朱騰，晉紅中

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科，北京100730

泛發(fā)性膿皰型銀屑病的致病易感基因

朱騰，晉紅中

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科，北京100730

泛發(fā)性膿皰型銀屑病;突變;IL36RN基因;CARD14基因

泛發(fā)性膿皰型銀屑病(generalized pustular psoriasis，GPP)是威脅生命的系統(tǒng)性炎癥性皮膚病，目前對(duì)其發(fā)病原因尚不完全清楚。隨著2011年Marrakchi等［1］首次報(bào)道家族性GPP的致病基因，近年來關(guān)于GPP的遺傳背景研究越來越豐富。最近，IL36RN和CARD14兩個(gè)基因被認(rèn)為是GPP的致病易感基因。本文對(duì)泛發(fā)性膿皰型銀屑病的致病易感基因及相關(guān)疾病進(jìn)行綜述。

泛發(fā)性膿皰型銀屑病的臨床病理特征

膿皰型銀屑病可以分為局限性膿皰型銀屑病(localized pustular psoriasis，LPP)以及GPP［2］。與LPP不同，GPP是一種罕見的威脅生命的系統(tǒng)性炎癥性疾病，臨床以突然發(fā)生紅斑基礎(chǔ)上粟粒大小的無菌性膿皰為特點(diǎn)。膿皰常常出現(xiàn)在紅斑的邊緣，可全身泛發(fā)、反復(fù)出現(xiàn)，常常伴有高熱及全身不適［3］。危險(xiǎn)因素包括感染、妊娠、甲狀腺功能低下相關(guān)的低鈣血癥以及藥物應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)室檢查可有白細(xì)胞增多及核左移、血沉加快、C反應(yīng)蛋白增高表現(xiàn)［4］。病理表現(xiàn)為表皮中性粒細(xì)胞浸潤形成Kogoj海綿狀膿皰，細(xì)胞持續(xù)浸潤呈網(wǎng)狀。GPP可發(fā)生于任何年齡，男女發(fā)病率無明顯差別。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示GPP在法國的發(fā)病率為0.64/100萬，與日本的調(diào)查結(jié)果相近;男女發(fā)病比例約為1∶1.2［5］。從1910年von Zumbusch［6］報(bào)道第一例GPP臨床病例至今，GPP的病因仍未明確。直至2011年Marrakchi等［1］報(bào)道了突尼斯人GPP患者中編碼白細(xì)胞介素-36受體拮抗劑(interleukin-36 receptor antagonist，IL-36Ra)的IL36RN基因純合突變，才首次認(rèn)識(shí)到突尼斯人GPP是一種常染色體隱性遺傳性皮膚病。近年來，隨著關(guān)于GPP遺傳背景研究的開展，IL36RN和CARD14兩個(gè)基因逐漸被認(rèn)為是GPP的致病易感基因。

泛發(fā)性膿皰型銀屑病易感基因IL36RN

IL-36和IL-36受體拮抗劑

IL-36α(IL-1F6)、IL-36β(IL-1F8)、IL-36γ (IL-1F9)是IL-1家族的主要成員。其正常情況下不存在于皮膚中，但可在炎癥因子如腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-17A及IL-22等誘導(dǎo)下產(chǎn)生。IL-36能激活多個(gè)信號(hào)通路，例如核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信號(hào)通路及絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)途徑。IL36RN基因編碼IL-36Ra。IL-36Ra是IL-36α、IL-36β及IL-36γ的受體拮抗劑，主要表達(dá)于皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞，通過與IL-36R的結(jié)合，阻斷第二受體IL-1RAcP的招募而發(fā)揮其拮抗作用。此外，IL-36Ra可以抑制IL-36誘導(dǎo)的NF-κB活性［7］。

IL36RN基因突變與泛發(fā)性膿皰型銀屑病

Il1f5、Il1f6基因分別是小鼠IL36α與IL36RN基因的類似物。Blumberg等［8］使用人類K14啟動(dòng)子促進(jìn)轉(zhuǎn)基因小鼠基底角質(zhì)形成細(xì)胞Il1f6基因的表達(dá)，構(gòu)建了Il1f6轉(zhuǎn)基因小鼠模型。在這個(gè)動(dòng)物模型中，過度分泌的鼠IL-36α導(dǎo)致信號(hào)通路的過度激活，從而誘導(dǎo)了皮膚炎癥的發(fā)生。皮膚病理表現(xiàn)為棘層肥厚，角化過度，以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞為主的混合細(xì)胞浸潤。接著Blumberg等將Il1f5基因敲除小鼠與Il1f6轉(zhuǎn)基因小鼠遺傳雜交后，發(fā)現(xiàn)雜交后的小鼠皮膚的表型更加接近人類GPP表型;皮膚病理出現(xiàn)表皮內(nèi)膿皰，大量中性粒細(xì)胞浸潤，真皮淺層血管擴(kuò)張。這項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究有力地證明了IL36RN基因缺乏與GPP的發(fā)病機(jī)制相關(guān)聯(lián)。Marrakchi等［1］運(yùn)用純合子定位及直接測序檢測9個(gè)突尼斯GPP家族染色體2q13-q14.1區(qū)，該區(qū)包含9個(gè)編碼IL-1家族的位點(diǎn)。研究顯示幾乎所有發(fā)病患者中均可發(fā)現(xiàn)IL36RN基因純合錯(cuò)義突變:第27個(gè)亮氨基酸位點(diǎn)被脯氨酸取代，而其余8個(gè)基因位點(diǎn)未發(fā)生突變。Onoufriadis等［9］對(duì)5例無血緣關(guān)系的歐洲GPP患者進(jìn)行外顯子測序，發(fā)現(xiàn)其中3例發(fā)生IL36RN基因低頻突變，2例出現(xiàn)c.338C＞T (p.Ser113Leu)錯(cuò)義替代，而另1例出現(xiàn)c.338C＞T (p.Ser113Leu)及c.142C＞T(p.Arg48Trp)錯(cuò)義替代的復(fù)合突變。Sugiura等［10］報(bào)道了亞洲第一例發(fā)生IL36RN基因純合突變的GPP患者，其第10位精氨酸發(fā)生純合突變。Farooq等［11］對(duì)14例日本GPP患者進(jìn)行IL36RN基因突變分析，在2例患者中發(fā)現(xiàn)了c.115+ 6T＞C(p.R10RfsX1)/p.T123R復(fù)合雜合突變以及p.R10X/c.115+6T＞C突變。2013年Kanazawa等［12］在1例早發(fā)的GPP患者中發(fā)現(xiàn)新的IL36RN基因突變: p.R10X/p.T123M復(fù)合雜合突變。Sugiura等［13］發(fā)現(xiàn)1例2個(gè)月大的嬰兒在血清抗水痘帶狀皰疹病毒抗體轉(zhuǎn)陽后發(fā)生GPP，經(jīng)DNA檢測發(fā)現(xiàn)患兒及其父親的IL36RN基因有c.28C＞T(p.Arg10X)雜合突變，此突變位點(diǎn)已在日本GPP人群中有所報(bào)道。這表明感染可能在IL36RN基因雜合突變?nèi)巳褐姓T發(fā)GPP。Hayashi等［14］對(duì)8例GPP患者IL36RN基因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了p.R10X和p.E112K雜合突變:在1例患者的一個(gè)等位基因上發(fā)現(xiàn)c.28C＞T(p.R10X)突變，而另一個(gè)等位基因出現(xiàn)c.334G＞A(p.E112K)突變。這個(gè)新發(fā)現(xiàn)的IL36RN基因復(fù)合雜合突變可能導(dǎo)致GPP發(fā)生。Shiratori等［15］對(duì)1例52歲女性患者進(jìn)行IL36RN基因分析發(fā)現(xiàn)，c.115+6T＞C純合剪切突變導(dǎo)致外顯子3的缺失，從而導(dǎo)致IL36RN基因功能喪失。

隨后有研究者對(duì)IL36RN基因的突變頻率進(jìn)行了研究。Sugiura等［16］將日本人群中GPP患者分為兩組:與尋常型銀屑病(psoriasis vulgaris，PV)相關(guān)的GPP (n=20)以及單獨(dú)發(fā)生的GPP(n=11)，并進(jìn)行分析，結(jié)果顯示11例單獨(dú)發(fā)生的GPP患者中有9例(82%)出現(xiàn)IL36RN基因純合或復(fù)合雜合突變;相反地，20例與PV相關(guān)的GPP患者中，只有2例(10%)出現(xiàn)IL36RN基因復(fù)合雜合突變。因此Sugiura等猜測單獨(dú)發(fā)生的GPP是GPP的獨(dú)特亞型，不同于與PV相關(guān)的GPP。大多數(shù)獨(dú)立發(fā)生的GPP病例都與IL36RN基因的純合或復(fù)合雜合突變導(dǎo)致的IL-36Ra功能喪失緊密相關(guān)，而與PV相關(guān)的GPP的病例中只有少數(shù)與IL36RN基因突變相關(guān)。Korber等［17］的研究中也體現(xiàn)了類似的趨勢，13例單獨(dú)發(fā)生的GPP里有6例(46%)發(fā)生了IL36RN基因突變，而6例與PV相關(guān)的GPP中只有1例(17%)出現(xiàn)IL36RN基因突變。Li等［18］報(bào)道30例兒童GPP中有18例出現(xiàn)了致病性的純合IL36RN基因c.115+ 6T＞C(p.Arg10ArgfsX1)突變，38例成人GPP中有9例出現(xiàn)了相同的純合突變。而在PV患者中未發(fā)現(xiàn)IL36RN基因突變與患病易感性的關(guān)聯(lián)。PV的主要易感因素HLA-Cw6基因與GPP并無關(guān)聯(lián)。大多數(shù)單獨(dú)發(fā)生的GPP是由IL36RN基因的純合或復(fù)合雜合突變引起的，但人群中也有正常個(gè)體攜帶IL36RN基因突變。有IL36RN基因突變的個(gè)體如何患病的病理生理機(jī)制尚未研究清楚，可能IL36RN基因突變只在特定環(huán)境中誘發(fā)GPP。Capon［19］認(rèn)為在攜帶IL36RN基因突變、具有血緣關(guān)系的家族中GPP的發(fā)生率是較低的，推導(dǎo)疾病的觸發(fā)可能需要第二個(gè)基因位點(diǎn)的突變。

IL36RN突變與GPP相關(guān)疾病

急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)是感染或藥物誘發(fā)的炎癥性皮膚病。臨床以泛發(fā)的、紅斑基礎(chǔ)上針尖大小的無菌性膿皰為特征，極易與GPP混淆。病理學(xué)上表現(xiàn)為皮膚顯著的血管炎以及非濾泡性角層下膿皰。AGEP患者外周血出現(xiàn)Th17細(xì)胞及其分泌的IL-17、IL-22升高。IL-17與IL-22可以協(xié)同刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分泌IL-8，而IL-8能在AGEP病變表皮中募集中性粒細(xì)胞。Navarini等［20］在96例AGEP患者中發(fā)現(xiàn)2例攜帶IL36RN基因突變的患者，分別攜帶c.338C＞T(p.Ser113Leu)及c.142＞4T(p.Arg48Trp)突變，并分別在克林霉素和吡羅昔康治療后發(fā)生較嚴(yán)重的AGEP。IL-36主要在促炎因子(例如IL-17、IL-22等)作用下產(chǎn)生，所以IL36RN基因缺陷可以導(dǎo)致IL-36Ra缺失，從而使得IL-36炎癥信號(hào)通路下游持續(xù)激活，促進(jìn)IL-6、IL-8、IL-1α和IL-1β的分泌，從而導(dǎo)致較嚴(yán)重的AGEP發(fā)生。Sugiura等［21］報(bào)道1例同卵雙胞胎在阿司匹林治療后誘發(fā)了單獨(dú)發(fā)生的GPP，在這對(duì)同卵雙胞胎體內(nèi)檢測出了IL36RN基因的復(fù)合雜合突變。因此較嚴(yán)重的AGEP可能與單獨(dú)發(fā)生的GPP類似，也是由于IL36RN基因的突變導(dǎo)致。此外已有報(bào)道阿莫西林、克林霉素和吡羅昔康等可以在攜帶IL36RN基因突變的個(gè)體中誘發(fā)AGEP。而藥物、感染、懷孕誘發(fā)的GPP也有所報(bào)道。此外Setta-Kaffetzi等［22］在9例連續(xù)性肢端皮炎(acrodermatitis continua of hallopeau，ACH)和139例掌跖膿皰病(palmoplantar pustulosis，PPP)病例中發(fā)現(xiàn)分別有2例和3例患者攜帶隱性IL36RN基因突變。突變類型可有純合突變、復(fù)合雜合突變及單個(gè)雜合突變。

IL-36受體拮抗劑缺乏的GPP的治療

目前大多數(shù)單獨(dú)發(fā)生的GPP均與IL-36受體拮抗劑缺乏(deficiency of IL-36 receptor antagonist，DITRA)相關(guān)。伴隨DITRA的GPP與不攜帶IL36RN基因突變的GPP治療策略可能不同。許多患者采用類固醇軟膏及活性維生素D3軟膏外用，系統(tǒng)使用環(huán)孢素A、阿維A、氨甲蝶呤、糖皮質(zhì)激素、補(bǔ)骨脂素聯(lián)合使用A波段紫外線照射、窄譜B波段紫外線照射及生物療法。Huffmeier等［23］已報(bào)道1例使用重組IL-1受體拮抗劑阿那白滯有效治療伴隨DITRA的GPP病例。日本也報(bào)道了單核粒細(xì)胞單采血漿有效治療1例伴隨DITRA的GPP病例［24］。重組IL36RN基因可能是治療伴隨DITRA的GPP最有前途的方法之一。

泛發(fā)性膿皰型銀屑病易感基因CARD14

CARD家族

胱天蛋白酶招募結(jié)構(gòu)域家族(caspase recruitment domain，CARD)是參與CARD蛋白組裝的基序，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及NF-κB的激活。CARD蛋白主要包括NOD1、NOD2、RIG-I、MDA5和CARD9等。一些CARD蛋白與慢性炎癥性皮膚病相關(guān)，例如:NOD2突變引起布勞綜合征、早發(fā)結(jié)節(jié)病;MDA5是無肌病皮肌炎的自身抗原，患者常伴有危及生命的急性間質(zhì)性肺病［25］。CARD14基因位于銀屑病易感基因位點(diǎn)2(PSORS2)，編碼胱天蛋白酶招募結(jié)構(gòu)域家族成員14(CARD14)。CARD14主要于皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞中特異性表達(dá)，是已知的NF-κB信號(hào)通路的活化因子。當(dāng)基因突變導(dǎo)致CARD14表達(dá)上調(diào)后，角質(zhì)形成細(xì)胞中NF-κB信號(hào)通路被過度激活，這可能是銀屑病發(fā)生的原因之一。

CARD14基因與泛發(fā)性膿皰型銀屑病

Jordan等［26］在1例自出生后6個(gè)月反復(fù)發(fā)生GPP的3歲兒童中發(fā)現(xiàn)CARD14基因外顯子4發(fā)生從頭突變，其413位A突變?yōu)镃，138位氨基酸從谷氨酸變?yōu)楸彼?p.Glu138Ala)。在這例兒童及其家族中并未發(fā)現(xiàn)IL36RN的突變及銀屑病易感的HLA-Cw6基因突變。2014年Sugiura等［27］在19例與PV相關(guān)的GPP中發(fā)現(xiàn)2例(21.1%)患者攜帶CARD14基因p.Asp176His突變，攜帶率較對(duì)照組(3%)升高，且顯著高于歐洲人群。這可能說明CARD14基因突變是與PV相關(guān)GPP的重要誘發(fā)因素。且單獨(dú)發(fā)生的GPP和與PV相關(guān)的GPP遺傳背景并不相同。此外Qin等［28］對(duì)62例中國漢族GPP患者進(jìn)行基因分析發(fā)現(xiàn)，有1例(0.2%)與PV相關(guān)的GPP患者出現(xiàn)c.355A＞G(p.Met119Val)和c.497G＞A(p.Arg166His)突變。這表明CARD14基因突變可能在GPP的發(fā)生機(jī)制中扮演重要角色。

CARD14基因與GPP相關(guān)疾病

Jordan等［29］在兩個(gè)銀屑病家族中確定了15種CARD14基因突變，并發(fā)現(xiàn)了5個(gè)罕見的CARD14基因功能增強(qiáng)性變異。研究者進(jìn)行NF-κB熒光素酶報(bào)告基因檢測，發(fā)現(xiàn)p.Gly117Ser、p.Glu138Ala、p.Glu142Lys、p.Glu142Gly及p.Asp176His這5種突變可以導(dǎo)致NF-κB的功能增強(qiáng)。已有報(bào)道證實(shí)家族性毛發(fā)紅糠疹與CARD14基因突變相關(guān)，研究者在四個(gè)家族中分別發(fā)現(xiàn)外顯子4 c.467T＞C(p.Leu156Pro)和c.412_ 414delGAG(p.Glu138del)突變，以及c.349G＞A突變［30］。

結(jié)語

綜上，IL36RN基因突變與單獨(dú)發(fā)生的GPP關(guān)系密切，這些突變也與ACH和嚴(yán)重類型的AGEP相關(guān)。而CARD14基因突變則與和PV相關(guān)的GPP的發(fā)生有緊密聯(lián)系。這為未來的診斷和治療提供了新的思路。例如在GPP初發(fā)階段通過IL36RN基因突變的檢測診斷GPP;以及根據(jù)IL36RN或CARD14基因的分子研究基礎(chǔ)，對(duì)不同類型的GPP提供不同的治療策略。重組IL36RN或CARD14基因可能在未來成為治療GPP最有效的手段之一。

［1］Marrakchi S，Guigue P，Renshaw BR，et al．Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis［J］．N Engl J Med，2011，365:620-628．

［2］Robinson A，Van Voorhees AS，Hsu S，et al．Treatment of pustular psoriasis:from the medical board of the national psoriasis foundation［J］．J Am Acad Dermatol，2012，67: 279-288．

［3］Posso-De，Los Rios CJ，Pope E．New insights into pustular dermatoses in pediatric patients［J］．J Am Acad Dermatol，2014，70:767-773．

［4］Borges-Costa J，Silva R，Goncalves L，et al．Clinical and laboratory features in acute generalized pustular psoriasis:a retrospective study of 34 patients［J］．Am J Clin Dermatol，2011，12:271-276．

［5］Augey F，Renaudier P，Nicolas JF．Generalized pustular psoriasis(Zumbusch):a French epidemiological survey［J］．Eur J Dermatol，2006，16:669-673．

［6］von Zumbusch L．Psoriasis und pustulosis Exanthem［J］．Arch Dermatol Syphilol，1910，99:335-346．

［7］Gresnigt MS，van de Veerdonk FL．Biology of IL-36 cytokines and their role in disease［J］．Semin Immunol，2013，25:458-465．

［8］Blumberg H，Dinh H，Trueblood ES，et al．Opposing activities of two novel members of the IL-1 ligand family regulate skin inflammation［J］．J Exp Med，2007，204:2603-2614．

［9］Onoufriadis A，Simpson MA，Pink AE，et al．Mutations in IL36RN/IL1F5 are associated with the severe episodic inflammatory skin disease known as generalized pustular psoriasis［J］．Am J Hum Genet，2011，89:432-437．

［10］Sugiura K，Takeichi T，Kono M，et al．A novel IL36RN/ IL1F5 homozygous nonsense mutation，p.Arg10X，in a Japanese patient with adult-onset generalized pustular psoriasis［J］．Br J Dermatol，2012，167:699-701．

［11］Farooq M，Nakai H，F(xiàn)ujimoto A，et al．Mutation analysis of the IL36RN gene in 14 Japanese patients with generalized pustular psoriasis［J］．Hum Mutat，2012，34:176-183．

［12］Kanazawa N，Nakamura T，Mikita N，et al．Novel IL36RN mutation in a Japanese case of early onset generalized pustular psoriasis［J］．J Dermatol，2013，40:749-751．

［13］Sugiura K，Uchiyama R，Okuyama R，et al．Varicella zoster virus-associated generalized pustular psoriasis in a baby with heterozygous IL36RN mutation［J］．J Am Acad Dermatol，2014，71:e216-e218．

［14］Hayashi M，Nakayama T，Hirota T，et al．Novel IL36RN gene mutation revealed by analysis of 8 Japanese patients with generalized pustular psoriasis［J］．J Dermatol Sci，2014，76:267-269．

［15］Shiratori T，F(xiàn)ukai K，Taguchi R，et al．IL36RN gene analysis of two Japanese patients with generalized pustular psoriasis［J］．Int J Dermatol，2015，54:e60-e62．

［16］Sugiura K，Takemoto A，Yamaguchi M，et al．The majority of generalized pustular psoriasis without psoriasis vulgaris is caused by deficiency of interleukin-36 receptor antagonist［J］．J Invest Dermatol，2013，133:2514-2521．

［17］Korber A，Mossner R，Renner R，et al．Mutations in IL36RN in patients with generalized pustular psoriasis［J］．J Invest Dermatol，2013，133:2634-2637．

［18］Li M，Han J，Lu Z，et al．Prevalent and rare mutations in IL-36RN gene in Chinese patients with generalized pustular psoriasis and psoriasis vulgaris［J］．J Invest Dermatol，2013，133:2637-2639．

［19］Capon F．IL36RN mutations in generalized pustular psoriasis: just the tip of the iceberg［J］．J Invest Dermatol，2013，133:2503-2504．

［20］Navarini AA，Valeyrie-Allanore L，Setta-Kaffetzi N，et al．Rare variations in IL36RN in severe adverse drug reactions manifesting as acute generalized exanthematous pustulosis［J］．J Invest Dermatol，2013，133:1904-1907．

［21］Sugiura K，Shoda Y，Akiyama M．Generalized pustular psoriasis triggered by amoxicillin in monozygotic twins with compound heterozygous IL36RN mutations:comment on the article by Navarini et al［J］．J Invest Dermatol，2014，134: 578-579．

［22］Setta-Kaffetzi N，Navarini AA，Patel VM，et al．Rare pathogenic variants in IL36RN underlie a spectrum of psoriasis-associated pustular phenotypes［J］．J Invest Dermatol，2013，133:1366-1369．

［23］Huffmeier U，Watzold M，Mohr J，et al．Successful therapy with anakinra in a patient with generalized pustular psoriasis carrying IL36RN mutations［J］．Br J Dermatol，2014，170: 202-204．

［24］Sugiura K，Haruna K，Suga Y，et al．Generalized pustular psoriasis caused by deficiency of interleukin-36 receptor antagonist successfully treated with granulocyte and monocyte adsorption apheresis［J］．J Eur Acad Dermatol Venereol，2014，28:1835-1836．

［25］Muro Y，Sugiura K，Akiyama M．Limitations of a single-point evaluation of anti-MDA5 antibody，ferritin，and IL-18 in predicting the prognosis of interstitial lung disease with anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis［J］．Clin Rheumatol，2013，32:395-398．

［26］Jordan CT，Cao L，Roberson ED，et al．PSORS2 is due to mutations in CARD14［J］．Am J Hum Genet，2012，90: 784-795．

［27］Sugiura K，Muto M，Akiyama M．CARD14 c.526G＞C (p.Asp176His)is a significant risk factor for generalized pustular psoriasis with psoriasis vulgaris in the Japanese cohort［J］．J Invest Dermatol，2014，134:1755-1757．

［28］Qin P，Zhang Q，Chen M．Variant analysis of CARD14 in a Chinese Han population with psoriasis vulgaris and generalized pustular psoriasis［J］．J Invest Dermatol，2014，134: 2994-2996．

［29］Jordan CT，Cao L，Roberson ED，et al．Rare and common variants in CARD14，encoding an epidermal regulator of NF-kappaB，in psoriasis［J］．Am J Hum Genet，2012，90: 796-808．

［30］Fuchs-Telem D，Sarig O，van Steensel MA，et al．Familial pityriasis rubra pilaris is caused by mutations in CARD14［J］．Am J Hum Genet，2012，91:163-170．

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A

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