陳晞，張上珠，王遷，宋紅梅

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)科2風(fēng)濕免疫科3兒科，北京100730

·協(xié)和內(nèi)科大查房·

間斷發(fā)熱、反復(fù)皮疹26年

陳晞1，張上珠2，王遷2，宋紅梅3

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)科2風(fēng)濕免疫科3兒科，北京100730

間斷發(fā)熱;皮疹;自身炎癥性疾病;中條-西村綜合征

病歷摘要

患者男性，29歲，因“間斷發(fā)熱、反復(fù)皮疹26年”于2014年3月13日收住北京協(xié)和醫(yī)院。

患者3歲時(shí)曾發(fā)熱，最高體溫39℃，偶伴畏寒、寒戰(zhàn)，1～2 d后體溫可自行消退，約每10天發(fā)作1次。同年出現(xiàn)雙下肢游走性紅色皮疹，高出皮面，形狀不規(guī)則，質(zhì)硬，有痛感，伴脫屑，與發(fā)熱無(wú)關(guān)。就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院示脾大(具體不詳)，未規(guī)律治療?；颊呷蚤g斷發(fā)熱、反復(fù)皮疹，常于遇冷時(shí)出現(xiàn)，性質(zhì)程度同前，多次應(yīng)用抗生素療效不佳。14歲時(shí)行骨髓穿刺、皮膚活檢均未見(jiàn)異常，診斷不詳，口服潑尼松10 mg/d治療1個(gè)月后體溫恢復(fù)正常、皮疹消退，但停藥后再發(fā)。自20歲起出現(xiàn)雙小腿色素沉著，皮疹較前稍有消退，發(fā)熱較前頻繁，約每3天1次，無(wú)規(guī)律，多于遇冷時(shí)出現(xiàn)，數(shù)小時(shí)內(nèi)自行退熱，無(wú)其他伴隨癥狀，不影響生活，未診治。2012年6月患者出現(xiàn)四肢不自主扭動(dòng)，走路不穩(wěn)，持續(xù)0.5 h后自行緩解，約1周發(fā)作1次，外院頭部CT示“雙側(cè)豆?fàn)詈?、右?cè)尾狀核鈣化”，腦電圖正常，考慮“遺傳性痙攣性截癱可能性大，不除外線粒體腦肌病”。血常規(guī)示白細(xì)胞2.51×109/L，中性粒細(xì)胞61.4%，血紅蛋白92 g/L，血小板178×109/L;血生化正常;炎癥指標(biāo)示超敏C反應(yīng)蛋白53 mg/L，血沉21 mm/h，補(bǔ)體C4 0.501 g/L，IgG 5.58 g/L，IgA 0.55 g/L，IgM 0.10 g/L;免疫相關(guān)抗體陰性;乙肝表面抗原(+)，乙肝e抗原(+)，乙肝核心抗體(+)(乙肝大三陽(yáng));甲狀旁腺功能正常;腫瘤標(biāo)志物陰性;腦脊液生化示氯化物122 mmol/L，葡萄糖1.7 mmol/L，蛋白397 mg/L，細(xì)胞學(xué)檢測(cè)陰性;腹部超聲可見(jiàn)脾大，脾門靜脈增寬;右肱二頭肌活檢病理示肌束內(nèi)多角狀肌纖維排列緊密，可見(jiàn)散在分布的小角狀萎縮肌纖維，骨骼肌呈輕微病理改變?？紤]診斷為“免疫功能缺陷，結(jié)節(jié)性紅斑”，予人免疫球蛋白10 g/d×5 d靜脈滴注，四肢不自主扭動(dòng)、發(fā)熱、皮疹好轉(zhuǎn)，但走路仍不穩(wěn)、行動(dòng)不受意識(shí)支配，半年后癥狀逐漸自限。2012年12月初，患者出現(xiàn)發(fā)熱伴胸悶、氣短，右側(cè)胸腔積液，外院胸部CT示右肺中葉斑片狀高密度影，經(jīng)胸腔穿刺等檢查考慮“結(jié)核性胸膜炎可能性大”，行抗結(jié)核治療(具體不詳)及激素治療(甲潑尼龍20～24 mg/d)，約1個(gè)月后因肝損傷停用抗結(jié)核藥，單用激素治療，后長(zhǎng)期口服甲潑尼龍8 mg/d治療，仍間斷發(fā)熱。2013年10月因雙足、雙踝關(guān)節(jié)腫痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予甲潑尼龍24 mg/d口服治療，關(guān)節(jié)腫痛消失，遂將激素逐漸減量至8 mg/d維持，期間仍間斷發(fā)熱。2013年12月底就診本院，門診查血常規(guī)無(wú)異常;血生化示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶81 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶50 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶430 U/L，堿性磷酸酶360 U/L，乳酸脫氫酶473 U/L，腺苷脫氨酶100.3 U/L;炎癥指標(biāo)示超敏C反應(yīng)蛋白56.94 mg/L，鐵蛋白1210 ng/ml;補(bǔ)體C3 1.846 g/L，C4 0.637 g/L;免疫球蛋白IgG 3.51 g/L，IgA 0.63 g/L?？购丝贵w、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均(－)。TB細(xì)胞亞群示B細(xì)胞比例顯著降低，NK細(xì)胞比例降低。白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-10＜5 pg/ml，IL-8 29.8 pg/ml，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)19.3 pg/ml，IL-1β＜5 pg/ml，IL-6 6.28 pg/ml，IL-2受體1415 U/ml;心臟彩色多普勒超聲未見(jiàn)明顯異常;頭部CT見(jiàn)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)鈣化灶。2014年1月、2月分別予人免疫球蛋白10 g×2 d靜脈滴注治療，用藥后仍有發(fā)熱，無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步診治收入本院。

自發(fā)病以來(lái)，精神、食欲、睡眠好，大小便未見(jiàn)明顯異常，體重下降約6 kg。

既往史

患者出生便攜帶乙肝病毒，診斷為乙肝大三陽(yáng)。

個(gè)人史及家族史

幼年時(shí)居住環(huán)境簡(jiǎn)陋，衛(wèi)生條件欠佳。母親患乙型肝炎，父親體健。

入院查體

消瘦明顯，體重指數(shù)16.96 kg/m2。雙側(cè)小腿皮膚可見(jiàn)色素沉著。雙手肝掌。左側(cè)下頜部可觸及一1 cm×2 cm淋巴結(jié)，左側(cè)腹股溝區(qū)可觸及一1 cm× 1 cm淋巴結(jié)，質(zhì)韌，均無(wú)觸痛，活動(dòng)可。心肺無(wú)特殊。肝肋下5 cm、劍突下3 cm可觸及，質(zhì)韌;脾大，質(zhì)硬，Ⅰ線方向2 cm，Ⅱ線方向4 cm，Ⅲ線方向6 cm，肝區(qū)叩痛(+)。全身各關(guān)節(jié)無(wú)腫脹、壓痛、畸形，活動(dòng)無(wú)異常;杵狀指;雙下肢不腫，雙足跟腱萎縮，下蹲時(shí)足跟不著地;四肢肌力Ⅴ－級(jí)，肌張力正常。生理反射亢進(jìn)，病理反射未引出。

診治經(jīng)過(guò)

入院后完善相關(guān)檢查。血常規(guī)示白細(xì)胞(3.32～4.36)×109/L，血紅蛋白103～112 g/L，血小板(160～244)×109/L。尿便常規(guī)無(wú)異常，24 h尿蛋白0.11 g。凝血檢查示凝血酶原時(shí)間10.3 s，纖維蛋白原3.58 g/L，活化部分凝血活酶時(shí)間38.7～48.5 s，糾正后活化部分凝血活酶時(shí)間34.9 s，D-二聚體0.96 mg/L FEU。乙肝大三陽(yáng)。血生化示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶34～69 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶32～51 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶295～443 U/L，堿性磷酸酶276～474 U/L，乳酸脫氫酶358～403 U/L。炎癥指標(biāo)示超敏C反應(yīng)蛋白72.73～176.36 mg/L，血沉25～30 mm/h，鐵蛋白1420 ng/ml。

血液系統(tǒng):TB細(xì)胞亞群示B細(xì)胞比例降低及計(jì)數(shù)顯著減少(4個(gè))，NK細(xì)胞比例降低及計(jì)數(shù)減少，CD4+T細(xì)胞比例降低及計(jì)數(shù)顯著減少(117個(gè))。IL-6 20.5 pg/ml。免疫球蛋白IgG 5.74 g/L，IgA 0.52 g/L，IgM 0.23 g/L，IgD＜6.6 mg/L。血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳(IgA+IgG+IgM)、尿輕鏈2項(xiàng)、尿免疫固定電泳3項(xiàng)均無(wú)異常。骨髓穿刺提示增生活躍，部分粒細(xì)胞胞漿顆粒粗大，成熟粒細(xì)胞胞漿內(nèi)可見(jiàn)中毒顆粒。骨髓活檢(－)。腰椎穿刺示腦脊液壓力135 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，白細(xì)胞總數(shù)6×106/L，其中單核細(xì)胞4×106/L，多核細(xì)胞2×106/L;腦脊液生化示氯化物127 mmol/L，葡萄糖1.7 mmol/L，蛋白0.49 g/L，細(xì)胞學(xué)檢測(cè)未見(jiàn)異常;腦脊液感染指標(biāo)均陰性。特異IgG寡克隆區(qū)帶分析5項(xiàng)示腦脊液IgG 0.028 g/L，血清IgG 6.64 g/L，腦脊液IgG寡克隆區(qū)帶(+)，血清IgG寡克隆區(qū)帶(+)，腦脊液特異IgG寡克隆區(qū)帶(+)。

內(nèi)分泌系統(tǒng):促腎上腺皮質(zhì)激素1.67 pmol/L，血總皮質(zhì)醇10.21 nmol/L，24 h尿游離皮質(zhì)醇68.89 nmol，甲狀旁腺素5.9～9.2 ng/L。甲狀腺功能正常。

感染相關(guān)檢查:兩次血培養(yǎng)均(－)。結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(－)，結(jié)核菌素試驗(yàn)(+～++)。乙型肝炎-DNA 52 447 U/ml。EB病毒-DNA＜500拷貝/ml，EB病毒IgG/VCA 1.17(+)。巨細(xì)胞病毒-DNA:＜500拷貝/ml，巨細(xì)胞病毒-PP65(－)。肥達(dá)外斐試驗(yàn)、布氏桿菌試驗(yàn)、G試驗(yàn)均(－)。大便未檢出寄生蟲。

影像學(xué)檢查:頭部磁共振成像顯示雙側(cè)殼核區(qū)短T1信號(hào)，鈣化?胸部CT示肺上葉后段、右肺中葉內(nèi)側(cè)段纖維索灶。腿部磁共振成像示大腿遠(yuǎn)端片狀不規(guī)則長(zhǎng)T2信號(hào)改變。腹盆增強(qiáng)CT示肝大，肝內(nèi)強(qiáng)化減低結(jié)節(jié)灶;脾大、門脈及脾靜脈增粗，脾靜脈迂曲;腸系膜區(qū)多發(fā)脂肪密度占位;腹膜后、腸系膜區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)影，部分增大;腹腔內(nèi)脂肪密度增高;盆腔積液。雙手、雙足正斜位X線示雙手、腕關(guān)節(jié)、雙足骨質(zhì)疏松;雙側(cè)附舟骨。腹部彩色多普勒超聲示肝大、脾大、門靜脈、脾靜脈增寬。淋巴結(jié)超聲示雙側(cè)頸部、腹股溝部淋巴結(jié)可見(jiàn)。上消化道造影未見(jiàn)明顯異常，胃小彎受壓改變。

肌電圖:未見(jiàn)神經(jīng)源性或肌源性損害。皮膚科會(huì)診后考慮診斷為炎癥后色素沉著;魚鱗病。

患者入院后予甲潑尼龍4 mg/d，多烯磷脂酰膽堿0.456 g，3次/d口服治療。若患者早晨停服甲潑尼龍，則近中午即出現(xiàn)發(fā)熱，伴畏寒、寒戰(zhàn)，體溫最高可達(dá)39.5℃，予洛索洛芬鈉后體溫可恢復(fù)正常。

大查房時(shí)患者狀況(2014年4月9日)

患者體溫正常，無(wú)特殊不適，查體同前。

討論

放射科高鑫醫(yī)師

患者胸部X線、CT示肺部影像學(xué)基本正常，可見(jiàn)少許索條影，可能與既往結(jié)核病史相關(guān)。本院頭部磁共振成像在基底節(jié)區(qū)可見(jiàn)短T1改變，與外院CT對(duì)照符合基底節(jié)區(qū)鈣化表現(xiàn)。腹部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝右葉強(qiáng)化灶，在平掃及動(dòng)脈期不明顯，門脈期及延遲期可見(jiàn)大小1 cm左右，定性有待穿刺活檢明確。門脈系統(tǒng)血管增寬、迂曲改變，肝脾增大;腸系膜區(qū)可見(jiàn)脂肪密度占位，形狀不規(guī)則，考慮系膜來(lái)源的脂肪瘤可能性大，考慮與本患者的臨床表現(xiàn)無(wú)相關(guān)性，腹腔系膜密度明顯增高，腸系膜及腹膜后不同層面均可見(jiàn)多發(fā)淋巴結(jié)?；颊呤肿鉞線均可見(jiàn)骨質(zhì)疏松改變。胃腸造影基本正常，胃小彎側(cè)可見(jiàn)明顯壓跡，還可見(jiàn)彎曲折疊影像，考慮外壓性改變，與CT比對(duì)后考慮正常臟器擠壓，無(wú)明顯異常。患者腿部磁共振成像示大腿遠(yuǎn)端片狀不規(guī)則長(zhǎng)T2信號(hào)改變，可能為炎性病變，暫時(shí)無(wú)法定性。綜合分析看，患者2013年頭部影像學(xué)發(fā)現(xiàn)鈣化灶較2012年增多，考慮病變有進(jìn)展。基底節(jié)區(qū)的生理性鈣化影像學(xué)上常表現(xiàn)為體積較小，40歲以后出現(xiàn)，本患者影像學(xué)發(fā)現(xiàn)鈣化影不對(duì)稱，邊緣呈鋸齒狀，考慮病理性原因所致可能性大，鈣化是否與疾病相關(guān)還需進(jìn)一步鑒別。

神經(jīng)科盧強(qiáng)醫(yī)師

本患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相對(duì)簡(jiǎn)單，主要表現(xiàn)為近1年反復(fù)發(fā)作性的錐體外系癥狀，免疫調(diào)節(jié)治療期間癥狀減輕。查體可見(jiàn)四肢肌肉欠飽滿，肌力Ⅴ－級(jí)，肌電圖未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)源性、肌源性損害，錐體外系癥狀與雙側(cè)基底節(jié)區(qū)鈣化對(duì)應(yīng)?；坠?jié)區(qū)的對(duì)稱鈣化影常見(jiàn)于以下幾種疾病:代謝性疾病(如甲狀旁腺功能異常)，但本例不符;線粒體腦病、線粒體腦肌病，本患者運(yùn)動(dòng)前后乳酸水平、肌電圖、肌活檢均未見(jiàn)線粒體病證據(jù)，也無(wú)運(yùn)動(dòng)不耐受癥狀，為不支持點(diǎn);家族性遺傳病(如基底核鈣化癥)，本患者父母均無(wú)基底節(jié)鈣化，可能性較小;其他原因還包括中毒及各種原因所致感染，均與該患者不符;免疫介導(dǎo)慢性炎癥也可出現(xiàn)基底節(jié)鈣化，是患者全身慢性炎癥反應(yīng)結(jié)果的一部分，可以解釋本患者的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。治療方面:若患者繼續(xù)以2次/周～1次/2周的頻率發(fā)病，可嘗試性應(yīng)用針對(duì)離子通道的藥物(如卡馬西平)治療并觀察療效，但應(yīng)注意監(jiān)測(cè)其應(yīng)用過(guò)程中是否有過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。

感染內(nèi)科葛瑛醫(yī)師

本患者病程長(zhǎng)，幼年發(fā)病。首先分析患者有無(wú)感染可能，假設(shè)患者存在唯一一處感染灶，經(jīng)久不愈，感染灶持續(xù)刺激，導(dǎo)致了26年病程;但患者臨床上無(wú)法明確感染灶位置，一般情況好，故暫不考慮?；颊咴诩に刂委熯^(guò)程中體溫控制可，如漏服激素會(huì)導(dǎo)致體溫飆升，此特點(diǎn)并非常見(jiàn)感染表現(xiàn)，炎癥反應(yīng)所致可能性大。建議請(qǐng)兒科、內(nèi)分泌科會(huì)診尋找患者先天問(wèn)題，同時(shí)還需考慮一些少見(jiàn)因素，如常見(jiàn)變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)。本患者經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)免疫功能低下，IgG水平在3～5 g/L，TB細(xì)胞亞群可見(jiàn)B細(xì)胞計(jì)數(shù)僅個(gè)位數(shù)、CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(117個(gè))、CD8細(xì)胞比例降低，說(shuō)明患者細(xì)胞免疫及體液免疫功能均低下。本院感染內(nèi)科呂瑋大夫總結(jié)12例CVID患者，TB細(xì)胞亞群檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其中6例患者細(xì)胞免疫及體液免疫功能低下，平均IgG水平2.3 g/L，參考國(guó)外CVID的診斷標(biāo)準(zhǔn)，此類疾病以IgG降低為主，均值在2.5 g/L左右，亦可有IgM、IgA水平的降低。大多數(shù)CVID患者表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染，且抗生素治療有效，也可有皮疹、肝脾腫大，但本例患者炎癥反應(yīng)表現(xiàn)突出，無(wú)明確感染灶。

乙肝大三陽(yáng)治療:患者乙肝大三陽(yáng)系母嬰傳播，無(wú)疾病治療史，目前乙型肝炎-DNA為52 447 U/ml，此類患者常處于免疫耐受狀態(tài)，大多肝功能正常，但DNA拷貝數(shù)高，臨床問(wèn)題不多。本例患者肝脾大考慮與乙肝病毒感染無(wú)關(guān)，雖然病程久，但無(wú)肝炎致肝硬化表現(xiàn)，DNA拷貝數(shù)中等，通?？膳R床觀察，但本患者存在自身免疫問(wèn)題，且應(yīng)用了激素治療。根據(jù)指南建議，抗病毒治療直至激素減停，或長(zhǎng)期抗病毒治療?？共《局委熓走x恩替卡韋，但對(duì)有生育要求者慎用;替比夫定在指南分類為B級(jí)，暫無(wú)證據(jù)證明其用于男性患者治療是否有不良反應(yīng)，對(duì)病毒載量很高的患者可能治療失敗，且在治療2～3年后可出現(xiàn)耐藥或反彈，此方面恩替卡韋優(yōu)于替比夫定。本患者未婚未育，DNA拷貝數(shù)中等，故暫考慮應(yīng)用替比夫定，就長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看也可考慮應(yīng)用恩替卡韋。需要注意的是用藥前應(yīng)向患者充分交代兩種藥物的優(yōu)缺點(diǎn)。目前應(yīng)先明確患者的原發(fā)病，同時(shí)予抗病毒治療。

血液內(nèi)科蔡華聰醫(yī)師

血液系統(tǒng)引起發(fā)熱的疾病包括:(1)淋巴瘤，患者病程長(zhǎng)，且無(wú)臨床支持點(diǎn)。(2)Castleman病，單中心型，病史長(zhǎng)，突出臨床表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，部分患者存在重度貧血，考慮貧血與慢性病相關(guān)，部分患者有午后低熱，體溫在38℃左右，后發(fā)現(xiàn)腹腔包塊，包塊切除術(shù)后發(fā)熱癥狀可緩解。本例患者若考慮腫瘤則應(yīng)懷疑惰性腫瘤，性質(zhì)介于良惡性之間，根據(jù)既往經(jīng)驗(yàn)，患者應(yīng)有發(fā)育遲緩，可有嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，IgG常升高，未見(jiàn)降低，但本例患者無(wú)此表現(xiàn)，且無(wú)重度貧血，故不符。

CVID:在各型原發(fā)免疫缺陷病中，以B細(xì)胞缺陷為主，還包括T細(xì)胞缺陷、聯(lián)合免疫缺陷、吞噬細(xì)胞缺陷及補(bǔ)體缺陷等。B細(xì)胞缺陷的常見(jiàn)疾病有性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥、選擇性IgA缺陷病、選擇性IgG亞類缺陷病、性聯(lián)高IgM綜合征及CVID。CVID患者的B細(xì)胞數(shù)量可正常或減少，不能產(chǎn)生足夠的抗體，患者可表現(xiàn)為反復(fù)感染，如鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎及肺炎，部分可變?yōu)橹夤軘U(kuò)張和肺心病;伴IgG、IgM、IgA降低以及IgG＜2.5 g/L。本例患者臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱，B細(xì)胞/CD4細(xì)胞減少，細(xì)胞免疫及體液免疫功能均低下，但I(xiàn)gG值在3～5 g/L，且無(wú)明確反復(fù)感染史，也未行功能檢查，盡管并發(fā)了皮膚、關(guān)節(jié)、淋巴增殖性病變，仍需考慮患者的免疫缺陷是否可能繼發(fā)于其他原發(fā)病。

內(nèi)分泌科李偉醫(yī)師

本患者存在一些內(nèi)分泌指標(biāo)異常:患者甲狀旁腺素水平低，同時(shí)存在基底節(jié)區(qū)鈣化，從內(nèi)分泌角度應(yīng)考慮由甲狀旁腺功能減退這種代謝性因素引起的基底節(jié)鈣化，但詢問(wèn)病史發(fā)現(xiàn)患者的四肢抽動(dòng)和常見(jiàn)的低鈣抽搐不一樣。低鈣抽搐表現(xiàn)為助產(chǎn)士手樣抽搐，而本例患者抽搐表現(xiàn)為舞蹈癥樣抽搐，且患者血鈣、磷水平正常，雖然堿性磷酸酶值稍高，但考慮為肝源性升高。正常情況下若血鈣低于1.88 mmol/L，甲狀旁腺素應(yīng)升高5～10倍，若血鈣降低而甲狀旁腺素不升高，應(yīng)診斷甲狀旁腺功能減退，本例患者血鈣水平正常，故甲狀旁腺素偏低無(wú)臨床意義。從影像學(xué)角度，考慮鈣化區(qū)不一定是鈣的沉著，也可能是粘多糖等物質(zhì)沉積所致，可請(qǐng)放射科做沉積部位物質(zhì)波譜分析以明確?；颊叩拇倌I上腺皮質(zhì)激素、血皮質(zhì)醇水平均低下，考慮與患者應(yīng)用激素相關(guān)，若考慮減量或停藥，建議換成氫化可的松治療，其對(duì)內(nèi)源性皮質(zhì)醇功能的抑制作用小，且作用時(shí)間較短。激素可逐漸減量(2～4周內(nèi)每周減2.5 mg，減量時(shí)間大約需幾個(gè)月)，減量同時(shí)注意有無(wú)腎上腺皮質(zhì)功能低下表現(xiàn)，如發(fā)現(xiàn)異常則應(yīng)放慢減量速度。定期檢測(cè)促腎上腺皮質(zhì)激素和血皮質(zhì)醇水平，如內(nèi)源性血皮質(zhì)醇值大于276 nmol/L，考慮患者自身垂體下丘腦軸功能恢復(fù)，此時(shí)可停藥。目前不能用內(nèi)分泌疾病解釋患者發(fā)熱和全身多系統(tǒng)病變的情況。

兒科李冀醫(yī)師

免疫系統(tǒng)疾病包括自身免疫性疾病和自身炎癥性疾病。常見(jiàn)的自身免疫性疾病存在自身抗體，通常是適應(yīng)性免疫異常所致，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡即為部分適應(yīng)性免疫異常(或許小部分為固有免疫異常，但以適應(yīng)性免疫異常為主)。而自身炎癥性疾病無(wú)自身抗體，有炎癥因子，是由固有免疫異常所決定，致病過(guò)程中只有固有免疫異常參加了致病過(guò)程，無(wú)適應(yīng)性免疫異常，常見(jiàn)的有周期熱綜合征，如家族性地中海熱、腫瘤壞死因子相關(guān)的周期熱綜合征、遺傳性高IgD血癥等。固有免疫與適應(yīng)性免疫間存在關(guān)聯(lián)，但對(duì)此研究甚少。本患者未見(jiàn)明確免疫缺陷，除乙肝病毒外未見(jiàn)明確感染，無(wú)明確適應(yīng)性免疫異常，IgG輕度下降可能與慢性病、長(zhǎng)期疾病狀態(tài)有關(guān)。關(guān)于轉(zhuǎn)歸及預(yù)后:患者癥狀如繼續(xù)加重可能會(huì)影響其生活，需要控制炎癥指標(biāo)，延緩重要臟器功能損害，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不受累。

自身炎癥性疾病是一組遺傳性復(fù)發(fā)性非侵襲性炎癥性疾病，以反復(fù)發(fā)熱、急性關(guān)節(jié)炎和急性期蛋白增加為特征，常伴有皮膚損害、肌痛和骨骼/感覺(jué)神經(jīng)異常，炎癥反應(yīng)指標(biāo)明顯異常，可有中性粒細(xì)胞增多、血沉增快、C反應(yīng)蛋白增高表現(xiàn)。蛋白酶體功能障礙綜合征是自身炎癥性疾病的一種。蛋白酶體是機(jī)體普遍存在的炎癥因子的一個(gè)調(diào)節(jié)部分，由不同亞基構(gòu)成，正常情況下蛋白酶體參與人炎癥因子的釋放過(guò)程，一旦出現(xiàn)蛋白酶體缺陷，一系列機(jī)制將導(dǎo)致體內(nèi)炎癥因子釋放失衡，出現(xiàn)IL-1、IL-6等因子過(guò)度活化、釋放，進(jìn)而導(dǎo)致多種疾病狀態(tài)。對(duì)本例患者，兒科嘗試用中條-西村綜合征(Nakajo-Nishimura syndrome，NNS)解釋，NNS是人類蛋白酶體β8亞基基因突變導(dǎo)致的一組臨床癥候群，包括周期性發(fā)熱、凍瘡樣皮疹、長(zhǎng)的杵狀指趾、部分脂肪肌肉萎縮和關(guān)節(jié)攣縮，也有人稱為伴有脂肪萎縮的日本自身炎癥綜合征(Japanese autoinflammatory syndrome with lipodystrophy，JASL)。其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)常染色體隱性遺傳(近親結(jié)婚或家族內(nèi)發(fā)病);(2)手足凍瘡樣紫紅色斑疹(嬰幼兒起病，冬季發(fā)生);(3)伴有明顯浸潤(rùn)和硬結(jié)的結(jié)節(jié)性紅斑(可為限局性);(4)反復(fù)弛張熱(周期熱，非必備條件);(5)手足杵狀指趾和關(guān)節(jié)攣縮;(6)進(jìn)行性限局性脂肪萎縮;(7)肝脾腫大;(8)大腦基底節(jié)區(qū)鈣化。考慮本患者符合NNS的診斷。本病基因定位在蛋白酶體β8亞基基因上，基因診斷方面，由于知識(shí)有限，目前無(wú)法確定。

內(nèi)科陳晞醫(yī)師

除NNS外，蛋白酶體β8亞基基因突變這類疾病被冠以各種名稱在全球范圍內(nèi)被報(bào)道，如JMP綜合征，一種在葡萄牙及墨西哥被發(fā)現(xiàn)的以關(guān)節(jié)攣縮、肌肉萎縮、小細(xì)胞貧血及脂膜炎為特點(diǎn)的脂肪代謝障礙綜合征;又如CANDLE綜合征，一種在西班牙及以色列發(fā)現(xiàn)的以脂肪代謝障礙及發(fā)熱為臨床特點(diǎn)的慢性非典型性綜合征。隨著人們對(duì)其背后基因的深入研究，發(fā)現(xiàn)在大部分JMP綜合征和CANDLE綜合征病例中均可發(fā)現(xiàn)蛋白酶體β8亞基基因變異。至此，NNS、JMP綜合征、CANDLE綜合征這一系列疾病被定義為蛋白酶體相關(guān)自身炎癥綜合征。通過(guò)對(duì)蛋白酶體β8亞基基因變異所致各種疾病的研究，人們認(rèn)識(shí)到泛素-蛋白酶體系統(tǒng)在調(diào)控、平衡炎癥方面的重要性。硼替佐米及卡非佐米作為蛋白酶體抑制劑已經(jīng)被美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市，這些蛋白酶體抑制劑旨在抑制結(jié)構(gòu)性蛋白酶體及免疫蛋白酶體的催化效應(yīng)，被認(rèn)為針對(duì)某些免疫異常疾病有獨(dú)特作用。其中，卡非佐米尚未在國(guó)內(nèi)上市，硼替佐米(萬(wàn)珂)在我國(guó)被藥監(jiān)局批準(zhǔn)應(yīng)用于骨髓瘤的治療，目前尚無(wú)針對(duì)NNS的使用指征。

轉(zhuǎn)歸

患者出院后自行將甲潑尼龍減量至8 mg/d，服藥期間無(wú)發(fā)熱，若停藥，則當(dāng)日即出現(xiàn)發(fā)熱，伴畏寒、寒戰(zhàn)，體溫最高可達(dá)39℃，口服洛索洛芬鈉后體溫可恢復(fù)正常?；颊呋驒z查結(jié)果與已知NNS基因變異不符，有待進(jìn)一步研究，給予科學(xué)、合理的解釋。

宋紅梅電話:010-69155681，E-mail:songhm1021@hotmail．com

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1674-9081(2016)06-0458-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.06.012

2016-08-10)