翁苓苓，王　璇，丁婕妤，張閩光

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

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綜述

天冬免疫調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展

翁苓苓，王璇，丁婕妤，張閩光

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

[關(guān)鍵詞]天冬；免疫調(diào)節(jié)；中藥

免疫力是調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的關(guān)鍵因素，感染、惡性腫瘤、手術(shù)、藥物[1-3]等因素均能造成免疫抑制，其特征為中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的計(jì)數(shù)減少，其吞噬功能及細(xì)胞內(nèi)殺菌的能力下降，同時(shí)免疫T細(xì)胞的功能也減弱，從而使條件致病菌容易感染機(jī)體，成為患者死亡的常見原因。目前主要使用幾種天然或人工合成藥物加強(qiáng)免疫防御[4]，然而這些物質(zhì)有共同的局限性。大多數(shù)現(xiàn)有疫苗為腸胃外注射給藥，這往往會(huì)導(dǎo)致各種毒副反應(yīng)如局部反應(yīng)肉芽腫形成[5-6]，且治療的成本過于昂貴。而中草藥用植物作為有用的免疫增強(qiáng)劑的出現(xiàn)令人鼓舞。天冬已被證明其含有調(diào)節(jié)免疫的有效成分[7-8]，對(duì)于感染、手術(shù)、免疫抑制、惡性腫瘤、放化療的患者，天冬作為免疫調(diào)節(jié)劑有重要的意義。因而，本文依據(jù)近年來天冬在免疫系統(tǒng)的不同的實(shí)驗(yàn)和臨床情況，對(duì)它的免疫調(diào)節(jié)作用的研究作出概述。

1天冬的簡(jiǎn)介

天冬(天門冬科)是種植在世界各地溫帶地區(qū)的一種重要的經(jīng)濟(jì)蔬菜作物[9]。天冬含有多種人體必需的營(yíng)養(yǎng)素，包括飲食纖維、低聚糖、氨基酸衍生物、維生素和礦物質(zhì)。除了它的高營(yíng)養(yǎng)價(jià)值和獨(dú)特的口感，農(nóng)作物中含有生物活性化合物，如類黃酮、木脂素、甾體皂甙等。因此，在一些國(guó)家中很長(zhǎng)一段時(shí)間它被用作消炎和抗真菌，抗應(yīng)激以及抗癌等[10-13]。最近幾十年來，對(duì)天冬的免疫作用進(jìn)行了廣泛的研究。

2免疫化學(xué)活性物質(zhì)

許多中草藥制劑通過免疫活性物質(zhì)影響免疫刺激反應(yīng)，從而改善機(jī)體的免疫功能。天冬是具有免疫調(diào)節(jié)功能的潛力中草藥。目前認(rèn)為天冬的免疫活性物質(zhì)主要是呋甾和甾體皂甙[14-16]，尤其存在于不同的植物的甾體皂甙Ⅰ-Ⅳ。甾體皂苷免疫活性調(diào)節(jié)激活所需濃度小，已經(jīng)證明其可作為有效的免疫增強(qiáng)劑。除了甾體皂甙，天冬提取物中的異黃酮、多環(huán)生物堿、多酚、類黃酮、黃烷醇、單寧酸、抗壞血酸以及二氫菲衍生物等具有免疫活性[17-20]。最近幾十年來，從天冬分離的多糖成分，也是重要的免疫生物活性成分[21]。多糖具有免疫調(diào)節(jié)能力且高水溶性，能夠增加NK細(xì)胞計(jì)數(shù)并增強(qiáng)其活化作用。多糖毒性相對(duì)較低，不會(huì)引起顯著的不良反應(yīng)，具有多種藥理作用，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到極大的關(guān)注。

3免疫調(diào)節(jié)的主要機(jī)制

單核-巨噬細(xì)胞是天冬抗感染的非特異性免疫調(diào)節(jié)的重要效應(yīng)細(xì)胞。在機(jī)體感染后，天冬能顯著增加單核-巨噬細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)，增強(qiáng)單核-巨噬細(xì)胞的吞噬能力，通過單核-巨噬細(xì)胞可以識(shí)別并吞噬病原體，殺傷、清除病毒和細(xì)菌等。天冬還能活化巨噬細(xì)胞，并分泌多種細(xì)胞因子，如集落刺激因子、白介素等。白細(xì)胞介素-1可以誘導(dǎo)肝臟合成急性反應(yīng)蛋白，天冬可通過分泌細(xì)胞因子、趨化因子等介導(dǎo)和促進(jìn)炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答[22]。另外，使用天冬可增加白細(xì)胞計(jì)數(shù)，急性感染時(shí)能夠及時(shí)控制感染。文獻(xiàn)報(bào)道天冬可擴(kuò)增并活化NK細(xì)胞，清除機(jī)體中損傷、衰老的細(xì)胞，監(jiān)視腫瘤細(xì)胞，從而提高機(jī)體的免疫功能[23]。T細(xì)胞是特異性免疫調(diào)節(jié)的主要參與細(xì)胞，天冬處理組能夠顯著提高機(jī)體內(nèi)CD3+、CD4+/CD8+百分比，有活化T細(xì)胞的作用。同時(shí)服用天冬的動(dòng)物體內(nèi)顯示Th1細(xì)胞(分泌IL-2、IFN-G)和Th2(分泌IL-4)分泌細(xì)胞因子顯著上調(diào)，表明天冬佐劑可調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞的活性[24]。文獻(xiàn)報(bào)道天冬提取物也可通過影響TNF-α的分泌，吞噬水-醇提取物，和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)起免疫調(diào)節(jié)作用[25-28]。天冬免疫調(diào)節(jié)作用具體的機(jī)制目前還不夠深入，還有待于進(jìn)一步研究。

4免疫調(diào)節(jié)的應(yīng)用

4.1天冬與感染早期Thatte等[29]觀察了動(dòng)物盲腸手術(shù)后感染后的存活情況，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組術(shù)后第5天大鼠死亡率達(dá)66%～100%，而服用天冬組的動(dòng)物死亡率僅27.2%，甲硝唑和慶大霉素作為陽性對(duì)照組，死亡率為33%。死亡的大鼠解剖發(fā)現(xiàn)對(duì)照組的大鼠盲腸壞疽、腫脹、惡臭。而天冬預(yù)處理組大鼠解剖發(fā)現(xiàn)盲腸被腸系膜包裹、腹腔無惡臭的液體。認(rèn)為天冬的提取物能提高感染后的動(dòng)物體內(nèi)的淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。腸道創(chuàng)傷手術(shù)感染、內(nèi)膿毒癥是死亡的主要原因。研究顯示天冬提取物具有保護(hù)大鼠免受腹腔感染所致敗血癥的優(yōu)點(diǎn)。另外，從天冬預(yù)處理的動(dòng)物提取的血清，在體外研究同樣表現(xiàn)了抗感染的作用。研究發(fā)現(xiàn)天冬預(yù)處理顯著降低大腸桿菌誘發(fā)的腹膜炎的小鼠死亡率[30-31]。小鼠腹膜注射1×108IU的大腸桿菌16 h后所有對(duì)照組小鼠全部死亡，而天冬處理的組死亡率為25%。慶大霉素處理組小鼠死亡率為20%，天冬能明顯降低小鼠腹膜炎引起的死亡率。在小鼠腹膜注射大腸桿菌4 h后發(fā)現(xiàn)未處理組的動(dòng)物菌血癥在3 h急劇達(dá)到高峰，而天冬及慶大霉素預(yù)處理組動(dòng)物雖然起初菌血癥迅速上升，但分別在2.5 h、3 h下降，且高峰值均比對(duì)照組低。在大腸桿菌注射3.5 h后天冬處理組小鼠機(jī)體吞噬及殺菌能力明顯高于對(duì)照組。文獻(xiàn)還報(bào)道，天冬提取物煎劑灌胃后，動(dòng)物機(jī)體內(nèi)白細(xì)胞增多(以中性粒細(xì)胞增多為主)且具有趨勢(shì)性，此外巨噬細(xì)胞的吞噬活性增強(qiáng)，降低了動(dòng)物的感染率及死亡率；天冬與甲硝唑和慶大霉素綜合治療動(dòng)物感染的死亡率(16.6%)比單純使用抗生素組(33%)顯著降低。天冬提取物能夠調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能，顯著減少術(shù)后腹膜粘連的嚴(yán)重性[31]。總之，天冬能夠增強(qiáng)機(jī)體的抗感染的能力，減少感染的并發(fā)癥。

4.2天冬與傳染病疫苗制劑對(duì)于傳染性疾病的防治至關(guān)重要，而免疫佐劑能夠增強(qiáng)免疫反應(yīng)，從而獲得較高的效價(jià)。對(duì)于佐劑的選擇，應(yīng)該達(dá)到效力高與毒性小的平衡點(diǎn)。中藥制劑一般給藥方式為口服，簡(jiǎn)單有效，不良反應(yīng)少，成為免疫佐劑的較佳選擇。有研究顯示天冬的提取物糖苷能結(jié)合乙肝表面抗原[32]，可作為一種新穎有潛力的抗乙肝佐劑。其結(jié)果表明，天冬提取物以劑量依賴的方式增強(qiáng)Th1/Th2的應(yīng)答，提高抗乙肝的疫苗的效價(jià)，從而增強(qiáng)抗HBsAg的免疫應(yīng)答，無明顯的不良反應(yīng)，較安全可靠。另外，有學(xué)者評(píng)估了天冬的根提取物作為治療白喉、破傷風(fēng)、百日咳疫苗的免疫輔佐的療效，結(jié)果顯示給藥組較對(duì)照組動(dòng)物體內(nèi)的抗體滴度顯著增加，更重要的是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物組發(fā)病率和死亡率顯著降低[33]。最近幾年，Browder等[34]以不同劑量的天冬提取物與H3N2流感滅活疫苗共同肌肉注射免疫小鼠,以相應(yīng)劑量滅活疫苗的單獨(dú)免疫組、滅活疫苗與氫氧化鋁共同免疫組、生理鹽水免疫組作為對(duì)照組,間隔3周,免疫2次,取尾血收集血清,測(cè)定血凝抑制(HI)抗體效價(jià)。結(jié)果天冬提取物能顯著增強(qiáng)血清HI抗體效價(jià),并且效果優(yōu)于氫氧化鋁佐劑。因此天冬提取物對(duì)流感滅活疫苗具有佐劑效果,并有望成為流感滅活疫苗的新型免疫佐劑。

4.3天冬與免疫抑制各種免疫性疾病、手術(shù)、化療等造成免疫的抑制，是機(jī)體感染死亡的重要原因。天冬的免疫調(diào)節(jié)抗感染作用，是通過免疫刺激而不是直接的抗菌的作用，這一點(diǎn)在機(jī)體免疫低下時(shí)天冬的調(diào)節(jié)作用更可說明。天冬可調(diào)節(jié)免疫抑制藥物造成的免疫抑制。有學(xué)者研究小鼠靜脈注射環(huán)磷酰胺(200 mg/kg)后第7天觀察小鼠，天冬預(yù)處理的小鼠死亡率為50%，明顯低于對(duì)照組(75%)。天冬能有效增加體內(nèi)被抑制的白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)目，且吞噬作用和殺菌能力明顯高于對(duì)照組[31]。有實(shí)驗(yàn)報(bào)道[15]構(gòu)建了免疫正常和免疫低下的動(dòng)物模型，注射綿羊紅細(xì)胞來產(chǎn)生免疫反應(yīng)。研究給予環(huán)孢素48 h后經(jīng)流式細(xì)胞儀檢測(cè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物組血液中的CD3、CD19、IL-1、TNF-α、IL-4的百分?jǐn)?shù)降低，在應(yīng)激壓力下產(chǎn)生同樣結(jié)果。而同時(shí)聯(lián)合天冬提取物的實(shí)驗(yàn)組以上血液檢測(cè)指標(biāo)百分?jǐn)?shù)提高。表明天冬提取物甾體皂甙酸對(duì)于環(huán)孢素免疫抑制和應(yīng)激作用導(dǎo)致的免疫抑制的小鼠，均增加了動(dòng)物體內(nèi)CD3和CD19計(jì)數(shù)和Th1/Th2型細(xì)胞因子，它不僅可以作為免疫正常時(shí)的增強(qiáng)劑，也可以在免疫低下時(shí)的推動(dòng)劑。手術(shù)是免疫抑制的誘導(dǎo)因素，Gautama等[33]將動(dòng)物分為未手術(shù)組、手術(shù)組，每組再依據(jù)有無天冬處理分為未處理組和天冬處理組，研究發(fā)現(xiàn)未處理的未手術(shù)小鼠存活率為65%，未經(jīng)治療的手術(shù)小鼠存活僅42.1%；另一方面，天冬預(yù)處理組的小鼠死亡率明顯高于未處理組[35]。天冬預(yù)處理組的手術(shù)組死亡率為14%，未手術(shù)天冬治療的小鼠的死亡率為15.4%。天冬處理組的小鼠體內(nèi)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)目明顯高于對(duì)照組。

4.4天冬與化學(xué)藥物的毒副作用化學(xué)藥物的毒副作用是大家共知的，目前化學(xué)治療劑具有免疫抑制作用、細(xì)胞毒性等多種不良反應(yīng)，在惡性腫瘤化療患者尤為明顯。因此植物免疫調(diào)節(jié)劑通常被用作支持或輔助治療，以緩解化療劑的細(xì)胞毒性，并恢復(fù)患者的免疫力，其中中藥天冬顯出了有效的免疫調(diào)節(jié)作用[36]。天冬提取物的免疫保護(hù)治療，可顯著增加白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血細(xì)胞凝集、溶血抗體滴度，對(duì)惡性腫瘤化療支持治療很重要。研究[37]報(bào)道天冬還可作為免疫調(diào)節(jié)藥物，和順鉑聯(lián)合治療杜氏利什曼原蟲感染，顯示天冬聯(lián)合順鉑可增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷活性，加強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，減輕順鉑的毒副作用。此外代表肝腎功能的生化檢測(cè)指標(biāo)如血漿谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、肌酐、尿素等在聯(lián)合組較單獨(dú)使用順鉑藥物組顯著改善。表明了天冬聯(lián)合使用還可改善機(jī)體的肝腎功能。

4.5天冬與腫瘤天冬本身具有抗腫瘤的藥理作用，可抑制乳腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和生存[38-39]。早期研究主要認(rèn)為腫瘤通過誘導(dǎo)機(jī)體不應(yīng)答或弱應(yīng)答進(jìn)而逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊,誘導(dǎo)或增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的殺傷機(jī)制在腫瘤治療中至關(guān)重要。天冬的免疫調(diào)節(jié)作用是其抗惡性腫瘤作用的另一機(jī)制。研究天冬提取物可抑制體外腫瘤細(xì)胞的增殖和體內(nèi)荷瘤鼠肝癌腫瘤的生長(zhǎng)[40-41]，肝惡性腫瘤患者的肝功能極差，化放療治療同時(shí)也會(huì)降低機(jī)體的免疫力、加重肝腎功能損害，除了天冬本身具有抗腫瘤的作用外，天冬可提高機(jī)體的免疫力，改善血象、減輕骨髓抑制，減輕肝細(xì)胞損害，保護(hù)肝腎功能，一定程度上抑制延緩腫瘤生長(zhǎng)[42]。

5展望

中草藥天冬在目前可用免疫佐劑中顯現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)為口服給予方便有效，具有耐藥性低，毒副作用小等顯著特點(diǎn)。此外，天冬還具有多種功效，可抗炎、抗腫瘤等。傳統(tǒng)草藥制劑大多選材于天然植物，主要缺點(diǎn)是其活性成分研究還不夠深入，中藥藥理作用的廣泛而復(fù)雜使得中藥作用機(jī)制的不確定、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制的空白。然而，中藥研究實(shí)驗(yàn)技術(shù)的不斷進(jìn)步以及中藥藥理機(jī)制理論探索的不斷深入將會(huì)使中藥以更快的速度廣泛應(yīng)用到醫(yī)學(xué)實(shí)踐的各個(gè)方面。

就目前的科學(xué)研究而言，天冬的提取物顯現(xiàn)出了免疫增強(qiáng)的作用、口服的便捷及較輕的毒副作用的優(yōu)勢(shì)，能夠改善腫瘤、手術(shù)等造成的免疫抑制，比如用于免疫缺陷綜合征或腫瘤免疫調(diào)節(jié)等，提示了在臨床應(yīng)用的可能，隨著天冬的藥理作用機(jī)制的深入研究進(jìn)展，其臨床應(yīng)用的前景更加廣闊。

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[收稿日期]2015-10-31

[中圖分類號(hào)]R282.740.5

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)07-0789-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.07.037

[基金項(xiàng)目]上海市自然基金項(xiàng)目(15ZR1438900)；上海市衛(wèi)生局項(xiàng)目(20134167)；上海市博士點(diǎn)基金項(xiàng)目(b201404)

[通信作者]張閩光，E-mail:mgzhang15@163.com