游潮　鄧佼嬌　周良學(xué)

(四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)外科，四川 成都 610041)

·專家述評(píng)·

顱咽管瘤臨床治療及分子生物學(xué)研究現(xiàn)狀*

游潮鄧佼嬌周良學(xué)

(四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)外科，四川 成都 610041)

【摘要】顱咽管瘤是好發(fā)于顱內(nèi)鞍區(qū)及鞍上的一種先天性上皮來(lái)源性腫瘤。雖然顱咽管瘤為顱內(nèi)良性腫瘤,但患者的生活質(zhì)量常常因?yàn)橐暽窠?jīng)、下丘腦、垂體等重要結(jié)構(gòu)損害引起的后遺癥而受到嚴(yán)重影響。目前顱咽管瘤的治療方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床上常選擇外科手術(shù)結(jié)合放療、化療為主的治療手段。然而，即使采取各種綜合治療措施，顱咽管瘤致殘率及復(fù)發(fā)率仍居高不下。在過(guò)去的幾十年，國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者在分子生物學(xué)層面對(duì)顱咽管瘤進(jìn)行了廣泛的基礎(chǔ)研究，以期能找到更加有效、更加個(gè)體化的治療方案。本文結(jié)合本團(tuán)隊(duì)研究成果，就顱咽管瘤現(xiàn)有治療方案、基礎(chǔ)研究進(jìn)展以及生物靶向藥物治療前景做一述評(píng)。

【關(guān)鍵詞】顱咽管瘤；治療策略；復(fù)發(fā)；靶向治療

執(zhí)行編委簡(jiǎn)介：游潮，現(xiàn)任四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)外科主任，教授，博士研究生導(dǎo)師。從事神經(jīng)外科臨床及基礎(chǔ)研究30余年，對(duì)神經(jīng)外科各種疾病的診治都具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，擅長(zhǎng)于顱腦腫瘤及腦血管病的診治。曾作為高級(jí)訪問(wèn)學(xué)者先后赴美國(guó)和歐洲訪問(wèn)學(xué)習(xí)。近十年來(lái)，主要致力于腦血管病的基礎(chǔ)和臨床研究，對(duì)大型復(fù)雜顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、AVM、DVAF、高血壓丘腦出血、腦干出血等高難度神經(jīng)外科手術(shù)治療具有較深造詣，達(dá)到國(guó)內(nèi)外先進(jìn)水平。同時(shí)兼任中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)腫瘤專委會(huì)主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)常委，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心腦血管病專委會(huì)常委，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì)四川省專委會(huì)主任委員。目前已培養(yǎng)碩士、博士研究生100余名，主持國(guó)家“十二五”科技支撐計(jì)劃課題(出血性卒中病因?qū)W評(píng)價(jià)與微創(chuàng)治療技術(shù)研究)及衛(wèi)生部臨床學(xué)科重點(diǎn)建設(shè)項(xiàng)目、 國(guó)家自然科學(xué)基金等各級(jí)科研課題近20項(xiàng)，先后獲國(guó)家級(jí)、部省級(jí)科技進(jìn)步獎(jiǎng)10余項(xiàng)，主編《腦脊髓血管外科學(xué)》《顱腦損傷》《腦血管病治療》等多本現(xiàn)代神經(jīng)外科專著，在國(guó)內(nèi)外公開刊物上發(fā)表論文400余篇，其中SCI論文60余篇。

顱咽管瘤(CP)是好發(fā)于顱內(nèi)鞍區(qū)及鞍上的一種先天性上皮來(lái)源性腫瘤。WHO分類為良性腫瘤，87%～95%兒童期發(fā)病的患者可帶瘤生存達(dá)20年甚至以上，但生活質(zhì)量常常因?yàn)橐暽窠?jīng)及視交叉、下丘腦-垂體軸、海綿竇內(nèi)血管神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)損害而受到嚴(yán)重影響[1]。由于CP常起病緩慢，甚或隱匿，又位置深在，與周圍結(jié)構(gòu)關(guān)系復(fù)雜，且發(fā)病機(jī)制尚未清晰，缺少分子分型，放化療仍有爭(zhēng)議，故臨床治療極為困難，且療效較該區(qū)其他良性腫瘤差。

目前CP的治療方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床上常選擇外科手術(shù)治療方案或者結(jié)合放療化療的綜合治療手段。然而，即使采取各種綜合治療措施，CP患者的10年、20年復(fù)發(fā)率仍分別高達(dá)95%和54%[2,3]。因此，CP的治療仍然是神經(jīng)外科領(lǐng)域的一大難題。本文就CP的臨床治療及分子生物學(xué)研究進(jìn)展做一述評(píng)，并提出一些意見和建議。

1CP的臨床治療現(xiàn)狀

1.1CP的外科手術(shù)治療CP外科手術(shù)治療主要采用開顱切除和經(jīng)蝶竇入路切除兩種方式。既往對(duì)于鞍區(qū)鞍上或向側(cè)方生長(zhǎng)的CP，常常采用開顱手術(shù)進(jìn)行切除。手術(shù)入路包括經(jīng)典的翼點(diǎn)入路、額下入路、額下翼點(diǎn)聯(lián)合入路、經(jīng)終板入路、眶上眉弓入路等，可以切除絕大部分CP。但是對(duì)于出現(xiàn)有以下一種或者幾種情況，如鈣化明顯甚或骨化、與WILLI’S環(huán)緊密粘連、視神經(jīng)視交叉嚴(yán)重粘連受壓、垂體及垂體柄破壞明顯、累及下丘腦甚至丘腦等，術(shù)中如何發(fā)現(xiàn)與保護(hù)垂體及垂體柄，如何將腫瘤含有鈣化部分從周圍重要血管上解剖分離，如何保護(hù)視神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)及術(shù)后功能，如何切除巨大骨化部分病變而保護(hù)好穿過(guò)或者路過(guò)其周圍的血管，以及累及多個(gè)部位的巨大腫瘤，特別是累及前中后三個(gè)顱凹的巨大腫瘤，仍然是巨大的挑戰(zhàn)。

對(duì)于在鞍內(nèi)生長(zhǎng)，伴或不伴向鞍上生長(zhǎng)的CP，隨著神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)的高速發(fā)展，采用經(jīng)蝶竇入路進(jìn)行腫瘤切除的方式具有創(chuàng)傷小、避免幕上開顱所致?lián)p傷等優(yōu)勢(shì)，已成為首選方案之一。對(duì)于生長(zhǎng)在鞍隔下方的腫瘤，如果蝶竇正常氣化，經(jīng)蝶竇入路被認(rèn)為是最合適的手術(shù)方式。該入路時(shí)，垂體常位于蝶鞍前部，可以切開腺垂體以暴露后方的病變，術(shù)中必須仔細(xì)辨認(rèn)腫瘤粘附的垂體柄及鞍隔，并予以保護(hù)。通過(guò)該入路對(duì)鞍隔上方的腫瘤進(jìn)行切除時(shí)，需要嚴(yán)密保護(hù)頸內(nèi)動(dòng)脈及其分支，在解剖分離瘤頂時(shí)，盡可能不要傷及周圍下丘腦、丘腦等，否則可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)并發(fā)癥。同時(shí)腦脊液鼻漏為該入路另一常見并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道，在一項(xiàng)包括35例成人CP經(jīng)蝶入路手術(shù)病例中，其腦脊液漏發(fā)生率高達(dá)80%[4,5]。因此，如何保護(hù)垂體及垂體柄，以及減少腦脊液漏和感染等，是經(jīng)蝶手術(shù)亟待解決的問(wèn)題。如何解決這些問(wèn)題？結(jié)合我們的經(jīng)驗(yàn)，我們認(rèn)為：①嚴(yán)格手術(shù)指征。②嚴(yán)格而科學(xué)的顱底修補(bǔ)重建技術(shù)。③扎實(shí)的解剖和內(nèi)鏡技能及培訓(xùn)。對(duì)于顱底修補(bǔ)技術(shù)而言，采用三明治方法，脂肪及肌肉筋膜重建，鼻中隔黏膜瓣等，有助于減少腦脊液漏；而另外的思路是，如何發(fā)展新的修補(bǔ)材料，既能起到支撐作用，又能有助于切口處組織再生，從而減少腦脊液漏幾率。

1.2CP的放射治療對(duì)于手術(shù)切除后有CP殘留的患者，以及體積較小的實(shí)體性或者實(shí)體部分為主的囊實(shí)性CP，放療是一種可以考慮的治療手段，特別是對(duì)于術(shù)后殘留部分，放療常常是重要的補(bǔ)充。腫瘤的位置，進(jìn)展程度，甚至患者的年齡等都可以作為下一步治療方案應(yīng)該考慮的因素，如腫瘤的位置不能離腦干、視交叉等重要結(jié)構(gòu)太近。目前臨床上采用總劑量約54GY對(duì)瘤區(qū)進(jìn)行分次常規(guī)放療，可獲得滿意的治療效果[6]。立體定向放射治療可以將射線匯聚后傳送至固定靶點(diǎn)，這使CP治療的精確度得到大幅度提高，伽馬刀是其中最為常用的方法。據(jù)相關(guān)研究結(jié)果報(bào)道，伽馬刀對(duì)CP的控制率可達(dá)到67%～94%[7，8]。除常規(guī)放療和伽馬刀外，也有相關(guān)報(bào)道稱在CP瘤囊內(nèi)放入32P，90Y等放射性物質(zhì)能夠?qū)δ[瘤的減小起到一定效果，并能夠降低垂體功能不全和神經(jīng)相關(guān)功能損害的風(fēng)險(xiǎn)[9]。此外，F(xiàn)itzek團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了通過(guò)質(zhì)子放療治療15例殘余或復(fù)發(fā)的CP，其5年、10年控制率可分別達(dá)到93%和85%[10]。質(zhì)子束能夠使不同形狀的靶區(qū)得到更滿意和更均勻的高劑量射線，而腫瘤周圍和腫瘤后方的組織所受到的劑量極小。因此，質(zhì)子放療有望成為CP治療的另一手段。

1.3CP囊內(nèi)注射化療藥物通過(guò)體外立體定向或開顱方式向CP囊腔類注射化學(xué)性藥物的方式偶爾也應(yīng)用于臨床。通常在切除囊性或者囊性為主的巨大囊性CP面臨高風(fēng)險(xiǎn)，或放療副作用較大時(shí)可以考慮采用這種方法。據(jù)報(bào)道，在瘤囊內(nèi)注射博萊霉素能夠使腫瘤萎縮，囊壁增厚，但這種治療方法可引起患者發(fā)熱、嗜睡、下丘腦功能失調(diào)等相關(guān)并發(fā)癥[11]。此外，如果治療過(guò)程中出現(xiàn)藥物滲漏入腦脊液，患者將出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性癥狀。所以，盡管這種方法在治療過(guò)程中有一定前景，但在CP治療中的應(yīng)用尚未確立。

2CP的分子生物學(xué)研究現(xiàn)狀

在過(guò)去的幾十年，國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者對(duì)CP進(jìn)行了廣泛研究，但由于缺乏成熟的細(xì)胞株和動(dòng)物模型，研究方法單一，研究范圍主要集中在手術(shù)、術(shù)后及輔助治療等方面，而基礎(chǔ)研究極少，這使我們對(duì)CP的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及生物學(xué)特點(diǎn)知之甚少。同其他腫瘤一樣，CP的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)是一個(gè)多因素多步驟多基因參與的復(fù)雜生物學(xué)過(guò)程，其機(jī)制研究在基因、蛋白等水平有一定文獻(xiàn)報(bào)道，如β-catenin、P21WAF1/CIP1、IGF-Ⅰ、TNF-α、galectin-3、維甲酸受體β及γ 、MMP-2、MMP-9、骨橋蛋白、MCM6、DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ、bcl-2、趨化因子12 及其受體CXCR4等，這些研究從不同方面在一定程度上探討了腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制[12-20]，但由于這些研究范圍分散，研究方向多變，缺乏系統(tǒng)性和連續(xù)性，尚不能為臨床治療的發(fā)展提供有效支撐。

隨著腫瘤基因組學(xué)研究的高速發(fā)展和基因組測(cè)序技術(shù)的突飛猛進(jìn)，二代高通量測(cè)序技術(shù)在探索腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制上展現(xiàn)出無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)，并為臨床干預(yù)手段和治療策略的發(fā)展提供了科學(xué)基礎(chǔ)。2014年，麻省總醫(yī)院Brastianos研究小組應(yīng)用外顯子組測(cè)序(WES)檢測(cè)12例AdaCP和3例PapCP，發(fā)現(xiàn)94%的PapCP存在BRAF V600E突變，而96%的AdaCP存在 CTNNB1突變，同時(shí)這些突變類型與腫瘤亞型具有專一性，相應(yīng)突變存在于對(duì)應(yīng)亞型腫瘤細(xì)胞中，研究認(rèn)為，這些突變?cè)贑P早期形成中起著重要作用[21]。同年，Ansorge等采用一代基因測(cè)序技術(shù)檢測(cè)了21例PapCP和16例AdaCP，發(fā)現(xiàn)81%的PapCP中存在BRAF V600E突變，與Brastianos研究結(jié)果不同的是，12.5%的AdaCP也存在這種突變[22]。Marucc等人于2015年采用定點(diǎn)測(cè)序方式對(duì)CP中這兩個(gè)突變位點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，同樣證實(shí)了這些突變的存在，但他們所檢測(cè)的突變率與上述團(tuán)隊(duì)比較均偏低[23]。本課題組采用全基因組深度測(cè)序方法，分析了一批CP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)國(guó)人的突變與國(guó)外測(cè)序結(jié)果主要的2個(gè)突變(CTNNB1、BRAF)是一致的，但是也發(fā)現(xiàn)具有其他重要致病突變的病例，表明不同個(gè)體的發(fā)病機(jī)制不完全一致。這些針對(duì)CP分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制的研究為后期對(duì)腫瘤進(jìn)行分子分型及靶向藥物的研發(fā)與應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

3CP治療中靶向藥物的應(yīng)用

靶向治療藥物是能作用于特定病變部位，并在這些部位蓄積并釋放有效成分的藥物。與傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物抑制腫瘤細(xì)胞增殖的機(jī)制不同，腫瘤靶向藥可以針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)，對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)某一個(gè)蛋白質(zhì)分子、一個(gè)核苷酸片段或者一個(gè)基因產(chǎn)物發(fā)揮抑制作用，從而達(dá)到宏觀層面的治療效果。這些藥物雖然本身并不具備直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，但他們可以通過(guò)生物調(diào)節(jié)干預(yù)進(jìn)而控制和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。隨著臨床“精準(zhǔn)醫(yī)療”理念的推廣，靶向藥物的應(yīng)用使惡性腫瘤晚期患者的生活質(zhì)量獲得了極大提高。BRAF V600E突變常通過(guò)MEK1/2相關(guān)信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移及侵襲，故抑制BRAF V600E或/和MEK1/2靶點(diǎn)而提高腫瘤治療效果，這在黑色素瘤中尤為明顯[24]。Brastianos團(tuán)隊(duì)采用BRAF抑制劑達(dá)拉菲尼(Dabrafenib)對(duì)1例反復(fù)復(fù)發(fā)的PapCP患者進(jìn)行治療，治療過(guò)程中腫瘤體積明顯變小，后期加入MEK1/2抑制劑曲美替尼(trametinib)后發(fā)現(xiàn)腫瘤再進(jìn)一步縮小[25]。隨著CP分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制研究的不斷進(jìn)展，該疾病的治療已逐漸進(jìn)入個(gè)體精準(zhǔn)化時(shí)代，為此，對(duì)國(guó)人CP基因組測(cè)序及分子標(biāo)志物的找尋，功能驗(yàn)證，成為以后一個(gè)重要的研究方向。

4小結(jié)與展望

目前CP的臨床治療仍困難重重，但隨著外科手術(shù)和生物醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展與提高，給CP的治療帶來(lái)了新的希望。長(zhǎng)久以來(lái)，CP被認(rèn)為是可以反應(yīng)神經(jīng)外科整體治療水平的疾病。在首次明確診斷后采取外科手術(shù)治療，術(shù)中盡可能切除占位組織，同時(shí)對(duì)周圍視交叉、下丘腦、垂體柄等重要結(jié)構(gòu)進(jìn)行保護(hù)，術(shù)后根據(jù)患者具體情況結(jié)合放療、化療及靶向藥物個(gè)體化治療，有望通過(guò)這些方法達(dá)到在控制腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)，最大程度地防止相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。隨著 “精準(zhǔn)醫(yī)療”理念的發(fā)展與運(yùn)用，我們提出的指導(dǎo)思想是：規(guī)范化與個(gè)體化共行模式，即規(guī)范化下的個(gè)體化治療。具體而言，CP的治療必須有規(guī)范化的指南、路徑、指征、甚至入路等，但也必須結(jié)合個(gè)體化治療，即結(jié)合自身特點(diǎn)，特別是分子分型的特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化治療(如靶向治療)。如何使CP的治療更加精準(zhǔn)化，個(gè)體化，減少并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率，改善遠(yuǎn)期生存質(zhì)量及生存時(shí)間，是今后需要深入探討和解決的問(wèn)題。

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Progress of clinical treatment and molecular biology of craniopharyngioma

YOU Chao,DENG Jiaojiao,ZHOU Liangxue

(DepartmentofNeurosurgery,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

【Abstract】Craniopharyngioma are common epithelial tumors which usually located in the sellar and suprasellar regions. Although histologically benign, craniopharyngioma remain one of the most challenging sellar lesions as they often invade important functional neurovascular structures, including the mammillary bodies, the pituary gland, and the optic nerves. A major issue in current treatment modalities of craniopharyngioma patients remains, therefore, to achieve tumor-free survival without aggravating long-lasting complication. The past decade has witnessed a surge in our understanding of the molecular pathogenesis of craniopharyngioma. Current strategies in the therapy for patients with craniopharyngioma, owing to its high recurrence rate, necessitate the development of practical and standardized assays for monitoring disease activity and therapy effects. Our main interest is to introduce appropriate targets for adjuvant chemotherapeutic treatment options.

【Key words】Craniopharyngioma; Therapeutic strategy; Recurrence; Targeted therapy

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81172411)；四川省科技支撐計(jì)劃(2015SZ0124)

【中圖分類號(hào)】R 739.41

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.06.001

(收稿日期：2016-05-10； 母存培)