黃漢年 江劍暉 王 蕊 趙玲伶 牛 牧

◇醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與藥學(xué)研究◇

高強(qiáng)度超聲聚焦焦域大小的劑量學(xué)研究

黃漢年 江劍暉 王 蕊 趙玲伶 牛 牧

目的：體外體模輻照實(shí)驗(yàn)研究高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)不同輻照劑量下焦域形成規(guī)律，為臨床提供參考。方法：運(yùn)用PRO2008型聚焦超聲子宮肌瘤治療系統(tǒng)，超聲換能器頻率為1.3MHz、焦距130mm,設(shè)置聲強(qiáng)5×103W/cm2、輻照深度19mm，采用脈沖波輻照仿組織體模，通過(guò)改變輻照功率及時(shí)間，測(cè)量焦域的長(zhǎng)短軸，同時(shí)，在輻照功率恒定時(shí)，改變單點(diǎn)打擊時(shí)間和次數(shù)，測(cè)量焦域長(zhǎng)短軸。結(jié)果：隨輻照功率和時(shí)間的增加，HIFU形成的焦域長(zhǎng)軸和短軸長(zhǎng)度均增加，但其比值減小，當(dāng)輻照功率恒定時(shí)，HIFU生物學(xué)焦域的長(zhǎng)軸和短軸長(zhǎng)度均隨單點(diǎn)打擊時(shí)間和打擊次數(shù)增加而增加。結(jié)論：輻照劑量影響HIFU焦域形態(tài)，HIFU輻照體模所形成的焦域大小呈劑量依賴型。

高強(qiáng)度超聲聚焦 生物學(xué)焦域 劑量

高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)是近年發(fā)展起來(lái)無(wú)創(chuàng)治療新技術(shù)。該技術(shù)通過(guò)將體外低強(qiáng)度的超聲波聚焦，在生物組織內(nèi)匯聚形成高強(qiáng)度區(qū)域，通過(guò)熱效應(yīng)、空化效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)殺死腫瘤細(xì)胞。生物學(xué)焦域（biological focused region，BFR)是HIFU毀損式消融腫瘤的基本單元，指HIFU單次輻照聲焦域與生物組織相互作用所產(chǎn)生的可控的不可逆的凝固性壞死區(qū)域，將聲學(xué)與生物學(xué)組織聯(lián)系起來(lái)，使HIFU技術(shù)的治療劑量有了依據(jù)[1]。BFR是衡量整個(gè)治療的關(guān)鍵，其檢測(cè)和控制研究顯得尤為重要。目前國(guó)外關(guān)于HIFU治療劑量學(xué)報(bào)道較少，國(guó)內(nèi)應(yīng)用HIFU輻照離體組織和仿組織體模對(duì)HIFU的劑量學(xué)研究較多也較早[2～4]，但所使用系統(tǒng)均為JC型超聲聚焦腫瘤治療系統(tǒng)，僅研究輻照功率及輻照時(shí)間對(duì)BFR的影響，并未研究輻照時(shí)脈沖時(shí)間及定點(diǎn)打擊次數(shù)對(duì)BFR的影響，本研究擬使用PRO2008型超聲聚焦子宮肌瘤治療系統(tǒng)，通過(guò)HIFU輻照仿組織體模，研究在不同治療劑量-輻照功率、輻照時(shí)間、單點(diǎn)打擊時(shí)間及單點(diǎn)打擊次數(shù)下，BFR的形成規(guī)律，為臨床提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料 本研究所研制的記憶型仿組織體模，以異丙基丙烯酰胺為單體，牛血清白蛋白作為溫度指示劑，過(guò)硫酸銨作為引發(fā)劑，N,N,N',N'-四甲基乙二胺作為交聯(lián)劑，偏重亞硫酸鈉為加速劑，并加入檸檬酸調(diào)節(jié)pH，脫氣去離子水作為溶劑（以上試劑均購(gòu)自上海源葉生物）。

1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)備 深圳普羅惠仁醫(yī)學(xué)科技有限公司研制的PRO2008型超聲聚焦子宮肌瘤治療系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括:循環(huán)脫氣水裝置、高頻功率發(fā)生器、組合治療頭、治療床、計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)和B 超監(jiān)控系統(tǒng)。其中組合治療頭直徑13cm，焦距130mm，工作頻率1.3MHz，中心為一診斷扇掃超聲探頭，確定超聲焦點(diǎn)的位置。通過(guò)自聚焦的方式，形成聚焦超聲波。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法 使用治療系統(tǒng)循環(huán)脫氣設(shè)備制備脫氣水，注入有機(jī)玻璃材質(zhì)的水槽，置于聚焦超聲子宮肌瘤治療系統(tǒng)的治療床體上，將記憶型體模放入水槽內(nèi)直接與脫氣水接觸，并在體模下方放置吸聲橡膠。在診斷B超的引導(dǎo)下，將HIFU焦點(diǎn)定位在記憶型體模內(nèi)19mm的深度。使用不同發(fā)射功率210～300W，輻照時(shí)間2～7s，單點(diǎn)打擊時(shí)間0.1～0.35s，打擊次數(shù)為10～60次分別進(jìn)行定點(diǎn)輻照，每個(gè)劑量下重復(fù)打擊3次，輻照后，體模內(nèi)出現(xiàn)白色變化區(qū)域（焦斑），使用游標(biāo)卡尺測(cè)量并記錄體模中焦斑的長(zhǎng)軸及短軸長(zhǎng)度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，結(jié)果均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用多因素方差分析，P＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同輻照功率及輻照時(shí)間對(duì)焦域長(zhǎng)短軸的影響 實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著輻照功率和輻照時(shí)間的增加，焦斑長(zhǎng)軸和短軸均變長(zhǎng)（圖1），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步對(duì)長(zhǎng)軸和短軸長(zhǎng)度變化趨勢(shì)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，隨著輻照功率和輻照時(shí)間的增加，長(zhǎng)軸長(zhǎng)度/短軸長(zhǎng)度的比值顯著下降，并且輻照時(shí)間和輻照功率對(duì)其均有影響（圖2），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明焦斑短軸長(zhǎng)度的增長(zhǎng)幅度大于長(zhǎng)軸長(zhǎng)度的增長(zhǎng)幅度，但焦域形狀隨著輻照時(shí)間的延長(zhǎng)仍然向聲源方向發(fā)展。

注：圖1：不同功率及輻照時(shí)間下焦斑長(zhǎng)、短軸長(zhǎng)度變化；圖2：焦斑長(zhǎng)軸長(zhǎng)度/短軸長(zhǎng)度隨輻照功率和輻照時(shí)間的變化；圖3:單點(diǎn)打擊時(shí)間及打擊次數(shù)對(duì)焦域長(zhǎng)、短軸長(zhǎng)度的影響（A1、A2、B1、B2，分別為輻照功率240W、300W時(shí)，焦斑長(zhǎng)軸及短軸長(zhǎng)度變化）。

2.2 不同打擊次數(shù)和單點(diǎn)打擊時(shí)間對(duì)焦斑長(zhǎng)短軸的影響 當(dāng)功率恒定時(shí)，通過(guò)改變決定輻照時(shí)間的兩個(gè)因素：?jiǎn)吸c(diǎn)打擊時(shí)間和打擊次數(shù)研究焦域長(zhǎng)、短軸變化規(guī)律，設(shè)定功率為240W和300W，采用不同的單點(diǎn)打擊時(shí)間（0.1s、0.15s、0.20s和0.3s）和單點(diǎn)打擊次數(shù)（10次、20次、30次、40次、50次和60次）進(jìn)行輻照。結(jié)果顯示，在功率一定時(shí)，焦域的長(zhǎng)、短軸均隨隨單點(diǎn)打擊時(shí)間和打擊次數(shù)的增加而增大，而且在兩個(gè)功率條件下均表現(xiàn)同樣的變化趨勢(shì)，這與上述得到的焦斑長(zhǎng)短軸長(zhǎng)度隨輻照時(shí)間增加的趨勢(shì)是一致的。并且在不同的劑量組合下，焦斑的大小是不同的，表明焦域的大小是劑量依賴型。

3 討 論

HIFU治療腫瘤技術(shù)是利用超聲波良好的方向性、組織內(nèi)穿透性、聚焦性等達(dá)到無(wú)創(chuàng)治療目的。HIFU技術(shù)治療腫瘤的關(guān)鍵是首先要在組織內(nèi)形成單個(gè)凝固性壞死,即“生物學(xué)焦域”，再靠體外治療頭（即超聲聚焦換能器）的適形掃描帶動(dòng)體內(nèi)BFR的移動(dòng), 達(dá)到完整切除腫瘤塊[5]，因此BFR決定了HIFU的聚焦性能，這直接關(guān)系到HIFU治療腫瘤的有效性、安全性和可靠性。BFR的形態(tài)和大小主要取決于兩個(gè)方面: 一是生物組織本身的生物學(xué)特性, 二是 H I FU 的治療劑量, 即輸出聲功率和輻照時(shí)間。因此研究HIFU的治療劑量對(duì)BRF形態(tài)和大小的影響具有重要意義。

本研究結(jié)果表明，當(dāng)聲強(qiáng)一定時(shí)，隨著輻照功率和輻照時(shí)間的增加，HIFU生物學(xué)焦域的長(zhǎng)短軸均增長(zhǎng)，但是長(zhǎng)軸比短軸的比值減小，最大為10.8∶1，最小為5.0∶1，表明焦域形態(tài)向橢球形發(fā)展。當(dāng)輻照功率一定時(shí)，隨著影響輻照時(shí)間的兩個(gè)因素—單點(diǎn)打擊時(shí)間和單點(diǎn)打擊次數(shù)的增加，焦域長(zhǎng)短軸也呈現(xiàn)增長(zhǎng)的趨勢(shì)，這與白晉[2，6]等的報(bào)道（當(dāng)聲強(qiáng)一定，隨著輻照時(shí)間和輻照功率增加，焦域長(zhǎng)短軸及其比值變化規(guī)律）一致。可能是由于隨著輻照功率和輻照時(shí)間的增加，靶組織吸收的聲能越多，能量聚集更明顯的原故。本研究證實(shí)，不同的劑量，其形成的焦域大小是不同的，證明BFR的大小和形狀是劑量依賴型。本研究首次使用深圳普羅惠仁PRO2008超聲聚焦子宮肌瘤治療系統(tǒng)在自主研發(fā)的記憶型體模上研究HIFU輻照形成的焦域劑量學(xué)效應(yīng)，并首次對(duì)脈沖超聲的單點(diǎn)打擊時(shí)間和單點(diǎn)打擊次數(shù)進(jìn)行研究，總結(jié)出了生物學(xué)焦域大小變化規(guī)律，提供了HIFU體外生物學(xué)焦域的劑量學(xué)關(guān)系，為臨床應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。

[1] Tempany,C.M.Focused ultrasound surgery in oncology:overview and principles. Radiology, 2011，259(1):39～56.

[2] 王韶林.高強(qiáng)度聚焦超聲焦域的實(shí)驗(yàn)研究[D].天津醫(yī)科大學(xué),2012.

[3] 馮若,張檣,李發(fā)琪,等.高強(qiáng)聚焦超聲治療腫瘤的劑量學(xué)研究[J].南京大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué),2011,47(2): 561～564.

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[5] Wang Z,Bai J,Li F,et al.Study of a“biological focal region”of high-intensity focused ultrasound. [J]. Ultrasound in Medicine & Biology,2003,29(5): 749～754.

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Study on the dosimetry of high intensity focused ultrasoundon to produce the biological focal region

PRO biomedical institute of ultrasound technology,Shenzhen 518000，Guangdong
HUANG Han-nian,JIANG Jian-hui,WANG Rui,et al

Objective:To explore the dosimetry effect on the size of biological focal region (BFR) of high intensity focused ultrasound (HIFU) and provide clue to clinical use.Methods:PRO2008 Focused Ultrasound uterine fibroids Therapeutic System ( transducer:1.6 MHz,focal length:130 mm) was used in this study. Pulsed focused ultrasound was used to irradiate freshly made transparent tissue-mimicking phantom at a fixed ultrasound intensity of 5000W/cm2 and a fixed depth of 19mm.By changing the output power and irradiation time, different dosage were used to irradiate the phantom. After the exposure, the long and short axes of the biological focused region(BFR) was measured.Results:With the increase of acoustic intensity and exposure time , the length and width of BFR increased, but the ratio of length/width of BRF decreased. When the intensity was constant , the length and width of the BFR increased with the increase of impulse time.Conclusion:The exposure dose has influence on the size of a BFR of HIFU and the size of BFR dependent on the dose of HIFU irradiation which has provided evidence for the study of dosimetry of HIFU.

High intensity focused ultrasound;Biological focused region;Dosimetry

R73-3

A

1671-8054（2016）06-0112-03

/（編審：呂維富）

深圳普羅超聲生物醫(yī)學(xué)研究所 廣東深圳 518000

深圳市戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項(xiàng)資金

（編號(hào)：CYZZ20150911140929392）

2016-09-21收稿，2016-11-05修回