?

吉非替尼對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌治療后出現(xiàn)耐藥后行不同治療方案的療效分析及預(yù)后評(píng)估*

陳霞

(泰安榮軍醫(yī)院，山東泰安271000)

摘要：目的探討非小細(xì)胞肺癌接受吉非替尼治療出現(xiàn)耐藥性后行不同的治療方案，評(píng)估其療效及對(duì)預(yù)后的影響。方法通過(guò)回顧性分析在隨訪時(shí)間內(nèi)，120例經(jīng)吉非替尼治療后的患者出現(xiàn)對(duì)該藥的耐藥，隨機(jī)分為不同的治療方案，即化療組(NP方案+吉非替尼)和單純口服吉非替尼組，通過(guò)術(shù)后實(shí)驗(yàn)室檢查、毒副反應(yīng)進(jìn)行規(guī)律隨訪及評(píng)估。結(jié)果出現(xiàn)耐藥后經(jīng)生存分析化療組生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于單純服用吉非替尼組，化療組和單純口服吉非替尼方案的總生存期為29.06和15.23個(gè)月，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)影響患者生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析表明，多發(fā)轉(zhuǎn)移、期間是否接受化療是影響患者生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論化療組比單純口服吉非替尼組治療晚期非小細(xì)胞肺癌的生存時(shí)間長(zhǎng)，有較好的安全性及有效性，同時(shí)，多因素分析多發(fā)轉(zhuǎn)移、期間是否接受化療是影響術(shù)后生存率主要的危險(xiǎn)因素。

關(guān)鍵詞：非小細(xì)胞肺癌；吉非替尼；療效；預(yù)后

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的80%~85%，大多數(shù)患者在疾病診斷時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其5年生存率僅為15%左右[1]。目前一些小分子的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinases inhibitor，EGFR-TKI)已應(yīng)用于晚期NSCLC治療并取得了巨大的進(jìn)展。吉非替尼(Gefitinib)是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的EGFR-TKI，其不良反應(yīng)較輕，具有較好的耐受性[2]，其治療NSCLC的療效已被公認(rèn)。但根據(jù)服用該藥物患者的臨床表現(xiàn)都會(huì)出現(xiàn)一定的耐藥性，臨床上表現(xiàn)為病灶生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移[3]。本研究旨在通過(guò)回顧性分析，探討晚期肺癌中ECOG評(píng)分≥3分中的NSCLC接受吉非替尼治療的療效，并分析當(dāng)肺癌患者出現(xiàn)吉非替尼治療耐藥后是繼續(xù)服用吉非替尼還是采用化療后再口服吉非替尼的慣序治療，明確該方案的安全性及有效性，為耐藥后的NSCLC治療提供臨床理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1方案設(shè)計(jì)及病例選擇收集2010.5~2014.6在我院治療的NSCLC患者，根據(jù)其納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)證實(shí)為NSCLC；②是否曾接受過(guò)放、化療或其他治療不限；③初次使用吉非替尼的時(shí)間不限；④既往診斷為多發(fā)轉(zhuǎn)移，且病情穩(wěn)定至少半年以上者；⑤血常規(guī)及肝腎等重要臟器功能基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不穩(wěn)定的系統(tǒng)性疾病(肺部感染，高血壓4級(jí)，心臟病變，肝腎功能異常)；②已知對(duì)吉非替尼高度過(guò)敏者(指并發(fā)癥多)；③肺間質(zhì)纖維化病變；④臨床分期不明或臨床資料欠缺的病例。對(duì)納入的120例患者，對(duì)整個(gè)治療過(guò)程了解并簽署相關(guān)知情同意書。

1.2分組與治療方法對(duì)120例口服吉非替尼組病人隨訪1年后，出現(xiàn)對(duì)吉非替尼耐藥，疾病進(jìn)展患者，根據(jù)疾病進(jìn)展后續(xù)治療方法不同分為化療組和單純口服吉非替尼組?；熃M方案是NP化療1周期+口服吉非替尼；單純口服吉非替尼組繼續(xù)口服吉非替尼，兩組患者口服吉非替尼均為250 mg/d。兩組患者年齡、性別、是否吸煙、肝是否轉(zhuǎn)移、骨骼是否轉(zhuǎn)移、腎上腺是否轉(zhuǎn)移差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有患者KPS評(píng)分0~3分。

1.3觀察及評(píng)價(jià)指標(biāo)患者在12個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)客觀緩解率進(jìn)行評(píng)價(jià)?？傮w最佳療效分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progression disease， PD)。無(wú)進(jìn)展生存期(progression freesurvival，PFS)定義為自接受第一次吉非替尼治療疾病進(jìn)展開始二次治療時(shí)，至觀察到疾病進(jìn)展或者發(fā)生因?yàn)槿魏卧蛩劳龅臅r(shí)間?？偵嫫?overall survival，OS)定義為自接受第一次吉非替尼治療疾病進(jìn)展開始二次治療時(shí)至發(fā)生因?yàn)槿魏卧蛩劳龅臅r(shí)間。在隨訪時(shí)間截止為止，尚存活或死于其他疾病的病例列為截尾數(shù)據(jù)。

1.4統(tǒng)計(jì)方法SSPS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法比較有效率和疾病控制率。Kaplan-Meier法描繪生存曲線，Log-rank法檢驗(yàn)不同組間差異。多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型評(píng)價(jià)不同基線特征與進(jìn)展及生存預(yù)后關(guān)系。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較化療組有效率為56%，單純口服吉非替尼組有效率為54%；兩組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1　化療組與單純口服吉非替尼組患者的有效率

2.2耐藥前是否行化療治療對(duì)生存時(shí)間的影響治療NSCLC出現(xiàn)耐藥性前后對(duì)比，發(fā)現(xiàn)耐藥前未經(jīng)化療的平均生存時(shí)間為(15.41±1.95)月，經(jīng)過(guò)化療的平均生存時(shí)間為(24.33±1.75)月，兩組間相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；耐藥后化療組平均生存時(shí)間為(29.06±1.78)月，未經(jīng)過(guò)化療組的平均生存時(shí)間為(15.23±1.25)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3耐藥前后兩種治療方法的病灶控制情況(CT表現(xiàn))見(jiàn)圖1~4。

圖1　耐藥前(單純口服吉非替尼組)

圖2　耐藥后(單純口服吉非替尼組)

圖3　耐藥前(化療組)

圖4　耐藥后(化療組)

2.4COX多因素回歸分析兩組患者的平均隨訪時(shí)間為12個(gè)月，將相關(guān)因素經(jīng)Cox回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，化療組、單純口服吉非替尼組患者生存時(shí)間與病灶轉(zhuǎn)移、是否經(jīng)過(guò)化療有關(guān)(P<0.05)，而與年齡、性別、是否吸煙等無(wú)關(guān)(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2　經(jīng)Cox回歸分析多因素對(duì)生存時(shí)間的影響

2.5相關(guān)因素對(duì)兩組生存時(shí)間的影響根據(jù)前述研究分析，病灶的多發(fā)轉(zhuǎn)移及是否合并化療對(duì)預(yù)后有較大影響，在NSCLC行吉非替尼治療后，進(jìn)行12個(gè)月的隨訪，根據(jù)影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室等出現(xiàn)變化，認(rèn)為疾病進(jìn)展，經(jīng)Kaplan-Meier分析后觀察對(duì)預(yù)后的無(wú)進(jìn)展生存曲線，在危險(xiǎn)因素多發(fā)轉(zhuǎn)移(圖5)、是否化療(圖6)，化療組的預(yù)后明顯好于單純口服吉非替尼組，表明在NSCLC行吉非替尼治療出現(xiàn)耐藥后，積極給予聯(lián)合化療對(duì)預(yù)后較大影響，且兩者相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖5　病灶的多發(fā)轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后的影響

圖6　是否合并化療對(duì)預(yù)后的影響

3討論

對(duì)于晚期NSCLC患者，一般是不能手術(shù)治療的，而目前標(biāo)準(zhǔn)一線、二線化療方案是延緩、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的主要維持方法，但其療效往往有限，且毒性大[4]，研究表明表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶在NSCLC中高表達(dá)[5]，近年研發(fā)的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑給晚期NSCLC治療帶來(lái)新的選擇。吉非替尼作為EGFR酪氨酸激酶抑制劑之一，在臨床上的應(yīng)用已經(jīng)成為晚期NSCLC最重要的治療措施之一，并極大地提高了病人的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。但對(duì)于肺癌患者往往存在嚴(yán)重的合并癥或器官功能較差，不耐受細(xì)胞毒藥物的治療、且PS≥3 分患者，美國(guó)NCCN的NSCLC 指南[6]推薦EGFR-TKI用于該類疾病的患者。

吉非替尼治療NSCLC證實(shí)該藥物可以明顯延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的生存時(shí)間，在臨床上吉非替尼已經(jīng)是治療NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)分子靶向藥物。國(guó)外臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[7-8]，NSCLC在含鉑化療失敗后，采用吉非替尼治療仍有12% ~18%的患者客觀有效，疾病控制率在50%左右，中位生存期約在7個(gè)月左右，受試者的癥狀改善且安全性良好。而本研究結(jié)果顯示，對(duì)服用吉非替尼的患者隨訪，通過(guò)發(fā)現(xiàn)對(duì)吉非替尼有耐藥性的120名病例，分為化療組和單純口服吉非替尼組，化療組實(shí)行NP化療一個(gè)周期口服吉非替尼250 mg/d，單純口服吉非替尼組繼續(xù)口服吉非替尼250 mg/d。通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)化療的A組生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于一直口服吉非替尼B組的生存時(shí)間，單純口服吉非替尼組的客觀有效率為54%，化療組的客觀有效率為56%，遠(yuǎn)高于國(guó)外試驗(yàn)的客觀有效率18.4%與11.8%。同時(shí)，吉非替尼對(duì)性別、吸煙、合并癥及是否轉(zhuǎn)移患者有效率尚可，療效較好，但兩組之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在分析相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)兩組病例的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)年齡、吸煙、性別、多發(fā)轉(zhuǎn)移及是否接受化療都可能是影響兩組療效的預(yù)測(cè)因素，通過(guò)本研究的多變量分析結(jié)果顯示，多發(fā)轉(zhuǎn)移、耐藥后是否接受化療是影響患者生存率獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這說(shuō)明吉非替尼對(duì)控制腫瘤的生長(zhǎng)起到重要作用，但同時(shí)也顯示口服吉非替尼出現(xiàn)耐藥后，改變治療方案，即化療和分子靶向藥物可變換使用，治療NSCLC出現(xiàn)耐藥者可改用原來(lái)的化療方案后，因此通過(guò)期間化療后再次口服吉非替尼對(duì)NSCLC的治療有較好效果。在出現(xiàn)耐藥后所影響生存時(shí)間變少相關(guān)危險(xiǎn)因素中，有研究發(fā)現(xiàn)不同性別、年齡、是否吸煙、是否用過(guò)化療藥物、是否轉(zhuǎn)移對(duì)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的影響無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[9-13]，但本研究通過(guò)對(duì)12個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移、期間是否接受化療對(duì)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間有較大影響，將相關(guān)數(shù)據(jù)經(jīng)Kaplan-Meier分析后觀察多發(fā)轉(zhuǎn)移、期間是否接受化療對(duì)預(yù)后影響，并描繪其生存曲線，發(fā)現(xiàn)化療組相對(duì)于單純口服吉非替尼組較好的預(yù)后，表明根據(jù)要根據(jù)患者病情及隨訪結(jié)果，積極調(diào)整治療NSCLC方案，可以有效降低服用靶向藥物的并發(fā)癥，提高遠(yuǎn)期生存率。

綜上所述，根據(jù)分析，對(duì)吉非替尼治療的患者，在出現(xiàn)耐藥后，積極調(diào)整化療方案，通過(guò)化療加吉非替尼治療比單純口服吉非替尼治療，使患者收益更大，延長(zhǎng)生存時(shí)間。但本研究尚有不足，取的病例數(shù)較少，且未對(duì)腫瘤的TNM分期、實(shí)驗(yàn)室、免疫學(xué)檢測(cè)等方面對(duì)口服吉非替尼出現(xiàn)耐藥性、生存時(shí)間是否有影響，因此我們將進(jìn)一步通過(guò)多中心、大樣本進(jìn)行前瞻性研究，選擇合理的治療的用藥，明確相關(guān)因素對(duì)治療方案后的影響，從而使患者獲得更長(zhǎng)生存期。

參考文獻(xiàn)：

[1]Jemal A, Siegel R, Xu J, et al. Cancer statistics, 2010 [J]. CA Cancer J Clin, 2010, 60(5): 277-300.

[2]Tiseo M, Rossi G, Capelletti M, et al. Predictors of gefitinib outcomes in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): study of a comprehensive panel of molecular markers [J]. Lung Cancer, 2010, 67(3): 355-360.

[3]王彬,張昕,林琳.吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌耐藥后的進(jìn)展模式分析 [J].中國(guó)肺癌雜志,2011，6(10):510-513.

[4]Fossella DV, DeVore R, Kerr RN, et al. Randomized phaseótrialofdocetaxelversus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small cell lung cancer previous treated with platinum-containing chemotherapy regimens [J]. J Clin Oncol, 2000, 18(12): 2354-2362.

[5]林寶釵，洪衛(wèi).表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑治療晚期NSCLC的耐藥機(jī)制及治療對(duì)策[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2013,48(7)：501-504.

[6]National Comprehensive Carcer Network. Non-Small Cell Lung Cancer Panel Members [J]. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Non-Small Cell Lung Cancer Version 1. 2010[M/OL].2010[2012-06-21].

[7]FukuokaM,Yano S,Giaccone G, et al. Multi- institutional randomized phase trial of gefitinib for previously treated patientswith advanced non-small cell lung cancer( the IDEAL Trial) [ J]. J Clin Oncol， 2003, 21 (12):2237-2246.

[8]Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patientswith non-small celllung cancer: a randomized trial [ J]. JAMA,2003, 290(16): 2149-2158.

[9]KIM ES,HIRSH V,MOK T,et al.Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small cell lung cancer ( INTEREST): arandomised phase III trial[J].Lancet,2008,372 ( 9652 ):1809 -1818．

[10]SHEPHERD FA,RODRIGUES PEREIRA J,CIULEANU T,et al.Erlotinib in previously treated non-small cell lung cancer[J].N Engl J Med，2005，353(2): 123-132．

[11]THATCHER N,CHANG A,PARIKH P,et al.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small cell lung cancer: results from a randomized,placebo-controlled,multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) [J].Lancet,2005,366(9496):1527 -1537．

[12]MITSUDOMI T,KOSAKA T,YATABE Y.Biological and clinical implications of EGFR mutations in lung cancer[J].Int J Clin Oncol,2006,11(3): 190 -198．

[13]劉雨桃,郝學(xué)志,李峻嶺,等.吉非替尼治療83 例老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效分析[J].中國(guó)新藥雜志,2012,21(9):1002-1006.

Curative effect of Gefitinib and prognosis evaluation for different treatment strategies in advanced non small cell lung cancer therapy resistance

CHENXia

(Taian Disabled Soldier's Hospital,Taian 271000，China)

Abstract:Objective：To investigate the non small cell lung cancer treated with gefitinib treatment and evaluate its effect on prognosis. Methods: By retrospective analysis in the follow-up time, 120 cases after gefitinib therapy patients who appeared resistant to the drug, were randomly divided into the different treatment plans, namely the chemotherapy group (NP program + gefitinib) and simple oral gefitinib group, regular follow-up and evaluation were made through after laboratory tests and adverse reaction. Results: The drug resistance after survival analysis of survival time was significantly longer than that of the pure chemotherapy group, and chemotherapy group and simple oral gefitinib overall survival plans were 29.06 and 15.23 months and there was significant difference between the two groups (P<0.05); The analysis showed that multiple metastases and chemotherapy were independent risk factors for the survival rate of the patients. Conclusion: The survival time of the chemotherapy group is long, which is safe and has efficacy, and multiple metastases and chemotherapy are the major risk factors influencing survival rate after operation.

Key words:non small cell lung cancer；gefitinib；curative effect；prognosis

收稿日期(2015-10-28)

doi:10.3969/j.issn.1004-7115.2016.01.006

中圖分類號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1004-7115(2016)01-0017-04

作者簡(jiǎn)介：*陳霞,女,山東萊蕪人，本科，主治醫(yī)師，主要從事呼吸內(nèi)科工作。