張建軍 蔡維奇 張紹崎 方先林

(江蘇省南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷市人民醫(yī)院暨徐州醫(yī)學(xué)院附屬宿遷醫(yī)院泌尿外科，宿遷市 223800，E-mail：zjj3964632@sina.com)

論著·臨床研究

吉西他濱與吡柔比星膀胱灌注預(yù)防非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果比較

張建軍 蔡維奇 張紹崎 方先林

(江蘇省南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷市人民醫(yī)院暨徐州醫(yī)學(xué)院附屬宿遷醫(yī)院泌尿外科，宿遷市 223800，E-mail：zjj3964632@sina.com)

目的 對(duì)比吉西他濱與吡柔比星膀胱灌注預(yù)防非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)后復(fù)發(fā)的效果和安全性。方法 將行TURBT后的79例NMIBC患者隨機(jī)分為吉西他濱組39例和吡柔比星組40例，于術(shù)后1周開(kāi)始分別采用吉西他濱和吡柔比星規(guī)律膀胱灌注，比較兩組的腫瘤復(fù)發(fā)率、無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間及化療副作用發(fā)生情況。結(jié)果 隨訪12～32個(gè)月，吉西他濱組及吡柔比星組1年復(fù)發(fā)率分別為7.7%(3/39)、17.5%(7/40)，32個(gè)月累積復(fù)發(fā)率分別為12.8%(5/39)、25.0%(10/40)，兩組1年復(fù)發(fā)率及累積復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。吉西他濱組及吡柔比星組患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為(29.57±1.03)個(gè)月和(21.31±4.70)個(gè)月，吉西他濱組無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間長(zhǎng)于高于吡柔比星組(P<0.05)。吉西他濱組膀胱刺激癥狀及血尿發(fā)生率低于吡柔比星組(P<0.05)。結(jié)論 吉西他濱膀胱灌注預(yù)防NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)療效滿意,不良反應(yīng)輕，值得臨床應(yīng)用。

膀胱癌；吉西他濱；吡柔比星；膀胱灌注；經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)

在我國(guó)，膀胱癌的發(fā)病率居泌尿生殖系惡性腫瘤首位，70%～80%是非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)。行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是治療NMIBC首選方法，但術(shù)后容易復(fù)發(fā)。而應(yīng)用化療藥物膀胱灌注化療可延緩腫瘤復(fù)發(fā)，提高患者生存率。本研究對(duì)79例TURBT后的NMIBC患者采用吉西他濱或吡柔比星行膀胱灌注化療，評(píng)估其療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年6月至2015年2月在我院行TURBT的NMIBC患者79例，均經(jīng)術(shù)后病理確診，男67例、女12例，年齡50～81歲，腫瘤單發(fā)69例、多發(fā)10例；初發(fā)腫瘤71例、復(fù)發(fā)8例，其中1例為既往行膀胱部分切除術(shù)后復(fù)發(fā)病例，7例為行TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)病例。腫瘤直徑為0.5～2.5(1.27±0.54)cm。術(shù)前常規(guī)行腹部、泌尿系彩超及胸片檢查，予膀胱鏡檢查加活檢，并行盆腔CT檢查了解腫瘤浸潤(rùn)深度并明確有無(wú)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。所有病例均成功實(shí)施TURBT。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為吉西他濱組39例及吡柔比星組40例。兩組性別、年齡、臨床分期、腫瘤初復(fù)發(fā)情況及腫瘤單多發(fā)情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 患者臨床資料比較

1.2 治療方法 兩組均于術(shù)后1周開(kāi)始規(guī)律膀胱灌注。吉西他濱組：應(yīng)用吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：130407)1 000 mg加50 ml生理鹽水經(jīng)一次性導(dǎo)尿管注入膀胱內(nèi)，保留30 min。吡柔比星組：應(yīng)用吡柔比星(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：1304C6)30 mg加5%葡萄糖注射液50 ml，經(jīng)導(dǎo)尿管注入膀胱內(nèi)，保留30 min。兩組膀胱灌注開(kāi)始時(shí)每周1次，共計(jì)8次，以后每月1次，共計(jì)10次。觀察膀胱灌注后患者有無(wú)尿頻、尿急、尿痛、血尿、皮疹、尿道狹窄表現(xiàn)，定期行血常規(guī)、尿常規(guī)、泌尿系彩超、肝腎功能等檢查。術(shù)后第1年每3個(gè)月復(fù)查膀胱鏡1次，第2、3年每6個(gè)月復(fù)查膀胱鏡1次。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以(x±s)表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間采用Kaplan-Meier分析，比較采用Log-Rank檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效比較 79例患者均隨訪至2016年2月，隨訪12～32個(gè)月，平均20個(gè)月。吉西他濱組及吡柔比星組的1年復(fù)發(fā)率及累積復(fù)發(fā)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。吉西他濱組及吡柔比星組患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為(29.57±1.03)個(gè)月和(21.31±4.70)個(gè)月，吉西他濱組患者腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間長(zhǎng)于吡柔比星組(Log-Rank檢驗(yàn)：χ2=4.419，P=0.036)，見(jiàn)圖1。

表2 兩組患者復(fù)發(fā)率的比較(n，%)

圖1 兩組患者的生存曲線

2.2 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 吉西他濱組的膀胱刺激癥狀及血尿發(fā)生率低于吡柔比星組(P<0.05)，兩組均未見(jiàn)尿道狹窄、肝腎功能損害和其他不良反應(yīng)發(fā)生。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者灌注治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n，%)

3 討 論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，具有高復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)，其中大部分為NMIBC。TURBT是NMIBC主要的治療手段，但10%～67%的患者會(huì)在術(shù)后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，24%～84%的患者在術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)，這與原發(fā)腫瘤切除不完全、腫瘤細(xì)胞種植或新發(fā)腫瘤有關(guān)[1]。有文獻(xiàn)報(bào)告膀胱內(nèi)灌注藥物可使TURBT術(shù)后NMIBC近期復(fù)發(fā)率下降15%～20%，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率下降6%左右[2]。因此，術(shù)后進(jìn)行膀胱內(nèi)藥物灌注以降低或延緩腫瘤復(fù)發(fā)，對(duì)提高患者生存率具有重要意義。臨床上用于膀胱灌注化療的藥物種類繁多，但對(duì)于哪種藥物更具優(yōu)勢(shì)未達(dá)成共識(shí)。

吡柔比星是臨床最為常用的化療藥物之一，是新一代半合成蒽環(huán)類抗腫瘤藥物。膀胱灌注吡柔比星后僅少量被正常膀胱吸收，而在膀胱腫瘤組織中的濃度較高[3]，具有較好腫瘤組織靶向性分布，對(duì)肝、腎組織損害較小，全身不良反應(yīng)輕。Kawamura等[4]認(rèn)為采用30 mg 吡柔比星保留30 min預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)效果最好，且副作用輕。

吉西他濱是一種新型化療藥物，具有抗腫瘤譜廣、作用機(jī)制獨(dú)特、毒性反應(yīng)低等特點(diǎn)，最早應(yīng)用于治療肺癌和胰腺癌，近年來(lái)已被大量應(yīng)用于晚期膀胱癌的靜脈化療，近期開(kāi)始應(yīng)用于膀胱癌的灌注化療。其抗腫瘤的機(jī)制為：在被腫瘤細(xì)胞攝取后，發(fā)生磷酸化而被整合進(jìn)入RNA和DNA，從而抑制細(xì)胞增殖并引起細(xì)胞凋亡，并可在人體腫瘤內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間滯留，從而減少膀胱癌的復(fù)發(fā)。Dalbagni等[5]發(fā)現(xiàn)吉西他濱對(duì)高危且拒絕膀胱切除的膀胱癌患者是安全有效的。臨床研究顯示，將吉西他濱用作卡介苗治療失敗的高危膀胱癌術(shù)后膀胱局部灌洗的治療藥物，有良好的治療作用[6-7]。通常應(yīng)用卡介苗膀胱灌注治療時(shí)常常出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且目前國(guó)內(nèi)大部分地區(qū)很難得到適合膀胱灌注的卡介苗劑型。曹明等[8]比較吉西他濱、絲裂霉素、表阿霉素和羥基樹(shù)堿行膀胱灌注的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用吉西他濱灌注的患者2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯著下降，且吉西他濱1 000 mg劑量組和2 000 mg劑量組間效果相近，而常見(jiàn)的不良反應(yīng)無(wú)明顯差異。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的1年復(fù)發(fā)率、32個(gè)月累積復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但吉西他濱組的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于吡柔比星組(P<0.05)，提示采用1 000 mg吉西他濱行膀胱灌注化療預(yù)防NMIBC復(fù)發(fā)具有良好效果。此外，吉西他濱組患者的膀胱刺激癥狀及血尿發(fā)生率均低于吡柔比星組(P<0.05)，提示吉西他濱行膀胱灌注化療的不良反應(yīng)更輕，具有更高的安全性。

綜上所述，吉西他濱應(yīng)用于預(yù)防NMIBC復(fù)發(fā)取得了較好的近期療效，較吡柔比星不良反應(yīng)更輕，為膀胱癌術(shù)后膀胱灌注化療提供了新的思路，值得臨床應(yīng)用。但目前缺乏大樣本數(shù)據(jù)且遠(yuǎn)期療效不明確，有待于進(jìn)一步研究。

[1] Sylvester RJ,van der Meijden AP,Oosterlinck W,et al.Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables:a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials[J].Eur Urol,2006,49(3):466-467.

[2] Lamm DL.Intravesical therapy for superficial bladder cancer:slow but steady progress[J].J Clin Oncol,2003,21(23):4 259-4 260.

[3] 梁華民,齊文旭,張 明.膀胱癌保留膀胱術(shù)后膀胱灌注藥物的療效觀察[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù),2010,17(1):67-68,71.

[4] Kawamura S,Fujioka T,Kubo T,et al.A course of pirarubicin vesical irrigation at thirty mg effectively prevents post-TUR recurrence of superficial bladder cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,1996,23(4):465-470.

[5] Dalbagni G,Russo P,Bochner B,et al.Phase Ⅱ trial of intravesical gemcitabine in bacille Calmette-Guérin-refractory transitional cell carcinoma of the bladder[J].J Clin Oncol,2006,24(18):2 729-2 734.

[6] Di Lorenzo G,Perdonà S,Damiano R,et al.Gemcitabine versus bacille Calmette-Guérin after initial bacille Calmette-Guérin failure in non-muscle-invasive bladder cancer:a multicenter prospective randomized trial[J].Cancer,2010,116(8):1 893-1 900.

[7] Porena M,Del Zingaro M,Lazzeri M,et al.Bacillus Calmette-Guérin versus gemcitabine for intravesical therapy in high-risk superficial bladder cancer:a randomised prospective study[J].Urol Int,2010,84(1):23-27.

[8] 曹 明,馬辰凱,馬 俊,等.吉西他濱膀胱灌注治療復(fù)發(fā)性淺表性膀胱腫瘤的安全性與有效性[J].中華腫瘤雜志,2011,33(5):385-387.

Comparison of efficacy between intra-bladder perfusion with gemcitabine and pirarubicin for preventing postoperative recurrence of non-muscle invasive bladder cancer

ZHANGJian-jun,CAIWei-qi,ZHANGShao-qi,FANGXian-lin

(DepartmentofUrologicalSurgery,SuqianPeople′sHospitalofNanjingDrumTowerHospitalGroup&theAffiliatedSuqianHospitalofXuzhouMedicalCollege,Suqian223800,China)

Objective To compare the efficacy and safety between intra-bladder perfusion with gemcitabine and pirarubicin for preventing the recurrence of non-muscle invasive bladder cancer after transurethral resection of bladder tumor(TURBT).Methods Seventy-nine patients with non-muscle invasive bladder cancer after TURBT were randomly divided into gemcitabine group(n=39) and pirarubicin group(n=40).The gemcitabine group and pirarubicin group received regular intra-bladder perfusion with pirarubicin and gemcitabine after one week of TURBT respectively.The tumor recurrence rate,recurrence-free survival time and adverse reactions of chemotherapy were compared between the two groups.Results The patients received follow-up of 12-32 months.The one-year recurrence rates of the gemcitabine group and pirarubicin group were 7.7%(3/39) and 17.5%(7/40) respectively,the 32-month cumulative recurrence rates of the gemcitabine group and pirarubicin group were 12.8%(5/39) and 25.0%(10/40) respectively.There was no statistical difference in the one-year recurrence rate or 32-month cumulative recurrence rate between the two groups(P>0.05).The recurrence-free survival times of the gemcitabine group and pirarubicin group were (29.57±1.03) months and (21.31±4.70) months respectively,and the time of the gemcitabine group was longer than that of the pirarubicin group(P<0.05).The incidence rates of urinary disorders and hematuresis in the the gemcitabine group were lower than those in the pirarubicin group(P<0.05).Conclusion Intra-bladder perfusion with gemcitabine can obtain a satisfied efficacy and has slight adverse reactions for preventing postoperative recurrence of non-muscle invasive bladder cancer,and is worthy of clinical application.

Bladder cancer,Gemcitabine,Pirarubicin,Intra-bladder perfusion,Transurethral resection of bladder tumor

張建軍(1986～)，男，碩士，主治醫(yī)師、講師，研究方向：泌尿系腫瘤的基礎(chǔ)及臨床研究。

R 737.14

A

0253-4304(2016)09-1260-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.09.20

2016-04-07

2016-06-30)