王佳茜

(北京醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院，北京 100006)

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神經(jīng)酰胺在非酒精性脂肪性肝病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

王佳茜

(北京醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院，北京 100006)

非酒精性脂肪性肝??；神經(jīng)酰胺；胰島素抵抗

生活水平的提高、生活方式的改變使得當(dāng)今非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)病率呈現(xiàn)出連年上升的趨勢(shì)，且發(fā)病群體也有明顯低齡化的趨勢(shì)。在西方國(guó)家，NAFLD的發(fā)病率為20%～30%，在我國(guó)發(fā)達(dá)地區(qū)，NAFLD的發(fā)病率為15%～20%，且統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，男性發(fā)病率高于女性[1]。目前，醫(yī)學(xué)界尚未完全闡明NAFLD的發(fā)病機(jī)制，但1998年Day和James提出的NAFLD著名的“二次打擊”學(xué)說已經(jīng)被廣泛接受。該觀點(diǎn)認(rèn)為，肥胖、肝細(xì)胞脂肪變性、胰島素抵抗(IR)導(dǎo)致的肝臟脂肪蓄積是造成NAFLD的第1次打擊，氧化應(yīng)激造成的脂質(zhì)過氧化損傷以及異常細(xì)胞因子作用導(dǎo)致的肝臟炎癥、纖維化是造成NAFLD的第2次打擊[2]。一般認(rèn)為，生活方式、遺傳因素、炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝、免疫調(diào)節(jié)以及其他系統(tǒng)疾病均會(huì)對(duì)肝臟功能產(chǎn)生影響，最近一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，神經(jīng)酰胺可以阻斷胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘發(fā)IR與炎性反應(yīng)[3]，提示神經(jīng)酰胺和NAFLD發(fā)病之間可能存在某種聯(lián)系。本文現(xiàn)就近年來臨床進(jìn)行的神經(jīng)酰胺與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的相關(guān)研究進(jìn)行了綜述。

1 神經(jīng)酰胺的合成和生物學(xué)功能

1.1 神經(jīng)酰胺的合成 神經(jīng)酰胺是細(xì)胞膜的重要組成部分，其構(gòu)成包括長(zhǎng)鏈脂肪酸與鞘氨醇兩部分，其主要作用是誘導(dǎo)細(xì)胞衰老、生長(zhǎng)抑制、細(xì)胞凋亡等一系列生理反應(yīng)。神經(jīng)酰胺的合成主要包括從頭合成、鞘磷脂循環(huán)合成與鞘氨醇合成三種途徑。具體而言：①神經(jīng)酰胺的從頭合成途徑主要發(fā)生在線粒體以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)當(dāng)中，絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(SPT)將棕櫚酰輔酶A、絲氨酸兩種成分催化、轉(zhuǎn)化為3-酮-二氫鞘氨醇，3-酮-二氫鞘氨醇在還原酶的作用下轉(zhuǎn)化為二氫鞘氨醇，二氫鞘氨醇經(jīng)過神經(jīng)酰胺合成酶作用轉(zhuǎn)化為雙氫神經(jīng)酰胺，脫氫酶的脫氫作用最終將雙氫神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺[4-5]。②鞘磷脂酶在神經(jīng)酰胺的鞘磷脂循環(huán)合成途徑中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，鞘磷脂酶既可以將鞘磷脂(SM)分解為神經(jīng)酰胺與磷酸膽堿，又能夠?qū)⑸窠?jīng)酰胺和磷酸膽堿逆向合成為SM[6]。③神經(jīng)酰胺的鞘氨醇合成途徑是神經(jīng)酰胺合成酶將鞘氨醇轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺，同時(shí)，與鞘磷脂循環(huán)合成途徑類似的是，神經(jīng)酰胺在分解酶的作用下也會(huì)分解為鞘氨醇[7]，而鞘氨醇會(huì)進(jìn)一步分解為鞘氨醇-1-磷酸(S1P)，該成分對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖有較大促進(jìn)作用。

1.2 神經(jīng)酰胺的生物學(xué)功能 綜合分析來看，神經(jīng)酰胺的生物學(xué)功能已經(jīng)被證實(shí)存在于下述四個(gè)方面[7-8]：①調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化和生長(zhǎng)；②誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡；③調(diào)節(jié)機(jī)體組織的免疫功能和炎性反應(yīng)；④在腫瘤抗原、決定血型、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫能力、細(xì)胞粘合方面發(fā)揮重要作用。近來研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺和炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激存在密切關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，谷胱甘肽等抗氧化劑對(duì)二氫神經(jīng)酰胺還原酶有較強(qiáng)抑制作用，最終發(fā)揮抑制神經(jīng)酰胺生成的作用[9]。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)等炎癥因子以及脂多糖會(huì)刺激SPT表達(dá)并增加其活性，進(jìn)而加速神經(jīng)酰胺的生成[10]。另外，炎癥因子加速神經(jīng)酰胺的生成，會(huì)使炎癥細(xì)胞聚集于肝臟，加重肝臟的炎性反應(yīng)[11]。

2 神經(jīng)酰胺與脂毒性作用

中性脂肪在肝臟中的沉積是造成NAFLD的主要原因，而增多的游離脂肪酸(FFA)會(huì)誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞的凋亡，使肝細(xì)胞出現(xiàn)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟功能障礙[12]。另外，F(xiàn)FA在肝臟的分解作用下轉(zhuǎn)化為三酰甘油(TG)等不同脂類，這些脂類會(huì)以極低密度脂蛋白(VLDL)的形式從肝臟中排出。但是，如果FFA的肝臟輸入水平大幅度超過VLDL排出水平時(shí)，便會(huì)導(dǎo)致肝內(nèi)脂類堆積。這些肝內(nèi)脂類以TG與神經(jīng)酰胺為主，過度堆積于肝臟內(nèi)部時(shí)會(huì)降低肝臟的ATP的儲(chǔ)存能力，削弱肝臟細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)能力，加重FFA對(duì)肝臟細(xì)胞的損傷，造成肝臟功能障礙[13]，即脂毒性。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，NAFLD大鼠血漿中的游離脂肪酸(FFA)水平出現(xiàn)顯著上升[14]。有文獻(xiàn)報(bào)道，NAFLD患者的肝臟組織內(nèi)的不飽和脂肪酸與飽和脂肪酸的水平顯著高于健康肝臟的正常水平[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，高脂飼料長(zhǎng)時(shí)間喂養(yǎng)的大鼠的肝臟內(nèi)細(xì)胞神經(jīng)酰胺與SM水平相對(duì)于正常喂養(yǎng)的大鼠有顯著增加；由于多球殼菌素可以阻斷神經(jīng)酰胺合成，采用多球殼菌素喂養(yǎng)脂肪肝大鼠的肝內(nèi)脂肪沉積出現(xiàn)了明顯緩解[16]。綜合來看，高脂飲食會(huì)增加神經(jīng)酰胺合成水平，但動(dòng)物脂肪與植物脂肪在抑制神經(jīng)酰胺合成方面也存在一定差異。有研究結(jié)果顯示，采用大豆油(主要是不飽和脂肪酸)喂養(yǎng)的大鼠與采用豬油(主要是飽和脂肪酸)喂養(yǎng)的大鼠的肝臟內(nèi)神經(jīng)酰胺水平有顯著差異，且后者明顯高于前者[17]。另外，TNF-α也可以誘導(dǎo)神經(jīng)酰胺合成，TNF-α既能夠激活炎性反應(yīng)，也參與細(xì)胞凋亡死亡受體信號(hào)通路。綜合上述論述可以看出，F(xiàn)FA回流肝臟和神經(jīng)酰胺之間存在某種關(guān)聯(lián)。

3 神經(jīng)酰胺與IR作用

IR是指胰島素作用的靶器官(主要為肝臟)對(duì)胰島素的反應(yīng)性和敏感性下降的代謝狀態(tài)，簡(jiǎn)而言之，便是正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。胰島素正常生理效應(yīng)的發(fā)揮需要通過Akt/PKB途徑，憑借該途徑，胰島素和細(xì)胞膜上的胰島素受體相結(jié)合，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)被胰島素受體底物蛋白(IRS)激活，而后Akt被激活，活化之后的Akt最終發(fā)揮胰島素的生物學(xué)效應(yīng)。這些生物學(xué)效應(yīng)主要體現(xiàn)在下述三方面[16-17]：①以GLUT4為主的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體囊泡被推動(dòng)易位至細(xì)胞膜，并與細(xì)胞膜相互融合，為葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)細(xì)胞內(nèi)提供便利條件；②糖原合成酶激酶-3(GSK-3)被激活，為糖原的合成創(chuàng)造有利條件；③磷酸二酯酶3B(PDE3B)被激活，進(jìn)而發(fā)揮其脂肪分解的抑制作用。

有文獻(xiàn)稱，神經(jīng)酰胺和IR之間存在聯(lián)系[18]。神經(jīng)酰胺不僅對(duì)肝臟的胰島素信號(hào)有較為明顯的抑制作用，對(duì)GLUT4的易位作用也有阻斷作用，使GLUT4無(wú)法在細(xì)胞膜上固定，影響葡萄糖的攝取。同時(shí)，蛋白磷酸酶2A(PP2A)會(huì)抑制Akt活性，PP2A活性降低時(shí)，Akt活性必然增加；而神經(jīng)酰胺可以增加PP2A活性，進(jìn)而抑制Akt活性，最終抑制胰島素的生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮。有研究結(jié)果顯示[19]，肝臟細(xì)胞經(jīng)短鏈神經(jīng)酰胺處理后，葡萄糖激酶活性尤其是Akt活性受到明顯抑制，而葡萄糖激酶與己糖激酶是同工酶，這兩種酶均能夠促進(jìn)葡萄糖磷酸化，為葡萄糖的攝取和糖原的合成提供有利條件；對(duì)應(yīng)地，采用多球殼菌素抑制神經(jīng)酰胺合成，便可以促進(jìn)Akt的磷酸化。綜合上述論述可以看出，神經(jīng)酰胺和IR之間的關(guān)系的關(guān)鍵點(diǎn)在于神經(jīng)酰胺有可能抑制了Akt活性，進(jìn)而參與IR作用。究其作用機(jī)制，本研究認(rèn)為，IκBk和JNK可以阻斷胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，神經(jīng)酰胺提升了IκBk和JNK基因的表達(dá)水平，最終參與IR作用。

4 神經(jīng)酰胺與肝細(xì)胞凋亡

神經(jīng)酰胺是SM代謝的關(guān)鍵，發(fā)揮著抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、衰老的一系列抗增殖的生物學(xué)作用。在多種外界條件(化療、放療、熱擊、紫外線照射等)刺激下，內(nèi)源性的神經(jīng)酰胺便開始大量合成，并發(fā)揮抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和衰老等生理反應(yīng)。死亡受體、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是肝細(xì)胞凋亡的三種途徑，其中死亡受體是誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡的最主要途徑。

多種外界條件的刺激會(huì)使大量神經(jīng)酰胺合成，神經(jīng)酰胺在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中擔(dān)任著“第二信使”的作用。一旦肝臟細(xì)胞凋亡，肝臟星狀細(xì)胞便會(huì)開始吞噬凋亡細(xì)胞并使自己產(chǎn)生表型改變進(jìn)而被激活，激活之后的肝臟星狀細(xì)胞會(huì)釋放TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、血小板衍生因子(PDGF)、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子，造成肝臟炎性與纖維化。肝臟炎性與纖維化會(huì)加速肝臟細(xì)胞凋亡，而肝臟細(xì)胞凋亡又會(huì)刺激肝臟炎性與纖維化。此外，有研究顯示，NAFLD患者高于正常水平的FFA會(huì)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2(TGase2)的表達(dá)，進(jìn)而啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PERK通路，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡[19]。綜合上述論述可以看出，神經(jīng)酰胺能夠通過多種方式、多種途徑來誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。

5 神經(jīng)酰胺與線粒體

線粒體是細(xì)胞中制造能量的結(jié)構(gòu)、細(xì)胞的發(fā)電廠，是真核生物進(jìn)行氧化代謝的部位，是脂肪、糖類、氨基酸最終被氧化轉(zhuǎn)化為能量的場(chǎng)所。線粒體是氧化磷酸化生成腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)及反應(yīng)性氧化物(ROS)產(chǎn)生的重要部位，肝性IR、TNF-α、脂肪酸(FA)氧化增加、細(xì)胞色素P4502E1(CYP2E1)的高表達(dá)均能夠?qū)е戮€粒體功能不全，如線粒體呼吸鏈復(fù)合物活性降低、ROS和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物增加以及ATP生成障礙等。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)與線粒體緊鄰，參與應(yīng)激信號(hào)、蛋白質(zhì)信號(hào)的傳導(dǎo)，IR、ROS、FFA均能夠通過ER產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子和激酶增加，進(jìn)一步加重線粒體功能不全。

有研究表明，氧化應(yīng)激能夠造成非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者線粒體的結(jié)構(gòu)異常與功能障礙[20]。短鏈神經(jīng)酰胺可以毒害線粒體，神經(jīng)酰胺可以在線粒體外膜構(gòu)建一條穩(wěn)定的跨膜通道，既增加了線粒體外膜的通透性，也增加了細(xì)胞色素C的釋放量。另有研究表明，抗氧化劑谷胱甘肽(GSH)能夠明顯抑制TNF-α對(duì)神經(jīng)酰胺生成的促進(jìn)作用，也緩解了神經(jīng)酰胺對(duì)線粒體的損害作用[21]。

6 臨床研究

NAFLD與神經(jīng)酰胺之間的相關(guān)臨床研究很少，大多數(shù)是肥胖與神經(jīng)酰胺之間的相關(guān)研究，由于肥胖是NAFLD的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，分析肥胖與神經(jīng)酰胺之間的相關(guān)研究也有較多借鑒價(jià)值。試驗(yàn)結(jié)果顯示[22]，肥胖人群內(nèi)的肝內(nèi)神經(jīng)酰胺水平明顯高于正常體質(zhì)量的人群，脂肪肝患者的肝內(nèi)神經(jīng)酰胺水平也明顯高于健康人群，說明神經(jīng)酰胺與肝臟的脂毒性存在一定關(guān)聯(lián)；后續(xù)的研究結(jié)果顯示，肥胖人群在體質(zhì)量減至正常水準(zhǔn)時(shí)，其肝內(nèi)神經(jīng)酰胺水平也會(huì)隨之下降。一項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病合并肥胖患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果顯示，其血清神經(jīng)酰胺水平明顯高于同時(shí)期的健康體檢者，且與血清TNF-α、IR程度呈現(xiàn)出明顯正相關(guān)性，這可能與TNF-α可以誘導(dǎo)IR并導(dǎo)致大量FFA回流肝臟有關(guān)[23]。上述研究表明神經(jīng)酰胺、肥胖、2型糖尿病三者之間存在重要關(guān)聯(lián)，因此推測(cè)，神經(jīng)酰胺與NAFLD也存在中相類似的關(guān)聯(lián)。

綜上所述，脂毒性、IR、細(xì)胞凋亡、線粒體功能不全、炎性反應(yīng)與NAFLD發(fā)病機(jī)制之間存在密切的關(guān)聯(lián)，而神經(jīng)酰胺作為第二信使參與了脂毒性、IR、細(xì)胞凋亡、線粒體功能不全、炎性反應(yīng)等過程，因此，神經(jīng)酰胺與NAFLD發(fā)病機(jī)制之間也存在著某種密切的關(guān)聯(lián)，神經(jīng)酰胺在NAFLD中作用明顯。此外，炎性細(xì)胞因子和神經(jīng)酰胺在NAFLD發(fā)病過程中呈現(xiàn)出明顯的正相關(guān)，炎性細(xì)胞因子的高表達(dá)會(huì)提高神經(jīng)酰胺的表達(dá)，而神經(jīng)酰胺的高表達(dá)則會(huì)加重NAFLD患者機(jī)體的炎性反應(yīng)，使表現(xiàn)為TNF-α、IL-6等炎性細(xì)胞因子水平上升。上述惡性循環(huán)會(huì)讓肝臟損傷加重，使肝星狀細(xì)胞在活化吞噬凋亡細(xì)胞的同時(shí)分泌細(xì)胞外基質(zhì)，形成肝纖維化。

所以，在進(jìn)行NAFLD診斷時(shí)，可以將血清神經(jīng)酰胺水平作為無(wú)創(chuàng)診斷指標(biāo)。提高認(rèn)知、科學(xué)指導(dǎo)、環(huán)境與社會(huì)的配合和支持是長(zhǎng)期、有效治療NAFLD的必需條件。在當(dāng)前的臨床治療中，NAFLD多以輔助治療為主，常用藥物包括調(diào)脂藥、減肥藥、胰島素增敏劑、肝細(xì)胞保護(hù)劑、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、抗細(xì)胞因子、抗氧化劑、腸道微生態(tài)調(diào)整劑等[24]；近年來包括胰島素增敏劑在內(nèi)的腺苷單磷酸活化蛋白激酶(AMPK)激動(dòng)劑、他汀類及ARB等已較多地應(yīng)用于NAFLD的臨床治療，用以實(shí)現(xiàn)改善代謝、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、減少胰島素靶細(xì)胞損傷的目標(biāo)[25]。未來，也可以選擇神經(jīng)酰胺抑制劑作為治療NAFLD的新型藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

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