廖玉婷，崔　樂，張　廠，王林恒，孟　捷

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078)

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中藥預(yù)防ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥和胰腺炎的研究進展

廖玉婷1，崔樂1，張廠2，王林恒2，孟捷2

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078)

[關(guān)鍵詞]內(nèi)鏡逆行胰膽管造影；高淀粉酶血癥；急性胰腺炎；中藥預(yù)防

近年來內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)在我國發(fā)展迅速，普遍應(yīng)用于臨床,現(xiàn)在已經(jīng)成為膽管、胰腺疾病主要的診斷與治療方法。但ERCP術(shù)后可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，最常見的并發(fā)癥是高淀粉酶血癥和胰腺炎。本文對ERCP術(shù)后高淀粉酶和胰腺炎流行病學(xué)背景、發(fā)病機制、診斷、防治及中藥防治ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥或急性胰腺炎研究進展作一綜述。

1流行病學(xué)背景及診斷標(biāo)準(zhǔn)

ERCP是解決胰、膽疾病的重要手段，美國每年操作例數(shù)超過50萬例，我國每年近年隨著該技術(shù)的普及推廣，到2012年每年操作例數(shù)已達(dá)10萬例，而據(jù)估計我國每年需要進行ERCP的患者超過100萬人，ERCP常見的嚴(yán)重合并癥是ERCP術(shù)后胰腺(post-ERCT pancreatitis,PEP)，發(fā)生術(shù)后胰腺炎會增加患者死亡率及住院時間，消耗更多醫(yī)療資源。

目前公認(rèn)的PEP診斷標(biāo)準(zhǔn)是在ERCP操作后內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)性腹痛超過24 h，同時血清淀粉酶或脂肪酶升超過正常值3倍[1]；還有很多患者ERCP后淀粉酶一過性升高而不出現(xiàn)腹痛，這些患者屬于術(shù)后高淀粉酶血癥[2]。

急性胰腺炎是ERCP術(shù)后的最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，占5%～10%[2-3]，過去15年來，PEP風(fēng)險已經(jīng)下降到了3%左右[4]，其中重癥胰腺炎占11%，PEP死亡率約占3%?？偟膩碚f，風(fēng)險的下降是因為更合理地選擇ERCP適應(yīng)證和操作手段，診斷性ERCP已經(jīng)很大程度被EUS、MRCP取代，EUS、MRCP與診斷性ERCP一樣準(zhǔn)確，且沒有導(dǎo)致胰腺炎的風(fēng)險。

2危險因素及發(fā)病機制

PEP的發(fā)生與操作本身、患者等很多因素相關(guān)，在某些高風(fēng)險操作中可達(dá)20%～40%。與患者有關(guān)的因素包括曾經(jīng)有過ERCP術(shù)后胰腺炎的，可疑奧迪括約肌痙攣(sphincterof oddi dysfunction,SOD)的，女性患者，血清膽紅素正常者。與操作相關(guān)的因素包括術(shù)中膽管括約肌球囊擴張者，插管困難者，胰管括約肌切開，1次或多次胰管造影均具有較高的術(shù)后胰腺炎風(fēng)險；但與一般觀點不同，操作例數(shù)少并不是胰腺炎的風(fēng)險因素[3]。

PEP病因尚不明確，目前認(rèn)為其發(fā)生可能有以下病理生理機制：插管對乳頭或胰管的機械損傷，胰管或膽管括約肌切開時的電流的熱損傷，造影劑注入胰管造成的靜水壓對胰管的損傷，造影劑對胰管的化學(xué)損傷，胰管損傷蛋白酶激活后造成的繼發(fā)損傷，十二指腸鏡及操作附件造成的感染。最主要的機制可能是ERCP操作造成乳頭水腫、胰液排出不暢，造成胰管內(nèi)壓力增高，胰蛋白酶原在胰腺泡細(xì)胞內(nèi)被激活。

3PEP的預(yù)防手段

3.1內(nèi)鏡技術(shù)PEP內(nèi)鏡技術(shù)的預(yù)防主要包括合理選擇適應(yīng)證，盡量減少插管次數(shù)和在胰管注入造影劑，在導(dǎo)絲引導(dǎo)下而不是通過造影劑指示下插管等。2014年歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會(ESGE)推薦對發(fā)生PEP高風(fēng)險的患者(乳頭切開、奧迪氏括約肌測壓、胰管治療)應(yīng)預(yù)防性放置胰管支架[5]。研究表明短期預(yù)防性放置胰管支架是預(yù)防PEP的有效手段[6-7]。預(yù)防性放置胰管支架能夠防止因操作后乳頭水腫而導(dǎo)致的胰液流出不暢，但僅在英國的調(diào)查發(fā)現(xiàn)使用率不足一半[8]，原因主要是插管技術(shù)要求高，存在一定插管失敗的可能性，胰管損傷的風(fēng)險，還需要再次十二指腸鏡拔除支架，放置支架還存在支架移位、支架斷裂的風(fēng)險。

3.2藥物預(yù)防PEP的研究迄今進行了大量藥物預(yù)防PEP的研究[2]，其中很多藥物研究得出的結(jié)論是無效，或者各家報告的結(jié)果相互矛盾，預(yù)防PEP的藥物主要作用分為以下幾類：①減輕胰腺炎癥;②降低Oddi括約肌的壓力;③抑制胰酶分泌;④使蛋白酶失活。預(yù)防用藥需要首先要考慮到安全性，其次是否容易獲得，給藥是否方便，費用效益比是否經(jīng)濟也是選擇預(yù)防藥物的重要因素。

3.2.1減輕胰腺炎癥非甾體類抗炎藥物通過抑制磷脂酶A2和前列腺素，從而打斷急性胰腺炎的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，體外研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs藥物中吲哚美辛抑制PLA2的活性最強，其次是雙氯芬酸[9]。多項薈萃分析顯示，NSAIDs與安慰劑相比能預(yù)防輕度、中度和重度PEP的發(fā)生結(jié)論具有一致性[10-11]，與放置胰管支架相比能更有效預(yù)防PEP，并且具有更經(jīng)濟的優(yōu)點。NSAIDs能明顯降低PEP的風(fēng)險，目前的研究發(fā)現(xiàn)雙氯芬酸或吲哚美辛經(jīng)直腸給藥是有效的預(yù)防PEP方法，ESGE推薦對于沒有禁忌證的患者，ERCP術(shù)前或術(shù)后使用雙氯芬酸或吲哚美辛預(yù)防PEP。由于越來越多的數(shù)據(jù)證明NSAIDs預(yù)防PEP有效，使用NSAIDs預(yù)防PEP的使用率已從16%增長到35%[5]。糖皮質(zhì)激素也具有抗炎作用，但是一項薈萃分析總結(jié)了6項關(guān)于激素的RCT研究(2448例患者)，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素不能降低ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率[12]。

3.2.2降低Oddi括約肌的壓力降低Oddi括約肌壓力的藥物有硝酸甘油、硝苯地平等，其中對硝酸甘油研究較多，薈萃分析表明硝酸甘油能降低PEP發(fā)生率[13-14]，且舌下給藥要優(yōu)于透皮吸收劑或靜脈給藥；但也有一些研究未發(fā)現(xiàn)硝酸甘油能降低PEP發(fā)生率[15]。目前對硝酸甘油能否降低PEP發(fā)生仍存在分歧。ESGE并不推薦常規(guī)使用硝酸甘油預(yù)防PEP。硝苯地平、肉毒素、利多卡因等則未發(fā)現(xiàn)能預(yù)防PEP。

3.2.3抑制胰酶分泌理論上抑制胰腺外分泌，讓胰腺“休息”，可以預(yù)防PEP。生長抑素(十四肽)和其人工合成類似物(奧曲肽)具有抑制胰腺外分泌的作用，但對生長抑素及其類似物的研究得出的結(jié)論經(jīng)常與理論相悖。Andriulli等[16]總結(jié)了16項關(guān)于生長抑素的研究，結(jié)論是生長抑素統(tǒng)計學(xué)上可以降低ERCP術(shù)后的高淀粉酶血癥，但生長抑素靜滴不能降低PEP的發(fā)生率。2008年一項關(guān)于奧曲肽的薈萃分析發(fā)現(xiàn)奧曲肽不能有效預(yù)防PEP，但是其中幾項大樣本的研究(病例數(shù)大于200)卻顯示奧曲肽在統(tǒng)計學(xué)上能降低PEP發(fā)生率[17]；另一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)當(dāng)奧曲肽劑量≥0.5 mg時能降低PEP的發(fā)生率[18]；Omata等2010年薈萃分析表明生長抑素和大劑量的奧曲肽可能預(yù)防PEP，生長抑素的預(yù)防作用在大劑量用藥或低劑量彈丸注射時對于PEP的高風(fēng)險患者更為有效[19]。ESGE總結(jié)了近些年的相關(guān)研究認(rèn)為，總體而言生長抑素或奧曲肽不能顯著降低PEP的發(fā)生率，但特定的給藥劑量或給藥方式可能有保護作用，由于多項研究的薈萃分析未能得到一致性的結(jié)論，ESGE并不推薦生長抑素及奧曲肽常規(guī)用于PEP的預(yù)防。

3.2.4抑制蛋白酶的活化蛋白酶抑制劑可以防止蛋白酶活化，從而抑制胰蛋白酶活化所導(dǎo)致的急性胰腺炎的級聯(lián)反應(yīng)。一項薈萃分析結(jié)果表明未發(fā)現(xiàn)加貝酯或烏司他丁可以預(yù)防PEP，但萘莫司他預(yù)防PEP有效[10]。萘莫司他是一種新型蛋白酶抑制劑，比加貝酯半衰期長，藥效更強，但分析發(fā)現(xiàn)萘莫司他或許只能降低低風(fēng)險患者的PEP發(fā)生率，其預(yù)防作用需要更多研究。

3.3中醫(yī)藥預(yù)防PEP和ERCP術(shù)后胰腺炎的研究

3.3.1口服中藥單連云等[20]應(yīng)用柴芍承氣湯預(yù)防PEP，結(jié)果顯著降低了PEP發(fā)生率。臨床研究表明清胰湯能夠縮短ERCP療程，減少并發(fā)癥，降低手術(shù)率和病死率，其作用與降低血管通透性、抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活化、清除內(nèi)毒素有關(guān)[21]；清胰湯能夠降低重要的炎性遞質(zhì)如TNF-α、IL-6、IL-8水平，上調(diào)IL-10水平[22-23]；在常規(guī)療法的同時給予清胰湯治療，能減少ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥及急性胰腺炎的發(fā)生, 亦能加快血淀粉酶的恢復(fù)和臨床癥狀的緩解[24]；劉存根等[25]選取125例患者分別于術(shù)前及術(shù)后4 h給予清胰湯、奧曲肽，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后中藥組和奧曲肽組高淀粉酶血癥的發(fā)生率及淀粉酶、CRP低于對照組，而術(shù)后24 h中藥組IL-10低于奧曲肽組和對照組，表明清胰湯能抑制炎癥反應(yīng)；王實等[26]人通過對102例ERCP術(shù)的患者于術(shù)前2 h予以清胰湯水煎劑口服，探討中藥清胰湯能否預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎及可能的作用機制，發(fā)現(xiàn)清胰湯組術(shù)后24 h的C反應(yīng)蛋白、IL-6水平低于對照組，結(jié)論表明中藥清胰湯能減輕ERCP術(shù)后的全身炎癥反應(yīng)。但該研究對入組患者進行ERCP術(shù)的原因和目的并未做研究，病例數(shù)量較少。還有大量的實驗研究發(fā)現(xiàn)，清胰湯可調(diào)節(jié)AP模型動物炎癥因子，減輕胰腺的病理損害，減輕腸道黏膜屏障損傷，改善胰腺血液循環(huán)，減輕胰腺組織壞死，降低內(nèi)毒素濃度，減少腸道的細(xì)菌、內(nèi)毒素移位。

3.3.2中藥灌腸張廷凱等[27]通過觀察清胰湯保留灌腸預(yù)防PEP的臨床療效，發(fā)現(xiàn)清胰湯灌腸組PEP發(fā)生率明顯低于對照組，血清淀粉酶恢復(fù)正常的時間及癥狀緩解的時間亦明顯短于對照組，且中藥組不同時間血清淀粉酶水平明顯均低于對照組。王蘇麗等[28]觀察了生大黃保留灌腸對PEP和高淀粉酶血癥的預(yù)防作用，于術(shù)后ERCP術(shù)后30 min內(nèi)給予生大黃保留灌腸，結(jié)論應(yīng)用生大黃保留灌腸能有效降低ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生率，但對術(shù)后胰腺炎的預(yù)防無統(tǒng)計學(xué)意義。其機制可能是生大黃對胰蛋白酶活性具有抑制作用，而且其抑酶的強度隨應(yīng)用濃度的增加而增加[29]。清胰湯由經(jīng)方大柴胡湯化裁而來，能減少ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥及急性胰腺炎的發(fā)生,加快血淀粉酶恢復(fù)和臨床癥狀緩解[30]。

3.3.3中藥注射劑丹參有活血化瘀等功效，丹參能擴張毛細(xì)血管，改善胰腺的微循環(huán)。韋良宏等[31-32]探討了丹參注射劑對預(yù)防ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥及胰腺炎的療效，結(jié)論表明丹參注射液對ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥、胰腺炎有一定的預(yù)防作用。

3.3.4中藥穴位外敷離子導(dǎo)入高文艷等[33]通過中藥穴位外敷、離子導(dǎo)入的方式，觀察 ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥和胰腺炎的緩解情況，結(jié)論表明中藥穴位外敷離子導(dǎo)入能促進術(shù)后合并高淀粉酶血癥的患者血清淀粉酶的恢復(fù),并能較好地緩解術(shù)后腹痛等癥狀。

4小結(jié)

PEP的預(yù)防是綜合性的，包括患者的選擇、內(nèi)鏡技術(shù)和藥物預(yù)防。嚴(yán)格掌握ERCP的適應(yīng)證，對高?；颊卟扇∵m當(dāng)?shù)念A(yù)防措施,可有效降低PEP的發(fā)生；多種預(yù)防方法聯(lián)合用于PEP的預(yù)防將是以后防治PEP的研究方向之一。中西醫(yī)結(jié)合方案能更有效地緩解病情，縮短治療時間，且使用方便，降低了住院費。中藥口服、灌腸或離子導(dǎo)入能縮短血清淀粉酶恢復(fù)正常的時間和臨床癥狀緩解的時間，部分研究認(rèn)為可以降低術(shù)后PEP的發(fā)生。目前研究存在的問題：①由大柴胡湯加減而成的清胰湯預(yù)防PEP及高淀粉酶血癥的研究開展較少。②中藥干預(yù)的時機與方式有待規(guī)范化：有術(shù)前2 h口服給藥，術(shù)后1 h口服；術(shù)前及術(shù)后次日靜脈給藥；術(shù)后30 min灌腸，術(shù)前至術(shù)后3 d連續(xù)灌腸；還有研究提到連續(xù)用藥7 d，但未提及何時開始用藥。這就需要通過確立規(guī)范的中醫(yī)化評估標(biāo)準(zhǔn)，在嚴(yán)格評估論證的基礎(chǔ)上合理使用，才能發(fā)揮中藥預(yù)防ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥和胰腺炎優(yōu)勢。③很多研究未對入組患者ERCP術(shù)前診斷進行分層。

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[收稿日期]2015-08-31

[通信作者]孟捷，E-mail:dr.mengjie@gmail.com

[中圖分類號]R0657.51

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)02-0225-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.02.039