苑鳳，武斌，賀斌，徐祥波，暴國，張樹成，王介東

(1. 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京　100730；2. 國家衛(wèi)生計生委科學(xué)技術(shù)研究所，北京　100081；3. 濟(jì)南市中心醫(yī)院，濟(jì)南　250013)

?

·實驗研究·

妊娠大鼠胚胎著床后短暫抑制體內(nèi)雌激素合成對分娩的影響

苑鳳1，2，武斌3，賀斌2*，徐祥波2，暴國2，張樹成2，王介東2*

(1. 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京100730；2. 國家衛(wèi)生計生委科學(xué)技術(shù)研究所，北京100081；3. 濟(jì)南市中心醫(yī)院，濟(jì)南250013)

【摘要】目的研究大鼠胚胎著床后短暫抑制雌激素合成對分娩結(jié)局的影響。方法大鼠胚胎著床后GD 6.5～8.5給予雌激素抑制劑來曲唑灌胃(實驗組)或溶媒灌胃(對照組)，觀察其對胎兒發(fā)育和分娩結(jié)局的影響。結(jié)果實驗組和對照組的窩仔數(shù)和胎(仔)鼠重量比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；實驗組孕鼠在GD 22.5均不能正常分娩，在GD 23.5體力衰竭死亡，而于GD 22.5時剖腹取出的仔鼠體重和發(fā)育正常，且可代乳存活；GD 21.5和GD 22.5時，對照組外周血孕酮水平快速下降至(6.7±4.4)nmol/L和(5.6±3.5) nmol/L，而實驗組孕酮水平分別為(19.7±7.0)nmol/L和(18.0±4.2)nmol/L，顯著高于對照組(P<0.05)；兩組孕鼠均分別在GD 19.5、GD 20.5以及GD 20.5、GD 21.5連續(xù)2 d給予米非司酮，均分別于GD 20.5和GD 21.5啟動分娩并正常生產(chǎn)。結(jié)論大鼠胚胎著床后給予來曲唑短暫抑制雌激素合成可導(dǎo)致孕鼠難產(chǎn)，妊娠末期給予米非司酮可以挽救難產(chǎn)結(jié)局。

【關(guān)鍵詞】大鼠；芳香化酶抑制劑；來曲唑；難產(chǎn)；孕酮 (

(JReprodMed2016，25(2)：148-153)

雌激素和孕激素作為重要的甾體類性激素，對于大鼠妊娠起始、妊娠中胎盤功能維持、胎兒生長發(fā)育以及分娩發(fā)動都有著重要作用。大鼠妊娠時，母體對血清孕酮較大范圍的波動是足以耐受的，孕酮水平升高5倍[1]或降低20%[2]對胚胎存活、胎盤及胎兒的發(fā)育幾乎沒有影響。研究顯示靈長類動物恒河猴中，在著床期給予抗雌激素抗體，其妊娠成功率僅為1/14，而正常對照組為3/4[3]；帽猴圍著床期給予他莫昔芬競爭性結(jié)合雌激素受體，可導(dǎo)致90%～100%的帽猴妊娠失敗，而對照周期妊娠成功率為66%[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)即使雌激素含量只有幾個毫微克的變化也足以導(dǎo)致體外受精(IVF)周期的失敗[5]。盡管雌激素對孕期及妊娠結(jié)局具有重要作用，但有關(guān)雌激素對妊娠影響的具體作用機(jī)理遠(yuǎn)未闡明，僅70年代有過少量研究報告，近年來相關(guān)研究缺乏。

本研究組在有關(guān)探討雌激素對妊娠作用的前期研究中發(fā)現(xiàn)，在著床后即妊娠第6.5天(GD 6.5)至GD 8.5給予雌激素合成抑制劑來曲唑(0.16 mg/kg)，并不影響著床，但孕鼠在GD 22.5陰道少量出血，無法正常分娩，持續(xù)24 h之后，即GD 23.5時孕鼠因難產(chǎn)而體力衰竭死亡。孕早期雌激素水平的波動往往不容易被關(guān)注到，但其影響卻值得關(guān)注。因此，本研究對孕鼠難產(chǎn)的原因進(jìn)行初步探討，以期幫助理解著床后雌激素波動在妊娠特別是分娩中的作用機(jī)制。

材料和方法

一、材料

1. 實驗動物：10～11周齡Wistar雌性大鼠(購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司)，體重約250 g。飼養(yǎng)環(huán)境溫度20～22℃，相對濕度50%～60%，光周期調(diào)控：06∶00～18∶00光照，18∶00～06∶00黑暗，自由攝食進(jìn)水。

2. 主要試劑及其配制：來曲唑片(弗隆，諾華制藥，瑞士)；羧甲基纖維素鈉(CMC-Na，購自北京化學(xué)試劑有限公司)；米非司酮(原料藥，購自北京紫竹藥業(yè))。將來曲唑溶于0.5%羧甲基纖維素鈉配置成0.04 mg/ml的混懸液；取1 g米非司酮溶于1 ml無水乙醇中，再加入9 ml無菌油混勻。

3. 實驗儀器：Leica LMD6000 激光顯微捕獲儀器(徠卡公司，德國)。

二、實驗方法

本研究經(jīng)過實驗動物倫理委員會審核，符合動物保護(hù)、動物福利和倫理原則，符合實驗動物倫理的相關(guān)規(guī)定。

Wistar雌性大鼠與正常雄鼠交配，16：00將雌鼠和雄鼠按1∶1進(jìn)行交配，次日9∶00檢查見陰道栓者為交配成功標(biāo)志，記為GD 0.5。實驗組在GD 6.5、GD 7.5和GD 8.5連續(xù)3 d給予0.16 mg/kg/d來曲唑溶液灌胃；對照組同期給予相同劑量的溶媒(0.5%羧甲基纖維素鈉混懸液)灌胃。

1. 胎鼠生長狀況觀察：實驗組和對照組孕鼠在GD 15.5、GD 17.5、GD 19.5、GD 20.5、GD 21.5分別隨機(jī)處死5只孕鼠，取材并稱量胎鼠重量。實驗組在GD 22.5隨機(jī)選取5只，行剖腹產(chǎn)獲取仔鼠，并用正常孕鼠為剖腹產(chǎn)仔鼠代乳，觀察仔鼠生長情況至正常離乳。

2. 孕鼠孕期激素水平檢測：實驗組和對照組孕鼠從GD 9.5到GD 22.5，每天每組隨機(jī)選取5只孕鼠，行尾靜脈取血，每次取1.0 ml，室溫靜置40 min，3000 rpm離心5 min，取血清于-20℃冷凍保存。分別采用酶聯(lián)免疫試劑盒(南京建成生物)和放射免疫法(北京北方生物)測定血清中雌二醇和孕酮的含量。

3. 米非司酮挽救孕鼠難產(chǎn)實驗：實驗組和對照組孕鼠均分別在GD 19.5、GD 20.5以及GD 20.5、GD 21.5連續(xù)2日皮下注射10 mg/kg/d米非司酮溶液(每個處理組為7只)，觀察孕鼠分娩結(jié)局。

三、統(tǒng)計分析

結(jié)果

一、著床后短暫抑制體內(nèi)雌激素合成對孕鼠分娩及胎鼠的影響

在所觀察的時間點(GD 15.5、GD 17.5、GD 19.5、GD 20.5、GD 21.5和GD 22.5)，實驗組和對照組孕鼠的窩仔數(shù)比較無顯著性差異(P>0.05)，相同胎齡的胎/仔鼠體重亦無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

對照組孕鼠(n=5)在GD 22.5全部順利分娩，仔鼠均為活胎且未見發(fā)育異常。實驗組孕鼠(n=5)在GD 22.5陰道少量出血，但不能正常分娩，至GD 23.5全部體力衰竭死亡，未有仔鼠產(chǎn)出。實驗組孕鼠(n=5)在GD 22.5行剖腹產(chǎn)后，其仔鼠均為活胎，仔鼠重量與同期自然分娩仔鼠重量比較無顯著性差異(P>0.05)，經(jīng)自然分娩成功后的孕鼠代乳至正常離乳，觀察發(fā)現(xiàn)仔鼠初步表現(xiàn)正常，基本生命特征未見異常(表1)。

表1　著床后短暫抑制雌激素合成對大鼠胎兒體重的影響(x-±s)

注：a自主分娩產(chǎn)仔；b剖腹產(chǎn)

二、著床后短暫抑制體內(nèi)雌激素合成對妊娠期激素水平的影響

對照組孕鼠尾靜脈血清雌二醇濃度在GD 9.5～16.5維持在一個相對穩(wěn)定水平，(310.1±30.9)pmol/L～(411.7±20.5)pmol/L；實驗組在GD 6.5～8.5給予雌激素抑制劑來曲唑后，GD 9.5時的雌二醇濃度顯著低于對照組[(303.8±27.9)pmol/L vs.(394.1±31.6)pmol/L](P<0.01)(圖1A)，隨后逐漸接近對照組，推測為藥物清除半衰期內(nèi)殘留的來曲唑效應(yīng)，顯示該劑量濃度來曲唑能夠抑制大鼠著床后雌二醇合成。

對照組孕鼠尾靜脈血清孕酮濃度在GD 10.5出現(xiàn)上升[(52.8±6.0)nmol/L]，至GD 15.5達(dá)到高峰[(119.1±13.1)nmol/L]，隨后開始下降，GD 17.5時下降至(78.2±16.9)nmol/L，進(jìn)而在鄰近分娩的GD 21.5和GD 22.5迅速下降至(6.7±4.4)nmol/L和(5.6±3.5)nmol/L。實驗組與對照組相比，在GD 9.5和GD 10.5時的孕酮水平明顯增高[(120.9±14.1)和(77.1±22.6)nmol/L vs.(88.1±18.5)和(52.8±6.0)nmol/L](P<0.05)，GD 15.5開始下降[(81.9±37.6)nmol/L]，至GD 17.5時下降至(29.1±8.1)nmol/L，隨后呈現(xiàn)緩慢下降，在GD 21.5和GD 22.5并未呈現(xiàn)快速下降[分別為(19.7±7.0)nmol/L和(18.0±4.2)nmol/L]，與對照組相比仍維持在一個較高水平(P<0.05)(圖1B)，至GD 22.5時，母鼠不能正常產(chǎn)仔。

注：兩組間比較，*P<0.05圖1　著床后(GD 6.5～8.5)給予來曲唑處理對妊娠期血清激素水平的影響

三、米非司酮挽救著床后短暫抑制雌激素合成誘發(fā)的難產(chǎn)現(xiàn)象

實驗組和對照組孕鼠均分別在GD 19.5、GD 20.5及GD 20.5、GD 21.5上午9∶00連續(xù)2 d給予米非司酮處理以拮抗孕酮受體的作用。結(jié)果顯示，在GD 19.5、GD 20.5給予米非司酮，實驗組(n=7)與對照組(n=7)表現(xiàn)一致，均在GD 20.5下午自主成功分娩，胎兒及胎盤全部娩出，實驗組未出現(xiàn)難產(chǎn)現(xiàn)象。在GD 20.5、GD 21.5給予米非司酮，實驗組(n=7)與對照組(n=7)表現(xiàn)也完全一致，全部孕鼠均在GD 21.5下午成功分娩且胎兒及胎盤全部娩出，實驗組未出現(xiàn)難產(chǎn)現(xiàn)象。對照組和實驗組窩仔數(shù)以及仔鼠重量比較未見統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

表2　妊娠末期給予米非司酮挽救著床后短暫抑制雌激素合成誘發(fā)的難產(chǎn)(x-±s)

注：全部孕鼠均自主分娩；a在GD 19.5、GD 20.5給予米非司酮組的分娩胎齡；b在GD 20.5、GD 21.5給予米非司酮組的分娩胎齡

討論

雌激素作為重要的甾體類性激素，是妊娠起始、妊娠維持、胎兒生長發(fā)育以及分娩發(fā)動相關(guān)的重要激素。藥理劑量外源性雌激素可導(dǎo)致孕期大鼠胚胎死亡、胎兒發(fā)育遲緩，甚至生理劑量的外源性雌激素都可以導(dǎo)致胎盤迷路發(fā)育異常[6]。對于圍孕期雌激素水平低下的研究，僅見早期研究報告，多采用抗雌激素抗體[3，7]和單側(cè)卵巢切除[8-9]降低雌激素水平，或使用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑降低雌激素作用[4]。來曲唑是非甾體高效選擇性的第三代芳香化酶抑制劑，與雌激素生物合成限速酶——芳香化酶中的亞鐵血紅素可逆性結(jié)合，可顯著降低雌激素水平[10]，是用來研究雌激素作用很好的藥物。本研究在前期工作中[11]，發(fā)現(xiàn)在大鼠妊娠GD 6.5～8.5即著床后給予0.04 mg/kg、0.16 mg/kg和0.4 mg/kg來曲唑抑制雌激素合成后，吸收胎比較無顯著性差異，胎/仔鼠發(fā)育正常。本研究中給予0.16 mg/kg劑量來曲唑，實驗組孕鼠雌激素水平顯著下降，提示為合適的研究用劑量。

本研究前期工作發(fā)現(xiàn)，大鼠著床后在GD 6.5～8.5給予來曲唑抑制雌激素合成后，實驗組孕鼠在GD 22.5未能正常分娩出仔鼠，出現(xiàn)難產(chǎn)現(xiàn)象，至GD 23.5體力衰竭而死；但在GD 22.5行剖腹產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)仔鼠存活，與對照組出生仔鼠體重比較無顯著性差異；且實驗組仔鼠代乳喂養(yǎng)至正常離乳時，生命體征未見異常，提示胚胎因素不是難產(chǎn)的主要原因。

分娩啟動是一個復(fù)雜的調(diào)控過程。嚙齒類動物包括大鼠，妊娠末期外周循環(huán)中孕酮水平的快速下降是發(fā)動分娩的重要因素[12]；在人類和高等靈長類動物以及豚鼠中，孕期及分娩啟動時孕酮水平并不下降，而與子宮肌層中的孕酮受體水平有關(guān)[13-14]。我們發(fā)現(xiàn)在本研究孕期激素水平監(jiān)測中，與對照組在GD 21.5和GD 22.5時孕酮水平的快速下降相比，實驗組孕酮在GD 21.5時仍維持在較高水平，二者比較具有顯著性差異，推測分娩前孕酮水平不能正常下降可能是實驗組出現(xiàn)難產(chǎn)的原因之一。

因此，我們分別在GD 19.5、GD 20.5以及GD 20.5、GD 21.5連續(xù)兩天給予米非司酮處理。米非司酮是孕酮受體拮抗劑，在受體水平阻斷孕酮的作用，導(dǎo)致孕酮功能性撤退[15]。在妊娠晚期，使用米非司酮可增加宮頸膠原分解，擴(kuò)張和軟化宮頸，有利于宮頸成熟，也可增加前列腺素敏感性，促進(jìn)宮縮，進(jìn)而有利于啟動分娩和縮短產(chǎn)程[15-18]。本研究結(jié)果顯示，米非司酮拮抗孕酮受體使孕酮水平發(fā)生功能性撤退后，對照組和實驗組均在第2次服用米非司酮當(dāng)天下午，即GD 20.5和GD 21.5下午啟動分娩并正常生產(chǎn)，胎兒及胎盤全部順利娩出，未出現(xiàn)難產(chǎn)現(xiàn)象。妊娠末期給予米非司酮后的實驗結(jié)果證實了假設(shè)，提示妊娠末期孕酮水平不能正常下降可能是大鼠著床后短暫抑制雌激素合成誘發(fā)的難產(chǎn)現(xiàn)象的主要原因之一。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)實驗組孕酮水平在GD 13.5～19.5期間低于對照組。研究顯示妊娠時胎盤是合成雌孕激素的主要器官之一，并且雌激素可以調(diào)節(jié)孕酮的合成，妊娠中晚期給予抗雌激素Mer-25或芳香化酶抑制劑4-4-hydroxyandrostenedione，可導(dǎo)致孕酮水平降低，但在非孕大鼠(黃體是孕酮的主要來源)，則不影響孕酮水平[19-20]。然而，本研究中給予來曲唑處理的時間是著床后胎盤形成前(GD 6.5～8.5)，雖然并未影響著床，但很有可能已經(jīng)影響蛻膜發(fā)育，進(jìn)而導(dǎo)致胎盤形成出現(xiàn)異常(結(jié)果未顯示)，隨后胎盤中孕激素的合成與分解代謝受到影響，可能是孕酮水平在妊娠末期不能正常迅速下降的原因之一。妊娠期間甾體激素的代謝及其調(diào)節(jié)是非常復(fù)雜的，至今尚未完全解析。

綜上，在本研究中妊娠大鼠胚胎著床后使用芳香化酶抑制劑來曲唑短暫抑制體內(nèi)雌激素合成，可以引起孕鼠妊娠末期出現(xiàn)難產(chǎn)，妊娠末期孕酮水平不能正常快速下降可能是導(dǎo)致難產(chǎn)的主要原因之一；而妊娠末期使用米非司酮能夠挽救大鼠著床后短暫抑制雌激素合成誘發(fā)的難產(chǎn)現(xiàn)象。本研究僅進(jìn)行初步探討，其中涉及相應(yīng)的具體機(jī)制尚有待于進(jìn)一步深入研究。

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[編輯：羅宏志]

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(本刊編輯部)

本刊論著英文摘要書寫方法

我刊自2001年第1期開始論著中英文摘要的書寫方法，采用結(jié)構(gòu)式，明確標(biāo)出摘要內(nèi)容，必需有標(biāo)題。參照幾本國際著名雜志如Fertil Steril等摘要包括下列標(biāo)題：

目的(Objective)：論文研究的主要目的，用一句話概括。

方法(Methods)：臨床研究中受試對象的基本情況和條件；所采用的技術(shù)方法(實驗室技術(shù)扼要描述，若是常規(guī)方法只需提方法名稱，無需描述)；結(jié)果的主要指標(biāo)。

結(jié)果(Results)：研究結(jié)果的總結(jié)，將論文結(jié)果的主要數(shù)據(jù)列出，此段是最主要的部分。

結(jié)論(Conclusions)：每項研究必須有結(jié)論，反映作者從研究中得出的結(jié)論性意見及作者的觀點。

作者可根據(jù)論著內(nèi)容的酌情選擇標(biāo)題，但至少必須有5項：目的、方法、結(jié)果、結(jié)論及關(guān)鍵詞。具體請參考本刊論著中英文摘要。自即日起投稿者必須附結(jié)構(gòu)式中英文摘要，以免影響稿件受理。

本刊編輯部

Effect of transient inhibition of estrogen production after implantation on pregnancy outcome in rat

YUANFeng1，2，WUBin3，HEBin2*，XUXiang-bo2，BAOGuo2，ZHANGShu-cheng2，WANGJie-dong2*

1.GraduatedSchool，PeckingUnionMedicalCollege，Beijing100730

2.NationalResearchInstituteforFamilyPlanning，Beijing100081

3.JinanCentralHospital，Jinan250013

【Abstract】

Objective： To determine the effect of transient inhibition of estrogen production in post-implantation period on pregnancy outcome in normal rats.

Methods： Letrozon，an aromatase inhibitor，was intragastrically administered to pregnant rats at a dose of 0.16 mg/kg/day from gestation day (GD) 6.5 to 8.5 (treated group)，or vehicle as a control (control group). Fetal development and pregnancy outcomes were examined.

Results： There was no significant difference in litter size and fetal weight between letrozole treated group and control group (P>0.05). The pregnant rat in control group normally completed parturition at GD 22.5，but the rats in letrozole treated group cannot deliver normally at GD 22.5，and ended in death with physical exhaustion at GD 23.5. When cesarean was performed at GD 22.5 in treated rats，it was found that offspring weight and development were normal，and the pups can be survived from milk replacer. The serum progesterone levels of maternal rats in control group rapidly declined to (6.7±4.4)nmol/L and (5.6±3.5)nmol/L at GD 21.5 and GD 22.5 respectively，but the progesterone levels in treated group was (19.7±7.0)nmol/L and(18.0±4.2) nmol/L respectively. There was a significant difference between the treated and control group (P<0.05). When mifepristone of 10 mg/kg/day was subcutaneously injected for two days at GD 19.5 & GD 20.5 and GD 20.5 & GD 21.5 respectively，all maternal rats in the treated and control group completed parturition at GD 20.5 and GD 21.5 respectively.

Conclusions： These results demonstrated that transient inhibition of estrogen synthesis in post-implantation period in maternal rats can result in dystocia at term. And administered mifepristone at term can rescue the dystocia.

Key words：Rat；Aromatase inhibitors；Letrozole；Dystocia；Progesterone )：主題詞不多于5個。

【作者簡介】苑鳳，女，吉林汪清人，碩士，細(xì)胞生物學(xué)專業(yè).(*通訊作者)

【基金項目】中央級公益性科研院所基本科研專項(2012GJSSJKA01)；十二五國家科技支撐計劃項目課題(2012BAI31B06)

【收稿日期】2015-08-05；【修回日期】2015-10-15

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.2.009 搭建信息資源的橋梁