李雪莉++黎洪林

[摘要] 目的 探討體外循環(huán)患者圍術期應用右美托咪定對于腦功能的保護作用。 方法 通過檢索1995年1月～2015年1月萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫、美國國立醫(yī)學圖書館、科克蘭圖書館、西文生物醫(yī)學期刊數(shù)據(jù)庫、醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫、學術期刊集成數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫內(nèi)相關的隨機對照試驗（RCT），對納入文獻的質(zhì)量進行嚴格評價和資料提取，使用Stata/SE version 12.0軟件對納入資料進行系統(tǒng)評價。 結果 最終納入8篇RCT，共340例患者，其中實驗組170例、對照組170例。對照組實施常規(guī)治療，實驗組在對照組的基礎上給予右美托咪定。系統(tǒng)評價結果顯示，實驗組手術結束時的Da-jvO2顯著低于對照組，其發(fā)表偏倚可控。實驗組手術結束時的CERO2顯著低于對照組，其發(fā)表偏倚可控。 結論 體外循環(huán)患者圍術期應用右美托咪定可顯著提升腦組織攝氧能力，促進氧供代謝，其療效確切，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞] 右美托咪定；體外循環(huán)術；腦功能；系統(tǒng)評價

[中圖分類號] R971+.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）01（a）-0011-06

近年來，隨著體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）術研究的不斷深入，各項麻醉學、心臟外科學、血流動力學監(jiān)測技術不斷被應用于CPB術中[1-2]，促使心臟外科的治療領域逐步延伸。同期左心房-左心室引流、綜合序貫排氣、術中亞低溫、肺熱稀釋-脈搏輪廓波分析術（PiCCO）的逐漸完善[3-4]有效緩解了CPB對人體的損傷，使得術后死亡率明顯下降，但CPB術中非生理性灌流、栓塞、炎性因子刺激均可使腦組織遭受不同程度的缺血缺氧損傷，引起術后各類中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。近年來的相關流行病學資料顯示，CPB術后患者發(fā)生記憶力減退、認知功能障礙的比率高達30%～65%[5]，其中75歲以上患者術后腦梗死發(fā)生率高達9%[6]，因此，圍術期有效的腦功能保護措施具有重要臨床意義，其中麻醉藥物的合理使用是腦保護的重要環(huán)節(jié)。

右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是高效、高選擇性α2-腎上腺素能受體激動藥，該藥為劑量依賴性麻醉輔助用藥，可協(xié)同發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用[7]，能有效減少麻醉劑用量、增加圍術期血流動力學穩(wěn)定性、降低重要臟器灌注不足發(fā)生率[8]，因此可發(fā)揮神經(jīng)保護作用以確保腦組織度過術中的短暫缺血期。該藥已被用于顱腦手術患者，發(fā)揮抑制腦組織炎癥反應、對抗缺血/再灌注作用，療效得到初步肯定[9]，進而逐漸應用于CPB圍術期以保護腦功能，但關于該藥的具體實施效果仍存在爭議，且缺乏進一步的循證醫(yī)學實證支持。本研究全面搜集國內(nèi)外相關的腦功能保護對照試驗文獻，并參照Cochrane體系進行薈萃分析，以期為本病的進一步治療提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

1.1.1 檢索策略 選取所需文獻時，應兼顧全面性及系統(tǒng)性，從而充分提高覆蓋率[10]。通過計算機檢索萬維網(wǎng)中各大數(shù)據(jù)庫的文獻，檢索方式包括手工檢索、文本追溯、請求原作者傳遞全文等方法。將研究人員分成兩組，各組獨立完成文獻檢索與篩選工作，并交叉核對擬選文獻[11]，當檢索結果出現(xiàn)分歧時，由第三方牽頭兩組研究員集體討論以解決。

1.1.2 檢索范圍 檢索當前國內(nèi)外各大數(shù)據(jù)庫1995年1月1日～2015年1月1日收錄的相關文獻，相關數(shù)據(jù)庫包括萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫、美國國立醫(yī)學圖書館、科克蘭圖書館、西文生物醫(yī)學期刊數(shù)據(jù)庫、醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫、學術期刊集成數(shù)據(jù)庫。

1.1.3 檢索關鍵詞 ①英文為“Dexmedetomidine”“cardiopulmonary bypass”“Cerebral function”；②中文為“右美托咪定”“體外循環(huán)術”“腦功能”。所有關鍵詞使用“and”與“和”連接，檢索對象設定為“adult”和“成人”。檢索流程詳見表1（以PubMed為例）。

表1 本次系統(tǒng)評價的文獻檢索步驟（PubMed）

1.2 納入標準

①采取論著形式發(fā)表、結局指標與CPB患者圍術期腦功能指標相關的臨床論文[12]；②納入的中英文研究其診療流程分別符合相關文獻要求[13-14]；③對照組予以常規(guī)治療，實驗組在對照組基礎上予以右美托咪定；④發(fā)表日期確切；⑤研究群體及類別大致相符；⑥論文中研究對象的樣本量確切，資料完整；⑦所有研究對象均簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①排除“短篇病例報道”“半隨機對照試驗”“非隨機對照試驗”“臨床觀察”等論文；②排除資料欠缺的論文；③排除樣本量過低以至于明顯影響結論推廣性的論文；④排除涵蓋以下患者為研究對象的論文：嚴重心功能不全（左心室射血分數(shù)≤40%）、左前分支合并右束支傳導阻滯、Ⅱ度Ⅱ型及以上房室傳導阻滯、重度通氣功能障礙、難以控制的高血壓、嚴重肝腎功能不全、新發(fā)腦外傷或腦梗死、嚴重凝血功能異常、對Dex及其主要成分過敏；⑤排除刻意藏匿原始數(shù)據(jù)，以至結局變量發(fā)生變異的論文；⑥排除對照組設置不合理的論文；⑦排除文獻復制比較高的論文；⑧排除未進行隨訪或刻意模糊交代隨訪情況的論文。

1.4 質(zhì)量評價

文獻質(zhì)量與納入研究的偏倚風險密切相關[15]，本文依照科克蘭手冊[16]推薦的偏倚風險方法，通過以下條目評價所納入文獻的質(zhì)量：隨機分組的分配序列、分配隱藏、對患者及醫(yī)師實行雙盲、盲法評價結果、數(shù)據(jù)完整、選擇性報告結果及其是否存在其他偏倚[17]。質(zhì)量結果及評分標準：高質(zhì)量、低度偏倚風險計為1分（YES）；低質(zhì)量、高度偏倚風險計為0分（NO）；質(zhì)量不詳、偏倚風險不確定亦計為0分（Unclear）。匯總評價結果對文獻進行分級，0～2分的文獻評為C級、3～4分的文獻評為B級、≥5分的文獻評為A級[18]。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用Stata/SE version 12.0軟件（α=0.05為檢驗水平）對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料的效應量結果以加權均數(shù)差（WMD）、標準均數(shù)差（SMD）、95%可信區(qū)間（95%CI）表示，計數(shù)資料的效應量結果以比值比（OR）、相對危險度（RR）、95%CI表示[19]。合并效應量（b）與其標準誤（SEb）可作為縱軸，標準誤倒數(shù)（1/SEb）可作為橫軸，制作Galbraith圖[20]。通過觀察圖中平行線之間各點分布情況，從而反映研究的異質(zhì)性。根據(jù)Spearman相關性分析有無閾值效應引起的異質(zhì)性，對敏感度、特異度采用χ2檢驗，對陽性、陰性似然比及診斷優(yōu)勢比采用Cochran-Q檢驗[21]。綜合Q檢驗轉(zhuǎn)換、I2及P值可消除研究數(shù)目對檢驗效能的影響，依照其結果評價各研究間的異質(zhì)性。當P>0.10，I2<50%（異質(zhì)性較低）時，采用Mantel-Haenszel法分析數(shù)據(jù)以進行系統(tǒng)評價；當P≤0.10，I2≥50%（異質(zhì)性明顯）時，則采用Dersimonian-Laird法以消除異質(zhì)性后，根據(jù)納入RCT的實際情況行亞組分析，系統(tǒng)評價并盡可能探尋異質(zhì)性來源（無法亞組分析或判定異質(zhì)性時則放棄）。繪制森林圖顯示研究結論，并繪制相應的漏斗圖，通過觀察漏斗圖是否符合倒置對稱分布[22]，證實發(fā)表結論是否存在發(fā)表偏倚。如漏斗圖無法明顯判別偏倚性時，則根據(jù)RCT數(shù)量的多少分別采用Begg法、Egger法[23]，以直線相關、線性回歸檢驗進一步評價漏斗圖的發(fā)表偏倚性。

2 結果

2.1 納入研究的檢索流程

根據(jù)上述檢索策略，初步篩選79篇相關臨床研究（英文28篇、中文51篇）。依據(jù)進一步篩選標準，剔除各類不符合要求的文獻共71篇，本系統(tǒng)評價最終納入8篇文獻（中文4篇、英文4篇）[24-31]，所納入研究的一般情況（基本特征、結局指標、監(jiān)測時間點）詳見表2。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

本研究納入的8篇RCT[24-31]均明確交代如何進行隨機分組，但有3篇文獻[24，26，30]未隱蔽分組、3篇文獻[26，28，31]未對患者施行盲法、3篇文獻[24-25，27]未對結果實施盲法、1篇文獻[31]數(shù)據(jù)不完整、1篇文獻[25]存在選擇性報道，此外另有1篇文獻[28]的施治藥物由制藥公司提供，因而存在少許其他偏倚，具體偏倚風險明細情況見圖1。對匯總納入RCT的偏倚風險進行質(zhì)量分級，其中2篇文獻[24，27]為A級，6篇文獻為B級，提示本次系統(tǒng)評價的整體可信度尚可，總體偏倚風險評價情況見圖2。

2.3 納入研究的基本內(nèi)容

本系統(tǒng)評價通過以上8篇RCT共納入340例患者，其中實驗組及對照組各170例。兩組的性別、年齡、體重指數(shù)、左心室射血分數(shù)（left ventricular enjection fraction，LVEF）、主動脈阻斷時間、體外循環(huán)時間等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義。分別于圍術期不同時間點采集橈動脈及頸靜脈血樣標本，比較Da-jvO2、CERO2指標的差異性。

2.3.1 兩組Da-jvO2的差異性 所有RCT[24-31]均報道了兩組的Da-jvO2情況，通過Cochran-Q檢驗得知P=0.847、I2=0%，即納入研究可采取固定效應模型進行分析。進一步結合納入研究觀測時間點的不同，將納入研究分為CPB術前（術前5 min）亞組、CPB術畢亞組以進行系統(tǒng)評價。森林圖示：①術前亞組P=0.695，I2=0%，SMD=-0.06，95%CI=（-0.28，0.15）；②術畢亞組P=0.847，I2=0%，SMD=-0.45，95%CI=（-0.67，-0.23）。術畢亞組的Da-jvO2較其對照組顯著降低，術前亞組與其對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（圖3）。繪制兩亞組的漏斗圖以評判該研究結論的偏倚性，可見相應漏斗圖中各點基本符合倒置狀對稱分布，提示本結果的偏倚程度尚可（圖4、圖5）。由于納入RCT的數(shù)量較少，故采用Egger法以進一步評價漏斗圖，具體如下：①術前亞組Pbias=0.850，95%CIbias=（-5.720056，6.722851）；②術畢亞組Pbias=0.517，95%CIbias=（-4.374091，7.802623），上述結果證實兩亞組漏斗圖的發(fā)表偏倚程度可控，提示CPB患者圍術期應用Dex可顯著降低術畢時的Da-jvO2，其結果具有推廣性。

2.3.2 兩組CERO2的差異性 所有RCT[24-31]均報道了兩組的CERO2情況。通過Cochran-Q檢驗得知，P=0.018、I2=47.5%，即納入研究可采取固定效應模型進行分析。將納入研究分為術前（術前5 min）亞組及術畢亞組以進行系統(tǒng)評價。森林圖示：①術前亞組P=0.276，I2=19.4%，SMD=-0.05，95%CI=（-0.26，0.16）；②術畢亞組P=0.111，I2=40.2%，SMD=-0.50，95%CI=（-0.72，-0.28）。術畢亞組的CERO2較其對照組顯著降低，術前亞組與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（圖6）。繪制兩亞組的漏斗圖以評判該研究結論的偏倚性，可見相應漏斗圖中各點基本符合倒置狀對稱分布，提示本結果的偏倚程度一般（圖7、圖8）。通過Egger法評價漏斗圖，具體如下：①術前亞組Pbias=0.764，95%CIbias=（-7.283055，9.432095）；②術畢亞組Pbias=0.840，95%CIbias=（-11.00284，13.07654）。上述結果證實兩亞組漏斗圖的發(fā)表偏倚程度可控，提示CPB患者圍術期應用Dex可顯著降低術畢時的CERO2，結果具有推廣性。

3 討論

自20世紀80年代Kirklin等首次提出CPB能夠誘發(fā)全身炎性反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）以來，人們逐步發(fā)現(xiàn)CPB除了誘導SIRS之外[32]，腔靜脈開放后所造成的氧自由基和細胞能量代謝障礙也能引起并加重再灌注損傷[33]。CPB引起中性粒細胞及血小板在臟器內(nèi)聚集，并激活全身炎性反應，大量炎性介質(zhì)如白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白三烯（LTs）等釋放入血，進一步激活中性粒細胞，造成血管內(nèi)皮細胞功能損傷[4，27，33]，影響重要臟器灌注。此時腦組織的局部缺血缺氧及其引發(fā)的炎癥介質(zhì)、細胞級聯(lián)反應均可顯著影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，成為誘發(fā)各類術后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、甚至患者死亡的重要因素[5，34]。美國藥品與食品管理局（U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于1999年批準將Dex應用于短時間的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛領域。由于其獨特的藥理學特性，近年來，許多歐美的研究將Dex應用于FDA規(guī)定之外的范圍[35]。高于臨床劑量的Dex可顯著發(fā)揮抑制中性粒細胞浸潤、聚集的效果，誘導其凋亡[27]，從而下調(diào)炎性因子活性，改善腦組織氧合。

腦組織的氧合狀況取決于動脈血氧飽和度與腦組織氧耗的匹配程度，其中SjvO2反映了腦氧供與腦血流的關系；Da-jvO2反映了腦攝取氧的能力；CERO2則不受Hb干擾，能夠進一步評估腦組織氧供代謝的變化。上述三項指標在圍術期的變化與術后中樞神經(jīng)功能的恢復息息相關。本研究通過嚴格搜集病例，匯總近年來的相關RCT，進一步得出Dex對圍術期這三項指標的影響，具體如下：①CPB患者圍術期應用Dex可顯著降低術畢時的Da-jvO2；②CPB患者圍術期應用Dex對于圍術期間SjvO2不產(chǎn)生顯著影響；③CPB患者圍術期應用Dex可顯著降低術畢時的CERO2。

本研究尚存在顯著不足之處，具體如下：①受試者人種涵蓋面不夠廣闊，可能會對結果的精確性產(chǎn)生一定影響；②納入RCT的數(shù)量較少，高質(zhì)量RCT僅有2篇，因此本結論尚有待進一步大規(guī)模多中心研究的論證；③大部分納入的RCT未對CPB患者的遠期預后進行報道；④血漿S-100β、NSE對于腦功能的損傷十分敏感[28]，但相關RCT研究的數(shù)量不足，無法進行薈萃分析；⑤各篇RCT對于圍術期的監(jiān)測時間點不統(tǒng)一，一致監(jiān)測的時間點僅有2個，從而限制了亞組分析的數(shù)量。下階段應注意相關RCT的研究進展，及時跟進報道。

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