林嵐，張柏雯，吳水才

北京工業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100124

腦年齡估值差對(duì)健康老齡大腦認(rèn)知儲(chǔ)備的定量分析

林嵐，張柏雯，吳水才

北京工業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100124

認(rèn)知儲(chǔ)備是指?jìng)€(gè)體自適應(yīng)地利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)神經(jīng)退行性疾病所造成的腦損傷進(jìn)行補(bǔ)償?shù)哪芰?。認(rèn)知儲(chǔ)備一般通過(guò)測(cè)量靜態(tài)代理變量的方式來(lái)進(jìn)行間接估算。神經(jīng)影像研究的結(jié)果表明多種神經(jīng)退行性疾病的患者，由于其大腦加速老化會(huì)具有較高的大腦年齡估值差。本研究將大腦年齡估值差用于認(rèn)知儲(chǔ)備的間接測(cè)量中，并將大腦年齡差估值的概念進(jìn)一步延伸至健康老年人的認(rèn)知儲(chǔ)備的研究中。72名健康老年人接受了相同的認(rèn)知功能的綜合評(píng)估和結(jié)構(gòu)磁共振圖像采集。結(jié)果表明，大腦年齡估值差分?jǐn)?shù)較低的個(gè)體，認(rèn)知功能可以獲得較好地保護(hù)，認(rèn)知儲(chǔ)備消耗的速度也相對(duì)較慢。大腦年齡估值差的變化可能可以捕捉到認(rèn)知儲(chǔ)備的動(dòng)態(tài)變化，并能夠反映大腦網(wǎng)絡(luò)如何通過(guò)動(dòng)態(tài)自適應(yīng)來(lái)補(bǔ)償腦損傷的過(guò)程。

認(rèn)知儲(chǔ)備；腦連接組；大腦年齡估值差；彌散張量成像

據(jù)2015年世界阿爾茨海默癥（Alzheimer’s Disease， AD）報(bào)告，全球共有4600萬(wàn)已被確診的AD患者，預(yù)計(jì)今年全球約有990萬(wàn)例新發(fā)現(xiàn)的AD患者將被診斷。如果沒(méi)有有效的治療或緩解措施，預(yù)計(jì)在2050年，AD患者總數(shù)將達(dá)到1.32億。如果存在可以將AD發(fā)病時(shí)間延長(zhǎng)五年的治療方案，新患病人數(shù)將減少40%。相比其他領(lǐng)域新藥物研發(fā)的進(jìn)展，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的新藥研發(fā)更為艱難，尤以AD為最。近年來(lái)，僅有4種AD藥物獲批上市，臨床失敗率高達(dá)99.6%。提高或改善認(rèn)知儲(chǔ)備能力被認(rèn)為是一種預(yù)防和推遲AD發(fā)生的關(guān)鍵非藥物療法[1-3]。

腦儲(chǔ)備模型的概念源于Katzman等[4]基于阿爾茨海默病AD的一項(xiàng)研究。在此研究中，他們發(fā)現(xiàn) 一些重度的AD患者直到死亡，仍可以保持著較完整的認(rèn)知能力。這一發(fā)現(xiàn)解釋了為什么同等程度的腦損傷對(duì)于個(gè)體認(rèn)知能力的影響存在著差異。Stern等[1,5-6]進(jìn)一步把腦儲(chǔ)備模型分為消極模型和積極模型。消極模型[7]主要強(qiáng)調(diào)人腦組織結(jié)構(gòu) （如大腦的尺寸、神經(jīng)的密集程度等）對(duì)大腦認(rèn)知的保護(hù)作用；而積極模型[1,6]所指的認(rèn)知儲(chǔ)備則強(qiáng)調(diào)當(dāng)個(gè)體在遇到腦損傷時(shí)，能夠通過(guò)提高神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的效率以及發(fā)展其它神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)進(jìn)行積極代償?shù)哪芰?。認(rèn)知儲(chǔ)備的水平被發(fā)現(xiàn)與多種因素高度相關(guān)：如不同個(gè)體的受教育的程度[5]、職業(yè)類(lèi)型的復(fù)雜度[8-9]、休閑活動(dòng)的參與度[10]和社交網(wǎng)絡(luò)的完整性[11]等。具有較高認(rèn)知儲(chǔ)備的老年人可以更好抵抗大腦老化所帶來(lái)的認(rèn)知損傷。

大量流行病學(xué)的研究和實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了認(rèn)知儲(chǔ)備的存在。認(rèn)知儲(chǔ)備包括神經(jīng)儲(chǔ)備和神經(jīng)代償兩種神經(jīng)機(jī)制。神經(jīng)儲(chǔ)備機(jī)制表明較高的認(rèn)知儲(chǔ)備水平有助于提高大腦網(wǎng)絡(luò)的能力和利用效率，以更好地應(yīng)對(duì)腦病理的損傷效應(yīng)；神經(jīng)代償機(jī)制則表明較高的認(rèn)知儲(chǔ)備水平有助于提高募集補(bǔ)償性腦網(wǎng)絡(luò)的能力，以保持較好的行為表現(xiàn)。認(rèn)知儲(chǔ)備不僅可以降低AD的患病風(fēng)險(xiǎn)[12]，保持老年人較為完整的認(rèn)知能力[13]，并且可以減緩多種神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缤鈧阅X損傷[14]、帕金森氏病[15]、多發(fā)性硬化癥[16]和HIV相關(guān)性癡呆[17]等）帶來(lái)的認(rèn)知損傷。學(xué)者們一般將認(rèn)知儲(chǔ)備的靜態(tài)的代理指標(biāo)作為量化認(rèn)知儲(chǔ)備的基礎(chǔ)（如受教育的年限）[18]。Soto-Anari等[19]利用語(yǔ)言能力的評(píng)估對(duì)認(rèn)知儲(chǔ)備進(jìn)行了間接測(cè)量。Nucci等[20]提出了通過(guò)認(rèn)知儲(chǔ)備指數(shù)調(diào)查問(wèn)卷的形式，該方法通過(guò)教育、工作和休閑時(shí)間三個(gè)部分的得分，綜合WAIS詞匯測(cè)試等認(rèn)知成績(jī)來(lái)測(cè)量認(rèn)知儲(chǔ)備。Irene等[21]根據(jù)受試者在整個(gè)生命周期中的生活狀態(tài)提出了認(rèn)知儲(chǔ)備尺度的概念。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)也被用于認(rèn)知儲(chǔ)備的間接研究中。Murray等[22]在研究腦血管病患者和AD患者的磁共振影像標(biāo)記物（白質(zhì)高信號(hào)和海馬體積萎縮）時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者受教育程度對(duì)這些影像標(biāo)記物有著正面的影響。

但當(dāng)前對(duì)于上述認(rèn)知儲(chǔ)備代理指標(biāo)的估測(cè)還存在著一些缺陷[23-24]：首先，當(dāng)前對(duì)認(rèn)知儲(chǔ)備的幾種間接測(cè)量方法都是通過(guò)分析與認(rèn)知儲(chǔ)備有關(guān)的高危因素，再利用問(wèn)卷調(diào)查和認(rèn)知量表評(píng)估而實(shí)現(xiàn)的。所以存在其結(jié)果不夠客觀、不同測(cè)量方法所得到的結(jié)果不完全一致等問(wèn)題。其次，認(rèn)知儲(chǔ)備在人的一生中是在持續(xù)不斷地變化，是一個(gè)動(dòng)態(tài)指標(biāo)。在青年、中年階段，人類(lèi)通過(guò)學(xué)習(xí)、工作以及健康的生活方式都可以使認(rèn)知儲(chǔ)備得到增長(zhǎng)。而在老年期，與年齡相關(guān)的大腦老化和各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病則在不斷的消耗著我們的認(rèn)知儲(chǔ)備，盡管此時(shí)健康生活方式可以減緩這種消耗，但整體的認(rèn)知儲(chǔ)備是隨著年齡的增長(zhǎng)而不斷下降的。對(duì)于未受任何神經(jīng)系統(tǒng)及相關(guān)疾病影響的健康老年人，主要通過(guò)認(rèn)知儲(chǔ)備來(lái)對(duì)抗與年齡相關(guān)的認(rèn)知退化。在認(rèn)知儲(chǔ)備還存在余度時(shí)，不會(huì)出現(xiàn)明顯的認(rèn)知能力衰退。因此，一個(gè)好的認(rèn)知儲(chǔ)備代理指標(biāo)應(yīng)該可以客觀、動(dòng)態(tài)地預(yù)測(cè)隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)生變化的認(rèn)知儲(chǔ)備。

大腦年齡估值差（Brain Age Gap Estimation，BrainAGE）的概念是由Franke等[25]于2010年提出的（圖1）。BrainAGE指的是受試者腦年齡預(yù)測(cè)模型所獲得的預(yù)測(cè)年齡與其真實(shí)年齡之間的差值。他們認(rèn)為對(duì)于神經(jīng)退行性疾病的患者組，BrainAGE對(duì)應(yīng)于加速的大腦老化；而對(duì)于健康受試組，BrainAGE的均值趨近于0。研究發(fā)現(xiàn)AD早期患者組的平均BrainAGE大于10年[26]，成人發(fā)病型糖尿病組的平均BrainAGE為4.6年[27]，高血壓組的平均BrainAGE為4.1年[28]，多類(lèi)精神疾病患者組的BrainAGE從1.7年到5.5年[29]。根據(jù)這個(gè)概念，對(duì)于健康受試組，BrainAGE的標(biāo)準(zhǔn)差過(guò)去被認(rèn)為是由于模型固有誤差造成的。但Franke等人最近對(duì)于健康個(gè)體的一項(xiàng)研究[30]顯示代謝綜合征（如高血壓、肥胖、高尿酸）以及肝功能受損最大可增加9年的BrainAGE。Luders等對(duì)于冥想者的研究[31]顯示，長(zhǎng)期冥想者的大腦會(huì)比實(shí)際年齡平均年輕7.5歲。

圖1 BrainAGE

認(rèn)知儲(chǔ)備反映的是如何在大腦中建立一個(gè)緩沖減緩大腦老化退行等疾病對(duì)大腦性能的影響，而B(niǎo)rainAGE反映的是大腦老化的相對(duì)程度。因此，我們?cè)谶@里將兩個(gè)概念聯(lián)系起來(lái)，對(duì)BrainAGE概念進(jìn)行了進(jìn)一步推廣：對(duì)于個(gè)體健康受試者，BrainAGE反映的不僅是模型的預(yù)測(cè)誤差，還包含了基因、環(huán)境、生活學(xué)習(xí)習(xí)慣等多種因素對(duì)于認(rèn)知儲(chǔ)備的綜合影響。對(duì)于認(rèn)知儲(chǔ)備下降的對(duì)象組，BrainAGE＞0。BrainAGE的分?jǐn)?shù)值可以用來(lái)評(píng)估認(rèn)知儲(chǔ)備的損失程度。BrainAGE應(yīng)該分解為兩個(gè)部分：一是健康生活習(xí)慣、體力活動(dòng)、認(rèn)知活動(dòng)帶來(lái)的認(rèn)知儲(chǔ)備能力的改善，以及大腦老化和各類(lèi)疾病對(duì)認(rèn)知儲(chǔ)備的傷害；二是其他因素的擾動(dòng)和預(yù)測(cè)模型的誤差。

由于認(rèn)知儲(chǔ)備這個(gè)概念反映的是腦網(wǎng)絡(luò)對(duì)大腦損傷的一種補(bǔ)償機(jī)制，因此從腦網(wǎng)絡(luò)分析的角度可以更好反映這種補(bǔ)償機(jī)制。定量認(rèn)知儲(chǔ)備指標(biāo)的一個(gè)基本前提是要求個(gè)體的具有較高認(rèn)知儲(chǔ)備的個(gè)體，大腦的預(yù)測(cè)性能應(yīng)該優(yōu)于實(shí)際性能好；而具有較低認(rèn)知儲(chǔ)備的個(gè)體的大腦預(yù)測(cè)性能往往比實(shí)際性能差。對(duì)于健康老年人，由于大腦老化的影響，其認(rèn)知儲(chǔ)備水平總體隨年齡增長(zhǎng)是呈下降趨勢(shì)的，同一大腦在人生不同發(fā)展階段認(rèn)知儲(chǔ)備水平也存在不同。所以本研究采用大腦連接組的網(wǎng)絡(luò)特征來(lái)構(gòu)建腦年齡預(yù)測(cè)模型。通過(guò)將預(yù)測(cè)年齡與真實(shí)年齡相減得到每個(gè)個(gè)體的BrainAGE，BrainAGE測(cè)量的是相對(duì)認(rèn)知儲(chǔ)備可以用來(lái)判斷個(gè)體認(rèn)知儲(chǔ)備相對(duì)同其它同齡個(gè)體的不同。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象與數(shù)據(jù)獲取

本研究受試對(duì)象為72名健康右利手老年人（其中男性33名，女性39名），平均年齡為60.7±5.2歲。受試者均在實(shí)驗(yàn)前簽署了知情同意書(shū)。受試對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)為：無(wú)臨床神經(jīng)及精神病史（如癲癇、腦炎、抑郁癥等），MRI常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)病變，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）檢查評(píng)分均≥28分，漢密爾頓抑郁評(píng)定量表≤10分。正式數(shù)據(jù)采集前有藥物濫用史者、酗酒史者，或是無(wú)法配合完成磁共振檢查者均被排除。實(shí)驗(yàn)對(duì)象具體特征見(jiàn)表1。

表1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象特征表

本實(shí)驗(yàn)所有受試者均同時(shí)采集腦部T1和DTI圖像。實(shí)驗(yàn)所有圖像采集均通過(guò)3.0T GE Signa Excite scanne（rGeneral Electric，Milwaukee，WI）磁共振成像系統(tǒng)完成。采集過(guò)程如下：首先通過(guò)SPGR掃描序列獲得204張連續(xù)的冠狀面T1加權(quán)像。T1掃描參數(shù)為：TR/TE=5.3 ms/2 ms，T1=500 ms，翻轉(zhuǎn)角=15°，層厚=1 mm，體素大小=1 mm×1 mm×1 mm，矩陣為256×256，F(xiàn)OV為256 mm×256 mm。接下來(lái)采用單次激發(fā)平面回波成像（Echo-Planar Imaging，EPI）序列獲得58層DTI圖像，將8個(gè)方向無(wú)擴(kuò)散敏感梯度b值設(shè)置為0 s/mm2，51個(gè)方向施加擴(kuò)散敏感梯度b值設(shè)置為1000 s/mm2。DTI圖像采集參數(shù)為：TR/TE =12500 ms/71 ms，矩陣為128×128，F(xiàn)OV為250 mm×250 mm，層厚2.6 mm。本次實(shí)驗(yàn)所用成像數(shù)據(jù)均采集于美國(guó)亞利桑那州大學(xué)附屬醫(yī)院。受試者被要求回答修正的Baecke體力活動(dòng)問(wèn)卷（Modif ed Baecke Physical Activity Questionnaire）[32]，認(rèn)知功能采用韋克斯勒成人智力量表修訂版：WAIS-IV全套,連線測(cè)驗(yàn)（Trail making test）A和B進(jìn)行測(cè)試。

1.2 腦年齡預(yù)測(cè)模型和BrainAGE

腦年齡預(yù)測(cè)模型的建立過(guò)程主要分為腦網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析和預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建兩大部分，具體詳細(xì)過(guò)程見(jiàn)文獻(xiàn)[33]。下面我們對(duì)這兩個(gè)部分分別進(jìn)行簡(jiǎn)單描述。腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析的工作為以下幾個(gè)步驟，第一步：DTI重建。首先使用FDT工具箱對(duì)DTI圖像進(jìn)行渦流與頭動(dòng)的校正，每幅DTI圖像通過(guò)仿射變換被配準(zhǔn)到b0 圖像上，然后對(duì)校正后的DTI 圖像中的每個(gè)體素進(jìn)行張量重建，并對(duì)獲得的張量矩陣進(jìn)行對(duì)角化處理，最終得到特征值及對(duì)應(yīng)的特征向量。第二步：網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。此過(guò)程所用的90個(gè)大腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)模板來(lái)自于蒙特利爾神經(jīng)研究所（Montreal Neurological Institute， MNI）的AAL模板（Automated Anatomical Labeling）。不同腦區(qū)間的白質(zhì)連接（終止條件為FA＜0.2，或者彎曲率＞45°）是運(yùn)用連續(xù)跟蹤纖維一致性（Fiber Assignment by Continuous Tracking，F(xiàn)ACT）方法實(shí)現(xiàn)的。網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建可以得到三個(gè)無(wú)向的網(wǎng)絡(luò)連接矩陣：纖維數(shù)量（Fiber Number，F(xiàn)N）矩陣、各向異性（Fractional Anisotropy，F(xiàn)A）矩陣和纖維長(zhǎng)度（Fiber Length，F(xiàn)L）矩陣。之后對(duì)這三個(gè)矩陣再進(jìn)行消除虛假連接處理后可得到4個(gè)連接矩陣：預(yù)處理后的FA、FN、FL加權(quán)矩陣和二值化的FN矩陣。以上所描述的DTI影像預(yù)處理和大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建工作都是基于北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的PANDA軟件（a Pipeline for Analysing braiN Diffusion imAges，http://www.nitrc.org/projects/panda/）來(lái)實(shí)現(xiàn)的。第三步：對(duì)所得矩陣進(jìn)行分析。通過(guò)Brain Connectivity Toolbox （BCT，http://www.brain-connectivity-toolbox.net）網(wǎng)絡(luò)分析軟件，可以獲取節(jié)點(diǎn)度、節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度、節(jié)點(diǎn)的局部效率、節(jié)點(diǎn)的集群系數(shù)、最短路徑長(zhǎng)度和節(jié)點(diǎn)的中心度拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)參數(shù)。由于這些參數(shù)并不是適用于所有矩陣，所以需要根據(jù)不同的參數(shù)要求選擇合適的連接矩陣。最終可以得到關(guān)于節(jié)點(diǎn)度（FN二值化矩陣）、節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度（FN，F(xiàn)L，F(xiàn)A加權(quán)矩陣）、局部效率（FA加權(quán)矩陣）、集群系數(shù)（FN，F(xiàn)L，F(xiàn)A加權(quán)矩陣）、最短路徑（FL加權(quán)矩陣）和中心度（FL加權(quán)矩陣）的10種網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)（90個(gè)腦區(qū)），共900個(gè)特征。

腦年齡預(yù)測(cè)模型采用尺度子配置模型（Scaled Subprof le Model，SSM[34]，http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ext/#SSM）來(lái)構(gòu)建。SSM是一種通過(guò)捕捉組間和組內(nèi)差異為主要來(lái)源，產(chǎn)生一系列主要成分的協(xié)方差分析的統(tǒng)計(jì)方法。SSM模型在應(yīng)用主成分分析之前，需先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了自然對(duì)數(shù)變換與雙中心均值去除的處理。網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鲄f(xié)方差矩陣的奇異值被分解成一組獨(dú)立正交的主成分。最后根據(jù)Akaike信息判據(jù)保留最能反映年齡變化的主成份，創(chuàng)建一個(gè)線性組合模式，最大程度地預(yù)測(cè)腦年齡。本研究中每個(gè)老年人的腦年齡是通過(guò)其余71個(gè)數(shù)據(jù)為訓(xùn)練對(duì)象進(jìn)行建模構(gòu)建，共建立72個(gè)預(yù)測(cè)模型。BrainAGE通過(guò)預(yù)測(cè)年齡與真實(shí)年齡相減獲得。

2 結(jié)果

由于前3個(gè)主成分的線性組合與大腦年齡直接相關(guān)，被用來(lái)建立腦年齡預(yù)測(cè)模型。結(jié)果顯示實(shí)際腦年齡與預(yù)測(cè)年齡的相關(guān)系數(shù)r=0.88，均方根誤差為2.41年。健康老年人模型的95%的置信區(qū)間為±4.86年（圖2）。健康老年組的平均BrainAGE為0.09年，所以可以得出本實(shí)驗(yàn)受試的健康老年組作為一個(gè)整體，并不存在大腦的加速老化現(xiàn)象。

對(duì)于健康老年組中的個(gè)體對(duì)象，由于認(rèn)知儲(chǔ)備的不同，有的個(gè)體出現(xiàn)減緩的大腦老化，而有的個(gè)體則會(huì)出現(xiàn)加速的大腦老化。所以這里所得出的平均BrainAGE接近于0更多反映的是健康老年人的一個(gè)群體特性。我們認(rèn)為個(gè)體的BrainAGE并不僅僅是模型的誤差，高BrainAGE代表認(rèn)知儲(chǔ)備的損傷，而低BrainAGE代表認(rèn)知儲(chǔ)備被較好的保留。如果將BrainAGE通過(guò)回歸分析去除年齡的影響后，將其與認(rèn)知儲(chǔ)備的一些相關(guān)的因素進(jìn)行分析。本研究發(fā)現(xiàn)BrainAGE和多項(xiàng)認(rèn)知儲(chǔ)備因素存在顯著相關(guān)。與體重（r=0.31，雙邊t檢驗(yàn)P=0.007）、BMI（Body Mass Index）（r=0.37，P=0.001）存在正相關(guān)，與休閑活動(dòng)參與度（r= -0.30，P=0.01）、體力活動(dòng)參與度（r=-0.26，P=0.03）存在負(fù)相關(guān)（圖3）。同時(shí)，較低的BrainAGE能夠反映較強(qiáng)的視覺(jué)搜索速度、掃描處理速度，以及較強(qiáng)視覺(jué)工作記憶和執(zhí)行功能連線測(cè)試A（Trail Making Test A，TMTA）（r=0.31，P=0.006）和WAIS加工速度指數(shù)（r=-0.24，P=0.04）。但同時(shí)發(fā)現(xiàn)BrainAGE與個(gè)體受教育年限不存在顯著相關(guān)（雙邊t檢驗(yàn)P=0.08）。

圖2 預(yù)測(cè)年齡與真實(shí)年齡的關(guān)系

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，BrainAGE和健康老年受試對(duì)象的體重及BMI顯著相關(guān)。中老年期的高體脂率一般對(duì)大腦有著負(fù)面影響。這主要是因?yàn)橹炯?xì)胞及其相關(guān)荷爾蒙可以通過(guò)血腦屏障影響大腦。較高的體脂率不僅會(huì)導(dǎo)致心腦血管疾病，同時(shí)肥胖也會(huì)影響人的生活習(xí)慣從而進(jìn)一步影響大腦網(wǎng)絡(luò)。影像學(xué)的研究結(jié)果顯示高BMI會(huì)改變大腦的結(jié)構(gòu)和功能[35-37]，包括灰質(zhì)的萎縮、白質(zhì)結(jié)構(gòu)的損傷以及腦功能連接的下降等。大量學(xué)者的研究也顯示了AD與高BMI的顯著相關(guān)，特別是AD發(fā)病前10年的BMI[38-39]。體力活動(dòng)[40-42]，特別是休閑活動(dòng)對(duì)老年 大腦認(rèn)知儲(chǔ)備具有保護(hù)性作用，盡管這種保護(hù)性作用比較溫和。這與本研究結(jié)果中顯示BrainAGE與休閑活動(dòng)參與度、體力活動(dòng)參與度存在負(fù)相關(guān)的結(jié)論相一致。WAIS加工速度指數(shù)考察的是心理操作與動(dòng)作的速度/視知覺(jué)信息的處理能力。TMTA是評(píng)定執(zhí)行功能的三大量表之一，主要用于檢查認(rèn)知加工速度。加工速度與工作記憶是高度相關(guān)的。加工速度比較快的個(gè)體可以減少對(duì)工作記憶的負(fù)載，而加工速度比較慢的個(gè)體會(huì)損害工作記憶的有效性，也更容易引起大腦的疲勞。結(jié)果顯示，BrainAGE與工作記憶無(wú)關(guān)，但與加工速度指數(shù)負(fù)相關(guān)。工作記憶是老年人認(rèn)知最容易受損的方面，當(dāng)加工速度指數(shù)不斷下降，最終會(huì)損傷工作記憶。Kirton等[43]最近的一項(xiàng)研究也顯示了認(rèn)知儲(chǔ)備與年齡、BMI、加工速度、執(zhí)行功能及工作記憶間的關(guān)系，其結(jié)果與本文研究結(jié)果基本一致。BrainAGE與認(rèn)知儲(chǔ)備的多個(gè)相關(guān)因素都存在一定相關(guān)關(guān)系，但并不存在一個(gè)決定性因素完全影響認(rèn)知儲(chǔ)備，這和認(rèn)知儲(chǔ)備的多因素影響完全一致。

受教育程度是最常用的認(rèn)知儲(chǔ)備估測(cè)的指標(biāo)。本研究中的BrainAGE和受教育程度不存在顯著相關(guān)，這與其它文獻(xiàn)的結(jié)果存在一定矛盾。受教育程度是一個(gè)非常復(fù)雜的變量。受教育程度往往與心臟病、高血壓、糖尿病、高血脂等慢性疾病的患病幾率呈負(fù)相關(guān)，這些慢性疾病都會(huì)增加AD的致病風(fēng)險(xiǎn)。本次研究中的受試者大都受過(guò)比較高的教育，其中70%以上的受試者接受過(guò)本科以上教育。而受教育程度對(duì)認(rèn)知儲(chǔ)備的提高可能更多體現(xiàn)在教育程度比較低的情況下。但受教育年限超過(guò)一定范疇，則對(duì)認(rèn)知儲(chǔ)備的提高可能是有限的。其次，受教育程度并不能完全由受教育的年限來(lái)表達(dá)。一方面，受教育程度還與兒童期的智商、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、疾病的風(fēng)險(xiǎn)高低和健康行為與否高度相關(guān)。另一方面，即便同樣的受教育的年限，不同個(gè)體所獲得的學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)也會(huì)存在不小的差異[44-45]。

4 結(jié)論

個(gè)體的認(rèn)知儲(chǔ)備能力是由生活習(xí)慣、體力活動(dòng)、腦力活動(dòng)、年齡、疾病等各種因素綜合決定的，在人的一生中是不斷變化的。傳統(tǒng)認(rèn)知儲(chǔ)備的代理指標(biāo)可以在一定程度上反映與認(rèn)知儲(chǔ)備有關(guān)的高危因素對(duì)其影響，但往往不能反映在人的一生中儲(chǔ)備能力的動(dòng)態(tài)變化。在本研究中將BrainAGE這一用來(lái)衡量疾病導(dǎo)致的大腦加速老化的概念擴(kuò)展到認(rèn)知儲(chǔ)備的動(dòng)態(tài)評(píng)估。前人和目前的研究結(jié)果顯示，這個(gè)指標(biāo)可以滿足對(duì)于認(rèn)知儲(chǔ)備指標(biāo)的幾個(gè)假設(shè)。首先，認(rèn)知儲(chǔ)備的度量必須能反映疾病對(duì)于認(rèn)知儲(chǔ)備的消耗。前人[26-27,29-30]和筆者的前期研究成果[28]顯示BrainAGE可以反映疾病對(duì)于大腦的消耗作用，如健康個(gè)體的BrainAGE＜MCI患者的BrainAGE＜AD患者的BrainAGE。其次，認(rèn)知儲(chǔ)備的代理指標(biāo)應(yīng)該與認(rèn)知儲(chǔ)備其它代理指標(biāo)間存在相關(guān)性。BrainAGE與體重、BMI正相關(guān)，而與休閑活動(dòng)參與度、體力活動(dòng)參與度呈負(fù)相關(guān)。最后，認(rèn)知儲(chǔ)備能力的程度必須能反映大腦對(duì)AD的延緩作用，BrainAGE被發(fā)現(xiàn)相對(duì)于神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)可以更好地預(yù)測(cè)MCI患者的AD轉(zhuǎn)化率[46]。相對(duì)于傳統(tǒng)認(rèn)知儲(chǔ)備評(píng)估指標(biāo)，BrainAGE可以在一定程度上捕捉認(rèn)知儲(chǔ)備的動(dòng)態(tài)變化。BrianAGE這個(gè)變量隨年齡而變化，而且這個(gè)變化有著顯著的個(gè)體差異。這種差異直接與大腦的加速老化關(guān)聯(lián)。對(duì)于健康老年人，可以在一定程度上反映因生活、社會(huì)、環(huán)境等多種因素所導(dǎo)致的大腦加速老化對(duì)大腦的認(rèn)知儲(chǔ)備的一種消耗。

當(dāng)然，筆者的研究尚存一些缺陷。首先，本次研究的受試者的受教育年限都比較高，因此不能很好地確定BrainAGE與受教育程度的關(guān)系。其次，盡管BrainAGE和認(rèn)知儲(chǔ)備的一些高危因素顯著相關(guān)，但相關(guān)性還比較弱，這非?？赡苁怯捎趯?shí)驗(yàn)采用的數(shù)據(jù)對(duì)象還比較少造成的。未來(lái)可以通過(guò)采用Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)[47-48](http://adni.loni.usc.edu/)和 Human Connectome Project (HCP)[49](http://www.humanconnectome.org/data/)中的大規(guī)模神經(jīng)影像數(shù)據(jù)進(jìn)行分析來(lái)解決受教育程度偏高和試驗(yàn)數(shù)據(jù)較少這兩個(gè)方面的問(wèn)題。最后，認(rèn)知儲(chǔ)備與遺傳和環(huán)境也高度相關(guān)，基于人腦的分析無(wú)法消除這些因素的影響。未來(lái)筆者計(jì)劃通過(guò)設(shè)計(jì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)消除這方面的影響。

圖3 回歸分析去除去除年齡影響后的BrainAGE與多項(xiàng)認(rèn)知儲(chǔ)備高相關(guān)因子間的關(guān)系

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Quantitative Analysis of Cognitive Reserve of the Healthy Elder Brain Based on BrainAGE

Cognitive reserve interprets individual differences in susceptibility to deterioration of cognitive functions in the dementia and other brain degradation of brain substance. Traditionally, cognitive reserve is estimated indirectly by measuring static proxy variables. Imaging studies have shown that subjects with neurodegenerative disease have higher brain age gap estimation (BrainAGE) scores due to advanced brain ageing. The present study extends BrainAGE to evaluate cognitive reserve on a cohort of 72 healthy older adults who underwent several neuropsychological tests and structural magnetic resonance imaging (MRI). The result showed that people with lower BrainAGE scores are more resilient than others. These suggest that changes in BrainAGE may capture how brain network dynamically adapts itself to compensate brain damage, and BrainAGE could be an alternative proxy for cognitive reserve than other static cognitive reserve proxies.

cognitive reserve; connectome; BrainAGE; diffusion tensor imaging

LIN Lan, ZHANG Bai-wen, WU Shui-cai
College of Life Science and Bioengineering, Beijing University of Technology, Beijing 100124, China

R445.2

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.12.003

1674-1633(2016)12-0010-07

2016-11-15

國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題（2015BAI02B03）；北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（7143171）。

林嵐，副教授。

通訊作者郵箱：lanlin@bjut.edu.cn