陳鵬典　　楊卓欣　　刻　芳　　邱婷婷　　邱曉玲　　陳　潔　　凌文麗

1.南方醫(yī)科大學附屬深圳市婦幼保健院中醫(yī)科，廣東深圳　518028；2.廣州中醫(yī)藥大學附屬深圳市中醫(yī)院針灸科，廣東深圳　518033

針灸治療多囊卵巢綜合征的實驗研究進展

陳鵬典1楊卓欣2刻芳1邱婷婷1邱曉玲1陳潔1凌文麗1

1.南方醫(yī)科大學附屬深圳市婦幼保健院中醫(yī)科，廣東深圳518028；
2.廣州中醫(yī)藥大學附屬深圳市中醫(yī)院針灸科，廣東深圳518033

分析近年來大鼠實驗研究中針灸治療多囊卵巢綜合征的作用機制，認為針灸干預多囊卵巢綜合征的機制和以下幾點相關：針灸可以通過調節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能、調節(jié)機體代謝水平、促進排卵，以及改善子宮內膜容受性等環(huán)節(jié)治療多囊卵巢綜合征性不孕。

針灸；多囊卵巢綜合征；不孕；研究進展

［Abstract］This paper ana1yzes the possib1e mechanisms of acupuncture in the treatment of po1ycystic ovary syndrome in rats in recent years，which proposes that the mechanisms are c1ose1y corre1ated to the fo11owing aspects∶acupuncture cou1d treat po1ycystic ovary syndrome-induced inferti1ity via regu1ating the functions of hypotha1amus-pituitary-ovarian axis，harmonizing the metabo1ism，stimu1ating ovu1ation and improving the endometria1 receptivity.

［Key words］Acupuncture；Po1ycystic ovary syndrome；Inferti1ity；Research progress

不孕癥是婦科臨床的常見疑難病，也是當今全球生殖醫(yī)學領域研究的熱點難點。我國不孕癥的患病率為7%～10%，其中排卵障礙造成的不孕占25%～35%［1］。多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種育齡婦女生殖功能障礙和糖代謝紊亂的內分泌紊亂綜合征，以慢性無排卵（排卵功能紊亂或喪失）、高雄激素血癥、胰島素抵抗和多囊卵巢為主要特征［2］。在PCOS治療上，西藥促排卵有不同程度副作用，如排卵率較高、受孕率低、受孕后易發(fā)生流產、雙胎或多胎妊娠、卵巢過度刺激綜合征等［3］。因此，如何積極有效地調控卵泡發(fā)育成熟并順利排出卵子、改善子宮卵巢和胚胎發(fā)育微環(huán)境仍然是目前研究PCOS的重點。

近年來，國內外針灸治療PCOS的實驗研究取得了很多成就，對PCOS引起的不孕癥有了一定的認識，實驗研究發(fā)現(xiàn)針灸有調節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能、調節(jié)機體代謝水平、促進排卵，以及改善子宮內膜容受性等作用，現(xiàn)整理如下：

1　PCOS的中醫(yī)認識

PCOS在中醫(yī)古籍中并沒有相關病名的記載，屬于中醫(yī)學“不孕”“月經后期”“閉經”“癥瘕”等范疇，臨床上常表現(xiàn)為月經稀發(fā)或閉經、不孕、多毛、痤瘡等。

2　PCOS的實驗研究

2.1調節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能

PCOS多是由于下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）脈沖分泌不協(xié)調，引起垂體黃體生成素（LH）分泌相對亢進，而促卵泡生成素（FSH）分泌相對下降，導致卵巢來源的高雄激素癥和優(yōu)勢卵泡選擇受阻而最終出現(xiàn)排卵障礙［4］。此外，LH的釋放還可能和β-內啡肽（β-EP）分泌量有關［5］。前期的臨床和基礎研究提示針灸可協(xié)調人體內分泌功能，使下丘腦-垂體-卵巢軸功能趨于平衡狀態(tài)。Stener-Victorin等［6］研究電針對PCOS大鼠下丘腦β-EP含量的影響，通過低頻電針大鼠股二頭肌和豎棘突?。殉驳捏w表投影）后發(fā)現(xiàn)，持續(xù)電針干預可有效提高PCOS大鼠下丘腦中低下的β-EP含量。Feng等［7-8］研究發(fā)現(xiàn)，低頻電針大鼠雙側腹直肌和小腿三頭?。殉驳捏w表神經投影）可有效下調PCOS大鼠異常升高的下丘腦GnRH表達水平和雄激素受體表達水平，然而卻不能干預GnRH受體表達或促皮質素釋放激素（CRH）表達；電針并不完全優(yōu)于普通針刺，其中低頻電針可能通過干預中樞阿片受體 （如Oprk1、Oprm1）表達發(fā)揮效應，而普通針刺可能通過影響甾類激素受體（如Esr2、Pgr、Kiss1r等）發(fā)揮作用。陳旭［9］采用電針胰俞穴和三陰交穴，配合達英-35和二甲雙胍治療發(fā)現(xiàn)其可有效抑制外周血睪酮（T）和LH含量，降低胰島素抵抗，從而改善排卵功能。朱葉等［10］采用電針中極、關元、子宮穴和三陰交穴，與口服克羅米芬對照，實驗發(fā)現(xiàn)電針可有效干預排卵障礙模型大鼠血清FSH和LH的水平，增強垂體內分泌功能，促進GnRH合成和釋放，提高垂體GnRH水平，從而改善其內分泌功能。伊凡等［11］實驗研究氣海、關元、雙側三陰交、雙側子宮穴、雙側足三里和雙側天樞穴埋線對PCOS大鼠性腺功能的影響，研究發(fā)現(xiàn)穴位埋線可改善血清異常升高的LH水平并降低T含量。Sun等［12］發(fā)現(xiàn)電針中極和關元穴可有效降低PCOS大鼠外周血雄激素水平，升高其雌激素水平，上調卵巢顆粒細胞芳香化酶P450arom mRNA表達，并下調卵泡膜細胞P450 C17α mRNA表達，從而促進卵巢內雄激素向雌激素正常轉化，改善卵巢局部高雄激素環(huán)境來糾正PCOS大鼠生殖、內分泌和代謝紊亂。周建勇等［13］研究提示，經皮穴位電刺激關元和三陰交穴可明顯降低來曲唑誘導的PCOS大鼠血清T和LH的水平以及LH/FSH比值，明顯下調P450 C17α表達。

2.2調節(jié)機體代謝水平

目前認為大多PCOS患者存在代謝障礙，主要表現(xiàn)為肥胖、胰島素抵抗和高胰島素血癥［14］。研究提示［15］，下調胰島素水平能降低芳香化酶對FSH的反應活性，提示高胰島素血癥可能增強芳香化酶對FSH的反應活性，從而上調顆粒細胞對FSH和LH刺激敏感性，導致排卵障礙。因此，臨床上對單用克羅米芬治療PCOS無效時，可配合口服胰島素增敏劑二甲雙胍來改善其排卵率和妊娠率［16］。近年來，對于針刺改善PCOS代謝水平的機制也在深入研究。鄭艷華等［17］研究提示，低頻電針中脘、關元、雙側三陰交、雙側足三里和后會穴可明顯下調PCOS大鼠血清T和丙二醛（MDA）含量，提高性激素結合球蛋白（SHBG）和超氧化物歧化酶（SOD）活力，下調空腹胰島素（FINS）以及餐后0.5、1、2 h血糖和穩(wěn)態(tài)胰島素指數(shù) （HOMA-IR），提高新β細胞指數(shù)（MBCI），從而總體上調整了氧化應激狀態(tài)，減輕自由基損害。彭艷等［18］研究提示，電針雙側足三里、豐隆和三陰交穴可顯著降低PCOS大鼠體重，降低血清LH、T、17-羥孕酮（17-OHP）和雄烯二酮（A2）含量，降低OGTT試驗1 h血糖水平，降低空腹以及1 h胰島素水平，并下調HOMA-IR，而其作用機制可能是通過調節(jié)骨骼肌和卵巢局部胰島素信號傳導蛋白以及卵巢局部雄激素合成酶如胰島素受體底物-1（IRS-1）、胰島素受體底物-2（IRS-2）、磷脂酰激醇3-激酶（PI-3K85）、葡萄糖轉運蛋白-4（GLUT4）、細胞外信號激酶-1（ERK-1）和17羥化酶（CYP17）等的表達，從而提高肥胖機體胰島素受體親和力水平。賴毛華等［19］的研究也表明，電針中脘、關元和雙側天樞穴能在一定程度上下調PCOS大鼠負荷血糖值、葡萄糖曲線下面積、FINS和胰島素抵抗指數(shù)，同時提高了胰島素敏感指數(shù)（ISI），從而提高了胰島素敏感性，改善了卵巢生殖功能。

2.3改善卵巢微環(huán)境以促進排卵

PCOS患者卵巢內的卵泡并非完全凋亡和閉鎖，而是處于生長停滯階段。近年來研究表明，卵巢局部很多生長調節(jié)因子和肽類激素參與調控初級卵泡的生長、優(yōu)勢卵泡的選擇、卵母細胞發(fā)育閉鎖、成熟卵子排出，以及顆粒細胞增殖分化的過程。其中，轉化生長因子α（TGF-α）可促進初級卵泡募集發(fā)育和優(yōu)勢卵泡的選擇，而轉化生長因子β1（TGF-β1）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）參與其卵泡發(fā)育和閉鎖調控［20-21］。研究提示［22］，TGF-β1可通過直接非競爭機制抑制17-α羥化酶的活性，減少卵泡膜細胞/間質細胞雄激素的合成，從而有效避兔發(fā)育中的卵泡產生過多的雄激素而不阻礙間質細胞的分化。卵巢內較高含量的干細胞因子（SCF）可促進卵細胞受精與優(yōu)質胚胎形成，而基質金屬蛋白酶（MMP-9）可激活卵泡結締組織膠原酶溶解卵泡壁膠原形成破口，可能參與卵泡破裂［23-24］。臨床上也發(fā)現(xiàn)，針灸時選取靠近子宮或卵巢的穴位可能對成熟卵泡表面的包膜產生一定的物理效應，促使成熟的卵泡破裂并誘導排卵。張維怡等［25-26］研究提示，針刺關元、中極、雙側三陰交和雙側子宮穴可顯著降低PCOS大鼠卵巢TGF-β1及其mRNA，以及TGF-α和表皮生長因子受體（EGFR）的表達，從而抑制TGF-β1對卵巢和激素的合成效應，阻止卵泡膜、間質細胞異常增生，改善其高雄激素血癥促進排卵。孫偉等［27］對PCOS患者行IVF-ET中進行電針干預后發(fā)現(xiàn)，電針關元、中極、三陰交、子宮和太溪穴可明顯提高其取卵日血清和卵泡液中SCF含量，從而整體上調節(jié)機體內分泌和卵巢局部自分泌/旁分泌微環(huán)境，提高卵子質量，其動物研究結果［28］也顯示，電針腎俞、氣海、內關、足三里、三陰交和子宮穴可顯著上調卵泡液SCF水平，下調其TNF-α水平，從而達到刺激卵子發(fā)育成熟的目的。朱葉等［29］研究也提示，電針關元、中極、雙側三陰交和雙側子宮穴可明顯增強排卵障礙模型大鼠卵巢局部MMP-9 mRNA表達，從而促進卵泡發(fā)育排卵。

2.4改善子宮內膜容受性

胚泡成功著床的關鍵是良好發(fā)育的胚胎與同步發(fā)育的子宮內膜和其容受性的建立，而子宮內膜的發(fā)育與子宮內膜對胚胎植入的容受性失調，可能是PCOS患者生育力低下以及不良妊娠結局的原因之一。通常情況下，通過雌孕激素干預，子宮內膜可出現(xiàn)諸多與胚泡發(fā)育同步的有利于胚泡著床的形態(tài)結構改變，如內膜增厚、間質細胞蛻膜化、腺體分泌旺盛、血液供應豐富等，從而構成良好的著床微環(huán)境，使胚泡順利著床［30-31］。研究提示［32-33］，對于PCOS，藥物控制性超促排卵可較理想地排卵，然而由于超促排卵引起的子宮內膜容受性異常，導致妊娠率不高。張維怡等［34-35］研究提示，針刺關元、中極、雙側三陰交和雙側子宮穴可顯著上調子宮內膜容受性標志分子蛋白如孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）、白血病抑制因子（LIF）mRNA、同源盒基因A10（HOXA10）、整合素αvβ3（Integrinαvβ3）蛋白等的表達，明顯下調血清T水平，明顯增加其子宮腺體、腺腔等效直徑、面積和腺/間質面積比和子宮內膜平均厚度，從而達到提高子宮內膜容受性并提高大鼠胚泡著床率和平均著床胚泡數(shù)的目的。研究提示［36-37］，針刺雙側足三里、三陰交和太沖穴可一定程度上改善胚胎著床障礙大鼠因米非司酮所導致的子宮內膜容受性差的狀態(tài)，上調其子宮內膜CCR2蛋白及其mRNA表達，從而提高其平均著床胚泡數(shù)，促進胚泡成功著床和發(fā)育。

3　結語與展望

PCOS是一種常見的女性內分泌和代謝異常的慢性病，臨床上表現(xiàn)為月經紊亂、性激素水平異常、代謝異常和B超下卵巢影像學表現(xiàn)特征。目前相關PCOS研究在充分肯定針灸干預效應的同時，也對其作用機制進行了深入探索。現(xiàn)階段研究發(fā)現(xiàn)，針灸可通過調節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸分泌功能、調節(jié)機體代謝水平和胰島素敏感、改善卵巢自分泌/旁分泌微環(huán)境來恢復排卵以及改善子宮內膜容受性。然而，目前針灸治療PCOS的機制研究尚存在選穴多樣繁雜、缺乏特異性穴位處方的問題。因此，未來針灸研究應加強經穴特異性效應，為臨床上針灸治療PCOS提供堅實可靠的實驗依據(jù)。

［1］李榮香，劉春玲，李燕.206例不孕癥患者應用子宮輸卵管碘油造影的效果觀察［J］.中國婦幼保健，2010，25（12）：1655-1656.

［2］樂杰.婦產科學［M］.7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：315-318.

［3］Nejad EST，Abedias1 Z，Rashidi BH，et a1.Comparison of the efficacy of the aromatase inhibitor 1etrozo1e and c1omiphen citrate gonadotropins in contro11ed ovarian hyperstimu1ation：a prospective，simp1y randomized，c1inica1 tria1［J］.J Assist Reprod Genet，2008，25（5）：187-190.

［4］Goodarzi MO，Dumesic DA，Chazenba1k G，et a1.Po1ycystic ovary syndrome：etio1ogy，pathogenesis and diagnosis［J］. Nat Rev Endocrino1，2011，7（4）：219-231.

［5］Greiner M，Paredes A，Araya V，et a1.Ro1e of stress and sympathetic innervation in the deve1opment of po1ycystic ovary syndrome［J］.Endocrine，2005，28（3）：319-324.

［6］Stener-Victorin E，Lindho1m C.Immunity and beta-endorphin concentrations in hypotha1amus and p1asma in rats with steroid-induced po1ycystic ovaries：effect of 1owfrequency e1ectro-acupuncture［J］.Bio1 Reprod，2004，70 （2）：329-333.

［7］Feng Y，Johansson J，Shao R，et a1.Hypotha1amic neuroendocrine functions in rats with dihydrotestosterone-induced po1ycystic ovary syndrome：effects of 1ow-frequency e1ectro-acupuncture［J］.PLoS One，2009，4（8）：e6638.

［8］Feng Y，Johansson J，Shao R，et a1.E1ectrica1 and manua1 acupuncture stimu1ation affect oestrous cyc1icity and neuroendocrine function in an 5α-dihydrotestosterone-induced rat po1ycystic ovary syndrome mode1［J］.Exp Physio1，2012，97（5）：651-662.

［9］陳旭.電針刺激胰俞穴、三陰交穴對胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征大鼠性激素、ISI及HOMA-IR的影響［J］.新中醫(yī)，2015，47（1）：219-221.

［10］朱葉，符嬌文，黎靜.電針對排卵障礙不孕大鼠模型血FSH、LH水平影響 ［J］.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育，2011，9（5）：45-46.

［11］伊凡，田亞黎，尹改珍.穴位埋線療法對多囊卵巢大鼠FSH、LH等性腺功能的影響［J］.新疆中醫(yī)藥，2013，31（1）：28-29.

［12］Sun J，Jin C，Wu H，et a1.Effects of e1ectro-acupuncture on ovarian P450arom，P450c17α and mRNA expression induced by 1etrozo1e in PCOS rats［J］.PLoS One，2013，8 （11）：e79382.

［13］周建勇，張小月，于美玲，等.經皮穴位電刺激對多囊卵巢綜合征大鼠激素及卵巢甾體激素代謝酶表達的影響［J］.針刺研究，2016，41（1）：11-17.

［14］Mukherjee S，Maitra A.Mo1ecu1ar&genetic factors contributing to insu1in resistance in po1ycystic ovary syndrome［J］.Indian J Med Res，2010，131（6）：743-760.

［15］1a Marca A，Morgante G，Pa1umbo M，et a1.Insu1in-1owering treatment reduces aromatase activity in response to fo11ic1e-stimu1ating hormone in women with po1ycystic ovary syndrome［J］.Ferti1 Steri1，2002，78（6）：1234-1239.

［16］Kar S，Sanchita S.C1omiphene citrate，metformin or a combination of both as the first 1ine ovu1ation induction drug for Asian Indian women with po1ycystic ovarian syndrome：A randomized contro11ed tria1［J］.J Hum Reprod Sci，2015，8（4）：197-201.

［17］鄭艷華，丁濤，葉丹鳳，等.低頻電針對多囊卵巢綜合征大鼠糖代謝及氧化應激的影響［J］.針刺研究，2015，40 （2）：125-130.

［18］彭艷，李琴華，吳效科，等.電針對多囊卵巢綜合征模型系統(tǒng)的調控［J］.科技導報，2008，26（12）：34-42.

［19］賴毛華，馬紅霞，宋興華.針刺腹部穴位對多囊卵巢綜合征大鼠模型糖代謝的影響［J］.實用中醫(yī)藥雜志，2014，30（9）：802-803.

［20］Mora1es Gonzá1ez JA，Gutiérrez Sa1inas J，Paz Avi1a J，et a1.Transforming growth factor a1pha（TGF-a1pha）and epidermoid growth factor（EGF）in po1ycystic ovary syndrome：potentia1 ro1e in the decrease of apoptosis mechanisms in the fo11ic1e［J］.Gineco1 Obstet Mex，2001，69：218-226.

［21］高佩安，王飛，王慶果.影響人卵母細胞體外成熟因素的研究進展［J］.泰山醫(yī)學院學報，2009，30（7）：552-555.

［22］Ingman WV，Robker RL，Woittiez K，et a1.Nu11 mutation in transforming growth factor beta1 disrupts ovarian function and causes oocyte incompetence and ear1y embryo arrest［J］.Endocrino1，2006，147（2）：835-845.

［23］崔薇，李靜，孫偉，等.電針對多囊卵巢綜合征患者體外受精-胚胎移植中卵細胞質量及妊娠的影響［J］.中國針灸，2011，31（8）：687-691.

［24］Horka P，Ma1ickova K，Jarosova R，et a1.Matrix meta11oproteinases in serum and the fo11icu1ar f1uid of women treated by in vitro ferti1ization［J］.J Assist Reprod Genet，2012，29（11）：1207-1212.

［25］張維怡，黃光英，劉潔，等.針刺對多囊卵巢綜合征大鼠卵巢TGF-α、EGFR表達的影響［J］.微循環(huán)學雜志，2008，18（4）：4-7.

［26］張維怡，黃光英，劉潔，等.針刺對多囊卵巢綜合征大鼠卵巢轉化生長因子β1及其mRNA表達的影響［J］.江蘇中醫(yī)藥，2009，41（4）：72-74.

［27］孫偉，崔薇，李靜.電針干預對腎虛型PCOS患者影響機制的研究［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2010，18（1）：105-107.

［28］李靜，崔薇，孫偉，等.電針對多囊卵巢綜合征大鼠干細胞因子及腫瘤壞死因子-α表達的調節(jié)［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2012，19（12）：26-28.

［29］朱葉，尹德輝，符嬌文，等.電針對排卵障礙不孕大鼠卵巢MMP-9表達影響的實驗研究［J］.海南醫(yī)學院學報，2011，17（8）：1032-1039.

［30］Baracat MC，Serafini PC，Sim?es Rdos S，et a1.Systematic review of ce11 adhesion mo1ecu1es and estrogen receptor expression in the endometrium of patients with po1ycystic ovary syndrome［J］.Int J Gynaeco1 Obstet，2015，129（1）：1-4.

［31］Lopes IM，Maganhin CC，O1iveira-Fi1ho RM，et a1.Histomorphometric ana1ysis and markers of endometria1 receptivity embryonic imp1antation in women with po1ycystic ovary syndrome during the treatment with progesterone［J］.Reprod Sci，2014，21（7）：930-938.

［32］Lopes IM，Baracat MC，Sim?es Mde J，et a1.Endometrium in women with po1ycystic ovary syndrome during the window of imp1antation［J］.Rev Assoc Med Bras，2011，57（6）：702-709.

［33］Schu1te MM，Tsai JH，Mo1ey KH.Obesity and PCOS：the effect of metabo1ic derangements on endometria1 receptivity at the time of imp1antation［J］.Reprod Sci，2015，22（1）：6-14.

［34］張維怡，黃光英，劉潔，等.針刺對多囊卵巢綜合征大鼠不孕的影響［J］.中國中西醫(yī)結合雜志，2009，29（11）：997-1000.

［35］張維怡，黃光英，劉潔，等.針刺對克羅米芬治療的多囊卵巢綜合征大鼠子宮內膜容受性的影響［J］.華中科技大學學報：醫(yī)學版，2009，38（5）：649-654.

［36］劉新玉，黃光英，張明敏.針刺對胚泡著床障礙大鼠胚泡著床及其發(fā)育的影響［J］.中國針灸，2007，27（6）：439-442.

［37］高偉娜，唐瀟，咼月，等.針刺對胚胎著床障礙大鼠子宮內膜CCR2的影響［J］.中西醫(yī)結合研究，2013，5（4）：176-180.

Experimental research progress of acupuncture in the treatment of polycystic ovary syndrome

CHEN Pengdian1YANG Zhuoxin2LIU Fang1QIU Tingting1QIU Xiaoling1CHEN Jie1LING Wenli1
1.Department of Traditiona1 Chinese Medicine，Shenzhen Maternity&Chi1d Hea1thcare Hospita1 Affi1iated to Southern Medica1 University，Guangdong Province，Shenzhen518028，China；2.Department of Acupuncture&Moxibustion，Shenzhen Traditiona1 Chinese Medicine Hospita1 Affi1iated to Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangdong Province，Shenzhen518033，China

R711.75

A

1673-7210（2016）04（c）-0049-04

廣東省深圳市科技計劃基礎研究項目（JCYJ20 150401163247239）；廣東省深圳市科技研發(fā)資金條件與平臺建設計劃重點實驗室項目（CXB201111250113A）。

陳鵬典（1985.5-），男，醫(yī)學博士；研究方向：針灸臨床效應機制。

楊卓欣（1962.9-），男，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導師；研究方向：針藥結合治療婦科病、男科病和兒科病。

2016-01-02本文編輯：張瑜杰）