纖維化的可逆性及HSC凋亡在肝纖維化逆轉(zhuǎn)過程中的重要地位受到廣泛重視?；罨疕SC不僅參與了肝纖維化的形成及發(fā)展，其凋亡也與肝纖維化逆轉(zhuǎn)密切相關(guān)。而HSC凋亡則主要通過線粒體途徑、死亡受體途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑及神經(jīng)生長因子途徑實現(xiàn)。因此，對于逆轉(zhuǎn)肝纖維化，誘導(dǎo)HSC凋亡與抑制HSC活化、增殖具有同等的重要性。雖然目前的研究大多仍限于體外和動物實驗，但相信隨著對HSC凋亡途徑的深入研究，肝纖維化的防治必將取得新的進展。

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(2016-04-18收稿)(庫雪飛編輯)

河北省自然科學(xué)基金資助項目(編號：H2013209327)，中國肝炎防治基金會天晴肝病研究基金資助項目(編號：CFHPC20132078)。

魏月(1989-)，女，碩士研究生。研究方向：慢性肝病及肝纖維化。

郝禮森。

R 322.47

A

2095-2694(2016)04-331-06