俞　翔,陳　敏

(1. 北京中醫(yī)藥大學附屬護國寺中醫(yī)院,北京 100035;2. 中國科學院心理研究所，北京 100101)

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中醫(yī)藥治療糖尿病腎病的研究進展

俞翔1,陳敏2

(1. 北京中醫(yī)藥大學附屬護國寺中醫(yī)院,北京 100035;2. 中國科學院心理研究所，北京 100101)

糖尿病腎病；中醫(yī)藥療法

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，又稱糖尿病性腎小球硬化癥，其確切的發(fā)病機制尚未明確。據(jù)目前研究，考慮與內皮功能紊亂，炎性反應的增加，纖溶活性減弱等因素有關。其病理表現(xiàn)為早期腎小球肥大，基底膜增厚及系膜內玻璃樣物質增生聚積，腎小球硬化(結節(jié)性及彌漫性硬化)，腎小球滲出性損害及腎間質纖維化等。其臨床表現(xiàn)多以微量白蛋白尿為早期主要癥狀，可逐漸出現(xiàn)水腫、高血壓及漸進性腎功能損傷，最終出現(xiàn)腎衰竭。據(jù)美國、日本及許多西歐國家統(tǒng)計資料顯示，糖尿病腎病已經(jīng)成為終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)首位病因[1]。美國約40%的ESRD患者是因為DN所致。在1型糖尿病患者中，DN是首位死亡原因，而2型糖尿病患者中，DN在死因中位列于心、腦血管動脈粥樣硬化疾病之后。根據(jù)流行病學統(tǒng)計研究，預計到2030年，世界范圍內的糖尿病患者將達到3.66億，而糖尿病腎病患者將超過1億[2]。而在國內，隨著飲食結構改變及運動量的減少，糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病率亦迅速上升，預計在未來20年內，我國糖尿病的增長率將接近歐美等發(fā)達國家的2倍。2010年，根據(jù)中國國家疾病控制中心和中華醫(yī)學會內分泌學分會的調查，估計我國18歲以上人群的糖尿病患病率為9.7%，證實我國可能已成為世界上糖尿病患病人數(shù)最多的國家[3]。現(xiàn)代醫(yī)學在治療DN時，主要采用降糖、降壓、改善循環(huán)及對癥治療，并沒有滿意的療效及方法。而中醫(yī)在治療DN方面，具有因人而異、辨病辨證、分證論治等特點，療效較現(xiàn)代醫(yī)學有明顯提高，且取得了很大進展，現(xiàn)概述如下。

1　病因病機

我國古代醫(yī)籍中無DN之稱?！端貑枴て娌≌摗吩疲骸按巳吮財?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴。”《靈樞·五變篇》云：“五臟皆柔弱者，善病消癉?！碧仆鯛c所引《古今錄驗方》中記載：“消渴，病有三……渴而飲水不能多，小便數(shù)，陰痿弱，但腿腫，腳先瘦小，此腎消病也”。陳無擇《三因極一病證方論》言：“消腎屬腎，盛壯之時，不自謹惜，快情縱欲，極意房中，年長腎衰……唇口干焦，精溢自泄，不飲而利。羅天益《衛(wèi)生寶鑒》指出：“夫消渴者……疾久之，或變?yōu)樗[，或發(fā)背瘡，或足膝發(fā)惡瘡漏瘡，至死不救。張介賓《景岳全書》云：“下消者，下焦病也，小便黃赤，為淋為濁，如膏如脂……其病在腎。”戴元禮《證治要訣》曰：“三消久而小便不臭，反作甜氣，在溺中滾涌，更有浮溺，面如豬脂，此精不禁，真元竭也?！标愂胯I《石室秘錄·卷六·四傷門》云:“消渴之證，雖分上、中、下，而以腎虛致渴，則無不同也”。

本病的基本病機是“本虛標實”，其主要病位在腎，涉及肺、脾等多臟。主要病機是陰虛燥熱，陰虛則燥熱愈盛，燥熱則陰虛更重；病久則傷陰耗氣。肺脾腎氣虛是發(fā)病基礎，瘀血、水濕、痰濁則為其主要邪實。朱成英等[4]認為脾氣虛是DN首要因素；腎虛則是導致DN發(fā)生發(fā)展的關鍵，為本病之本；燥熱、濕熱、瘀熱共為病因之標；濕毒、痰瘀與水共為病理產(chǎn)物。曹恩澤認為本病病位主要在脾腎(特別是腎)，涉及肝心肺胃等諸多臟腑；氣陰兩虛是病機，瘀血阻絡為邪實，脾腎虧虛為根本[5]。呂仁和主張分期、分型、分候論治,提出糖尿病腎病“微型瘕”理論，認為糖尿病腎病是因為消渴病治不得法，遷延日久，耗傷氣陰，痰、郁、熱、瘀等邪相互搏結，積于腎絡，形成微型瘕，進而漸成積聚[6]。向少偉等[7]認為：DN的發(fā)生發(fā)展以腎虛為本，氣虛為基本證型,陽虛為發(fā)展趨勢，而瘀血則貫穿始終。南征認為DN發(fā)病中瘀、痰、濕等邪實相互作用，相互影響。邪盛謂之毒，毒隨邪生，變由毒起，毒寓于邪；毒、虛并存，正邪交爭是DN的基本病理；毒損腎絡，腎元虧虛，腎之體用俱病是DN遷延難愈的根本原因[8]。金政男[9]指出DN病性為本虛標實證，DN是慢性進行性損害，痰瘀貫穿DN的整個病程，早期熱邪傷陰耗氣，經(jīng)脈失養(yǎng)，且久遭薰灼，使經(jīng)脈不和，絡脈瘀阻，陰虛內熱，煉液成痰，痰濕內停；中期氣血逆流，血脈不活，痰瘀互結，陰損及陽，陽虛水泛，后天中焦受損，脾虛濕困，運化失常，不能升清而精微下注，加之血瘀阻絡，痰瘀互結更損腎絡；晚期，氣血陰陽俱虛，水濕內停，腎元虛損，氣機逆亂，痰濕瘀血互結，濁毒內留，三焦閉塞，五臟受累，中焦失和，不能交通上下，終成關格。王曉蘊等[10]認為腎中真氣虧虛是DN早期病變的基礎，腎氣虛是易感因素；氣陰兩虛夾瘀則是其基本病機，瘀血是主要病理產(chǎn)物。氣虛血瘀貫穿整個病程。生生等[11]則認為，脾虛是導致糖尿病的重要原因之一。糖尿病日久，脾虛失健，津液輸布失常，凝而成痰，久則蘊成痰毒、瘀毒、熱毒，膠著黏滯，又可化生新毒。循環(huán)往復，終致糖尿病腎病的發(fā)生。吳以嶺等[12]依據(jù)絡病理論提出腎絡的概念，認為氣陰兩虛引起的脾虛失運，水谷精微輸布不利為消渴病根本的病理變化,也是糖尿病腎病發(fā)病基礎；絡脈瘀阻、津凝痰聚是主要病理環(huán)節(jié)；腎為元氣之根,瘀血、痰濁凝聚蘊結阻滯腎絡,產(chǎn)生腎臟組織繼發(fā)性的病理改變,即絡息成積的病機變化。仝小林等[13]總結糖尿病腎病基本病機為虛、濁、瘀。虛為基本條件，瘀是核心病機，濁是最終結局。以“消癉”與“脾癉”分別對應1型及2型糖尿病。提出因氣虛陰傷所致的絡損為消癉腎病，而由于虛、熱、郁導致的絡損則為脾癉腎病。治法以補虛、活血通絡、溫陽瀉濁為主。

2　中醫(yī)藥治療

2.1辨證論治呂仁和將DN分3期[14]:①虛損期,此期血脈不行,轉而為熱,形成“微型癥瘕積聚”，故治以清熱活血通絡，常用枸杞子、菊花、生地黃、牡丹皮、山茱萸以滋養(yǎng)肝腎，梔子清瀉三焦之邪，莪術、鬼箭羽消癥化結，更可防止新的癥瘕形成,使已損之血絡康復。②虛勞期，此期因蓄積之怒氣,逆留之血氣,形成的癥瘕積聚為微小癥結,損傷血脈,致多臟腑受損,應加強通經(jīng)活血、行氣活絡、消癥散結，除用鬼箭羽破血通經(jīng),莪術破氣化結消，配合川芎、丹參益氣活血,山楂酸甘化陰、消積活血，全瓜蔞、玄明粉增水行舟、通腑泄?jié)岜ＤI。③虛衰期，此期陳氣不除,怒氣不解,癥結不化,積聚叢生,受損臟器終歸衰敗,治以益氣養(yǎng)血、活血通絡、疏肝理氣、清利三焦。以柴胡、香附舒肝理氣，梔子、淡竹葉清利三焦，狗脊、續(xù)斷、川牛膝通經(jīng)活絡。高彥彬也將糖尿病腎病分為3期進行辨治施治[15]：①氣陰兩虛、腎絡瘀滯，多見于早期糖尿病腎病，治則為益氣養(yǎng)陰、活血通絡，可用生地黃、生黃芪、山茱萸、丹參、倒叩草、熟大黃等。②脾腎兩虛、腎絡瘀阻，多見于臨床期糖尿病腎病，治則為溫補脾腎、活血祛瘀，可用淫羊藿、仙茅、生黃芪、生白術、川芎、當歸、金櫻子、鬼箭羽等。③氣血陰陽俱虛、腎絡瘀結，多見糖尿病腎病晚期，治則為調和陰陽、益氣通絡，可用生黃芪、附片、山茱萸、枸杞子、丹參、車前子、牛膝等。趙進喜[16]把DN分為早、中、晚3期，早、中期分為三型八候，晚期分為三型十二候。早中期(本虛證三型):陰虛型(氣虛、陰虛證同見)，可用參苓白術丸、六味地黃丸等。陽虛型(氣虛、陽虛證同見)，可用參苓白術丸、金匱腎氣丸等。陰陽俱虛型(氣虛、陰虛、陽虛證同見)，可用金匱腎氣丸、右歸丸等。標實證分血瘀、氣滯、痰濕、熱結、郁熱、濕熱、水濕、飲停證八候?？煞謩e選用活血通脈片、逍遙丸、二陳丸、三黃片、小柴胡顆粒、四妙丸、去腫片、五苓片等。晚期(本虛證三型):陰虛型(氣虛、血虛、陰虛同見，兼濕濁內停)，可用百令膠囊、六味地黃丸等。陽虛型(氣虛、血虛、陽虛同見，兼濕濁內停)，可用十全大補丸、濟生腎氣丸等。陰陽俱虛型(氣血陰陽俱虛，濕濁內停)，可用人參養(yǎng)榮丸、金匱腎氣丸等。標實證十二候除早中期八候外尚有濕濁、動風、動血、竅閉證，可分別選用二陳丸、天麻鉤藤顆粒、云南白藥、至寶丹等。陳延強等[17]認為DN分為5期，中醫(yī)與之對應亦為5期，Ⅰ期為陰虛燥熱，日久耗氣可致氣陰兩虛，治宜養(yǎng)陰清熱，可用玉女煎、消渴方、六味地黃丸等加減。Ⅱ期為氣陰兩虛，勞則氣耗,運動后氣虛不固,精微下泄,故尿中出現(xiàn)微量白蛋白，治宜益氣養(yǎng)陰，可用參芪地黃湯合生脈飲加減，應注意健脾益氣。Ⅲ期以脾腎虧虛為主，治宜健脾益氣、補腎澀精，可用四君子湯或補中益氣湯合水陸二仙丹加減，應注意補腎益精，收斂固澀。Ⅳ期以是脾腎虧虛、瘀阻、水停并重，治宜溫補脾腎、活血通絡、利水消腫，以補中益氣丸合金鎖固精丸加減。因久病入絡，可加入水蛭、地龍等搜剔通絡之品。Ⅴ期是以濁毒內停為主,脾腎虛衰仍是其本，治宜健脾固本，補腎行水、解毒祛濁為法，可選用黃土湯、金匱腎氣丸、右歸丸等合真武湯加減。因濁毒內停表現(xiàn)突出，當以泄?jié)峤舛緸橐?，緩則予溫補脾腎。曹恩澤認為氣陰兩虛為糖尿病腎病的基本病機[18]，脾腎虧虛是病理基礎，瘀血阻絡貫穿疾病始終，以滋陰益氣、祛瘀通絡為法，以酒萸肉、生地黃、墨旱蓮等養(yǎng)陰潤燥，以太子參、白茯苓、生黃芪等健脾益氣，以醋莪術、干地龍、燙水蛭、紫丹參等祛瘀通絡，主張補益脾腎，注重扶正固本，常以黃芪、太子參、茯苓、白術等健脾，仙靈脾、酒萸肉、枸杞子等補腎。強調病證相合，辨證勿忘辨病及“治未病”理念，并注意祛除外邪，防止病情反復。王志剛從“三焦辨證”論治糖尿病腎病[19]，他認為DN是微血管病變，為濕熱、痰濁、瘀血互結損傷腎絡所致，其基本病機特點是本虛標實。他認為邪犯上焦，熱邪壅盛，傷津耗氣的患者，治療除清宣熱邪外，還可配合滋陰益氣、行氣化濁等法，擅用仲景梔子豉湯、銀翹散、玉屏風散及麻杏石甘湯加味。對于邪犯中焦，過食肥甘，釀濕生痰；或脾虛失運，濕聚成飲；或痰飲阻滯，氣機不暢，推動無力，瘀血內生，痰瘀互結的患者，擅用黃連，重用大黃，以達消積導滯、清熱涼血及活血化瘀之效，常以黃連溫膽湯隨證加減。邪犯下焦者，累及肝、脾、腎，痰飲瘀血濁毒，阻滯腎絡，元氣衰微，可重用生大黃、酒大黃，并隨癥加用活血通絡藥物。

2.2中藥復方治療王鳳麗等[20]使用益氣養(yǎng)陰消癥通絡方治療早期DN(組成:黃芪、積雪草、丹參、茯苓、生地黃、地龍、水蛭等)，治療1年后總有效率83.8%，高于對照組的60.5%；治療組終點事件發(fā)生率5.4%，低于對照組的10.5%。黃色潤[21]予溫腎健脾活血湯治療DN，藥用：黨參、白術、茯苓、山藥、熟附子、丹參、益母草、菟絲子等，治療8周，總有效率為82．5%，明顯高于對照組的60.0%。郭彥軍[22]用益腎化瘀方(山藥、黃芪、丹參、葛根、雞血藤、黃精、熟地、山萸肉、川芎、澤瀉、丹皮等)治療脾腎兩虛兼瘀型DN，該方滋陰溫陽，補腎攝精，化瘀排濁，總有效率85.7%。

2.3單味藥治療陳衛(wèi)東等[23]研究表明，糖尿病腎病動脈粥樣硬化形成的過程中UⅡ及其受體GPR14的高表達可能起重要作用；黃芪能夠緩解腎臟病理損傷，正是通過抑制UⅡ和GPR14異常表達。周鈺娟等[24]觀察了金櫻子對糖尿病大鼠腎臟的保護，考慮金櫻子的保護機制與抑制糖尿病大鼠Ⅳ型膠原蛋白、TGF-β1的過度表達有關。許成群等[25]認為大黃能抑制腎單位高代謝，防止細胞外基質的堆積并促進其降解，延緩腎小球硬化，改善腎衰竭患者的高凝、高黏狀態(tài)，改善腎血流量，保護殘余腎功能，減少蛋白尿，延緩DN的發(fā)展，不論虛證、實證，皆可辨證選用。李雪芹等[26]應用雷公藤多甙治療糖尿病腎病37例6個月，顯示其可顯著減少蛋白尿，逐漸升高白蛋白，從而延緩腎衰竭。認為雷公藤多甙對細胞及體液免疫均有抑制作用，以減少蛋白尿，抑制免疫復合物在腎臟內沉積，恢復腎小球濾過膜的電荷屏障功能，改善腎小球濾過膜的通透性。溫憲春等[27]認為玉米須水提物能夠降低糖尿病大鼠血糖、腎指數(shù)、血清尿素氮、血肌酐和24 h尿蛋白的水平，抑制腎組織中TGF-β1的表達，減少下游FN 的合成，從而抑制ECM 的過度聚積，減輕腎臟的病理損害，可延緩DN 進一步惡變。張麗坤等[28]通過觀察青蒿素對實驗性糖尿病大鼠腎臟血小板源性生長因子-B(PDGF-B)表達上調的影響,發(fā)現(xiàn)青蒿素能減輕糖尿病大鼠腎臟病變，主要通過下調糖尿病大鼠腎組織PDGF-B表達來實現(xiàn)。

2.4中成藥及注射液治療張慶平等[29]發(fā)現(xiàn)丹參川芎嗪注射液可減少尿蛋白，改善腎功能，還能降低CRP，TNF-α這些細胞炎性因子水平，具有腎臟保護作用。魏玉菊等[30]總結丹紅注射液治療DN的療效，顯示治療組能顯著降低24 h尿蛋白、血清總膽固醇、三酰甘油、糖化血紅蛋白等，降低非酶糖化，改善血黏滯度，保護腎臟功能，延緩DN的發(fā)展。管錄宇[31]治療65例DN患者3周，其中治療組加用葛根素注射液。結果顯示，治療組的血細胞比容、血漿黏度、血漿纖維蛋白原、紅細胞聚集指數(shù)UAER等指標較治療前顯著下降，尿蛋白排泄率、血肌酐、尿素氮亦明顯下降(P<0.05或P<0.01)。提示葛根素注射液能改善DN的血液流變性，減少蛋白尿的排出，減輕腎損傷，改善腎功能。張建軍等[32]選取82例DN患者，觀察組在常規(guī)方案之外加黃芪注射液，在分別治療14 d，28 d后比較2組腎臟功能及血清纖維化指標，結果顯示觀察組各指標改善情況顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。考慮其機制為黃芪注射液能調節(jié)血液黏滯度及血小板功能，有效抑制腎臟的纖維化，減少蛋白尿，從而改善腎臟功能。蘭珍[33]選取94例DN患者，將其隨機分為治療組和對照組，均給予低蛋白飲食，調脂降壓降糖，治療組加用丹參川芎嗪。結果顯示丹參川芎嗪組UAER、UACR、β2-MG和血清IL-6、IL-18、TNF-α水平降較明顯，提示丹參川芎嗪能降低炎性因子水平，有腎臟保護作用。

2.5其他療法黃柳鶯等[34]以中藥補腎通絡湯(黃芪、桂枝、丹參、水蛭、大黃、當歸、川芎)腎區(qū)離子導入治療DN，發(fā)現(xiàn)相對于對照組，治療組患者的尿白蛋白、血細胞比容、血小板聚集率、纖維原定量均較治療前明顯改善(P<0.01)。闕桃[35]將患者分為對照組及實驗組，均給予常規(guī)治療，實驗組同時口服滋陰通絡湯劑(葛根、桃仁、熟地、赤芍、大黃、當歸、知母、水蛭)，聯(lián)合中藥穴位貼敷(組方：赤芍、葛根、黃芪、肉桂、丹參)，取穴：足三里、意舍、環(huán)跳、腎俞、上巨虛、氣海、太沖、太溪。結果實驗組治療后腎功能指標明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。譚京海等[36]使用中藥保留灌腸，以大黃、牡蠣、黃芪、云苓為基礎藥物并辨證用藥，兼有虛熱濁毒的加黃柏、雙花、土茯苓，兼有痰濕血瘀的加萆薢、蒼術、益母草，兼有脾腎陽虛的加附子、干姜、肉桂。治療2及6個月后，患者BUN、Cr等明顯下降，反彈及復發(fā)情況也明顯優(yōu)于對照組。張士芬等[37]使用益腎消渴湯(組方：黃芪、杜仲、黨參、肉桂、防風、金櫻子、麥冬、水蛭、枳殼、甘草、大黃等)加耳穴敷貼(取穴：內分泌、三焦、失眠點、腎、耳迷根、腎上腺、肝、膽、胰等)治療DN患者，總有效率達90.63%。張智龍等[38]提出以補益脾腎治根本，創(chuàng)立調理脾胃針法，觀察組采調理脾胃針法，取中脘、曲池、合谷、血海等穴，對照組取腎俞、太溪、三陰交、陽陵泉等穴。經(jīng)過6周治療，發(fā)現(xiàn)調理脾胃針法不僅對臨床癥狀有明顯改善，而且可以改善糖代謝異常造成的進行性腎損傷，有效調節(jié)患者的糖脂代謝和腎小球濾過率，降低尿白蛋白水平，防止和延緩了腎損傷。耿立芳[39]等認為，根據(jù)早期糖尿病腎病的中醫(yī)病機特點，針灸取穴及操作手法當以健脾補腎為治則，同時隨證活血化瘀，取得良效。史耀勛等[40]認為，足浴療法是根據(jù)經(jīng)絡傳導學說、“內病外治”理論及西醫(yī)學的皮膚黏膜吸收與物理刺激原理，將具有健脾補腎、活血通絡作用的中藥配制成藥液，通過藥物刺激和滲透足底穴位，達到益氣活血、祛瘀通絡、調理陰陽以治療DN的目的，故能取得良好療效。費愛華[41]認為艾灸的作用機制是由燃艾時所產(chǎn)生的物理、化學因子，作用于腧穴感受裝置與外周神經(jīng)傳入途徑，刺激信號傳入中樞，經(jīng)過整合作用傳出信號，調控機體神經(jīng)-內分泌-免疫網(wǎng)絡系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等，從而調整機體的內環(huán)境，達到防病治病的目的，可以很好地改善癥狀，降低UAER及NO水平。

3　述評和展望

DN是臨床常見病、多發(fā)病和疑難病，而借助中醫(yī)藥手段，在該病的預防和治療上已經(jīng)取得了顯著的進步。中醫(yī)藥既可減少患者尿蛋白，改善微循環(huán)，還可以降低糖毒性，改善腎臟功能，延緩DN的發(fā)生、發(fā)展，更好地保護腎臟，這與現(xiàn)代醫(yī)學相比具有明顯的優(yōu)勢。但是，當前國內在對DN的中醫(yī)藥研究中，還有很多缺陷與不足。例如在臨床實驗中，就缺乏大型的隨機雙盲研究，對中醫(yī)藥治療DN的作用機制，還沒有全面的闡述，而且缺乏完善機制，對DN的中醫(yī)辨證、分期、分型、療效等亦沒有統(tǒng)一標準，使得各項研究的可信度、參考性有待商榷。今后應該更積極地借鑒國內外各種新方法、新技術，更加全面深入地了解中醫(yī)藥治療DN的深層機制，從而開發(fā)出一系列療效確切、簡便安全的中藥制劑及中醫(yī)治法，探索出一條更加規(guī)范、合理的中醫(yī)藥治療途徑。

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