劉志波，吳密璐，姜軍青海大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，青海西寧　810001

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恩度聯(lián)合順鉑治療惡性心包積液療效探討

劉志波，吳密璐，姜軍
青海大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，青海西寧810001

［摘要］目的探討恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素）聯(lián)合順鉑心包腔灌注治療惡性心包積液的療效及安全性。方法方便選取2011年9月—2015年9月該院經(jīng)病理確診為惡性腫瘤合并有心包積液54例患者按隨機(jī)化原則分為2組；A組患者恩度聯(lián)合順鉑心包腔內(nèi)灌注治療；B組患者單藥恩度心包腔內(nèi)灌注治療，每周1次，最多連續(xù)用藥3周。比較兩組之間的療效、生活質(zhì)量改善情況及不良反應(yīng)。結(jié)果A組完全緩解率75.9%（22/29），B組完全緩解率48.0%（12/25），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組總有效率相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且A組生活質(zhì)量改善較B組明顯（P＜0.05）。結(jié)論恩度聯(lián)合順鉑治療惡性心包積液療效好，毒副反應(yīng)小，且改善生存質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。

［關(guān)鍵詞］恩度順鉑惡性心包積液

惡性腫瘤患者晚期常因腫瘤轉(zhuǎn)移侵及心包而并發(fā)心包積液，以肺癌、乳腺癌常見(jiàn)，影響患者的生活質(zhì)量，如不及時(shí)治療，常因心包填塞致短期死亡。目前，中等量以上心包積液常采用心包腔穿刺置管引流并腔內(nèi)灌注藥物治療，化療藥為常用藥物，但療效欠佳。已有小樣本報(bào)道，恩度單藥、聯(lián)合鉑類心包腔內(nèi)灌注治療惡性心包積液均有療效，方便選取該院2011年9月—2015年9月應(yīng)用恩度及其與順鉑聯(lián)合治療惡性腫瘤合并有心包積液患者54例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

方便選擇2011年9月—2015年9月該院經(jīng)病理確診為惡性腫瘤合并有心包積液患者54例。其中男性31例，女性23例；年齡36～67歲，中位年齡46.2歲。肺癌25例，乳腺癌19例，胃癌4例，淋巴瘤6例，所有患者原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理診斷證實(shí)。隨機(jī)分為兩組：A組29例，B組25例。所有患者均伴有不同程度的心包填塞癥狀及體征，如呼吸困難、胸悶、氣促、不能平臥、心音遙遠(yuǎn)、頸靜脈怒張等，心臟彩超證實(shí)中等量以上心包積液。所有患者既往無(wú)心臟病史，血常規(guī)、肝腎功能無(wú)明顯異常。經(jīng)所有患者同意并經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組患者年齡、性別分布、病理類型、心功能分級(jí)等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

所有患者經(jīng)彩超定位行心包積液穿刺，穿刺成功后保留艾貝爾單腔中心靜脈導(dǎo)管，緩慢引流至心包積液引流干凈。A組患者心包腔內(nèi)注入地塞米松10 mg，20%利多卡因5 mL，生理鹽水40 mL+恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液山東先聲麥得津生物制藥3 mL：15 mg）30 mg，順鉑（諾欣江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司6 mL：30 mg）60 mg。B組患者心包腔內(nèi)注入地塞米松10 mg，20%利多卡因5 mL，生理鹽水40 mL+恩度30 mg。兩組患者注入藥物后夾閉導(dǎo)管，囑病人反復(fù)多次變換體位，以便藥物與心包充分接觸，24 h后開(kāi)放引流。觀察2 d，如無(wú)液體流出，經(jīng)彩超證實(shí)無(wú)積液后拔除導(dǎo)管；如積液量仍多，按每周1次重復(fù)治療，最多治療3次。

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1惡性心包積液評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國(guó)JB.布洛克惡性心包積液標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。完全緩解（CR）：心包積液消失持續(xù)30 d，心包填塞癥狀完全消失30 d，臨床癥狀完全緩解；好轉(zhuǎn)（PR）：心包積液部分消失持續(xù)30 d；無(wú)效（NC）：心包積液無(wú)明顯減少，心包填塞癥狀無(wú)緩解甚至加重。以CR+PR計(jì)算為有效率。

1.3.2生活質(zhì)量評(píng)價(jià)治療前后體力狀態(tài)評(píng)價(jià)分以Karnofsky評(píng)分為標(biāo)準(zhǔn)，兩組患者均治療結(jié)束后進(jìn)行評(píng)價(jià)，治療后KPS評(píng)分較治療前上升≥10分以上者為提高，下降≥10分為下降，變化不明顯者為穩(wěn)定。

1.3.3毒副反應(yīng)藥物毒副反應(yīng)按照美國(guó)NCICT3.0的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，按反應(yīng)程度分為0～4級(jí)。

1.4統(tǒng)計(jì)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料比較采用Χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1近期療效

兩組患者治療結(jié)束后評(píng)價(jià)療效，A組總有效率為93.1%（27/29），B組總有效率為88.0%（22/25），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Χ2=0.416 P＞0.05）；A組完全緩解率75.9%（22/29），B組完全緩解率48.0%（12/25），A組略高于B組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Χ2=4.469 P＜0.05）。

2.2生活質(zhì)量改善情況比較

A組患者Karnofsky評(píng)分提高+穩(wěn)定者27/29 （93.1%），B組18/25（72.0%），A組患者生活質(zhì)量改善比率較明顯B組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Χ2=4.305，P=0.043）。

2.3毒副反應(yīng)比較

A組患者有2例心肌酶輕度升高，1例心律失常，B組患者有1例心肌酶輕度升高，2例心率失常，均未予特殊處理，1周后復(fù)查恢復(fù)正常。兩組患者僅有1-2例出現(xiàn)惡心、白細(xì)胞下降、脫發(fā)等，且均為Ⅰ～Ⅱ°，未予特殊處理自行恢復(fù)。兩組患者不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3　討論

惡性心包積液的產(chǎn)生機(jī)制除淋巴回流受阻導(dǎo)致水、蛋白質(zhì)吸收障礙外，另一機(jī)制為腫瘤細(xì)胞分泌VEGF誘導(dǎo)新生血管形成，新生毛細(xì)血管網(wǎng)通透性強(qiáng)，血漿外滲多，心包積液量增加，因此，抗VEGF治療惡性心包積液治療的新方向。

恩度是一種新型重組人血管內(nèi)皮抑素，前期研究表明恩度減少惡性漿膜腔積液的機(jī)制為：特異性作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體，阻斷其下游分子的磷酸化，減少血管生成；降低已有血管的通透性［1-2］。Fang SC［3］已證實(shí)恩度腹腔灌注可降低腹膜滲透性，抑制腹腔內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)，從而減少腹腔積液的形成。順鉑通過(guò)干擾DNA復(fù)制而抗腫瘤，其抑制胸水機(jī)制為：1直接接觸、滲透作用于心包表面癌細(xì)胞，2通過(guò)毛細(xì)血管運(yùn)送進(jìn)入深層組織內(nèi)部而控制心包積液的產(chǎn)生。

恩度聯(lián)合順鉑可增加血管抑制的敏感性，并對(duì)抗血管生成具有協(xié)同作用。恩度聯(lián)合順鉑腔內(nèi)灌注治療可提高漿膜腔積液的緩解率，Zhao等［4］報(bào)道的反應(yīng)率為78.3%（18/23），Liang等［5］meta分析試驗(yàn)結(jié)果顯為76% （RR=1.63，95%可信區(qū)間：1.42～1.74，P＜0.001）。本研究結(jié)果顯示：與單藥恩度比較，恩度聯(lián)合順鉑對(duì)惡性心包積的完全緩解率可達(dá)75.9%；與樂(lè)燕等［6］國(guó)內(nèi)研究研究結(jié)果也基本相符。Liang等［5］的meta分析結(jié)果還顯示聯(lián)合治療不良反應(yīng)輕，患者耐受性良好，韓娜娜［7］等系統(tǒng)研究恩度聯(lián)合化療及單獨(dú)治療結(jié)果也顯示毒副反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究結(jié)果毒副反應(yīng)發(fā)生率也較低，且均為Ⅰ～Ⅱ°，無(wú)需特殊處理可自行緩解，與大多數(shù)研究相符。

恩度聯(lián)合順鉑治療不僅可提高緩解率，不增加毒副反應(yīng)，還可明顯改善患者的生活質(zhì)量，Liang［6］等的meta分析結(jié)果顯示生活質(zhì)量改善率為69%，Zhao等［4］的研究結(jié)果KPS評(píng)分改善率可達(dá)87%（20/23），本研究結(jié)果顯示聯(lián)合治療KPS評(píng)分改善比率達(dá)93.1%，較其他結(jié)果偏高，可能原因：該研究為回顧性研究，樣本量小，且時(shí)間跨度大，會(huì)導(dǎo)致一定偏差；恩度應(yīng)用劑量偏小也可能是原因之一，謝海英［8］在一項(xiàng)Meta分析中顯示恩度用量有45 mg，60 mg，甚至90 mg；治療療程不同也可能會(huì)有影響。

總之，恩度對(duì)心包積液有確切的療效，可臨床推廣應(yīng)用，并值得推薦為一線治療藥物。但恩度單藥應(yīng)用，還是與順鉑聯(lián)合應(yīng)用治療心包積液仍需前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

［參考文獻(xiàn)］

［1］魏紅梅，秦叔逵，殷曉進(jìn)，等.重組人血管內(nèi)皮抑制素間插聯(lián)合順鉑對(duì)H22小鼠腹水瘤抑制作用的研究［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2014，9（2）：122-127.

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［6］樂(lè)燕，王亞紅.恩度腔內(nèi)灌注聯(lián)合化療治療惡性漿膜腔積液25例療效觀察［J］.中外健康文摘，2013（43）：95-96.

［7］韓娜娜，徐細(xì)明.恩度聯(lián)合化療藥物灌注治療惡性胸腹腔積液效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，12（28）：103-107.

［8］謝海英.恩度聯(lián)合鉑類藥物腔內(nèi)灌注治療惡性漿膜腔積液隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析［J］.廣西醫(yī)科大學(xué)，2015.

Observation on Curative Effect of Endostar and Cis-platinum in Treatment of Malignant Pericardial Effusion

LIU Zhi-bo，WU Mi-lu，JIANG Jun
Department of Medical Oncology，Qinghai University Affiliated Hospital，Xining，Qinghai Province，810001 China

［Abstract］Objective To observe the curative effect and safety of endostar（homemade human rh-endostatin）and cis-platinum pericardial cavity perfusion treatment for malignant pericardial effusion. Methods 54 cases of patients with malignant tumors and pericardial effusion diagnosed by pathology in our hospital from September 2011 to September 2015 were randomly divided into two groups，the group A were treated with endostar and cis-platinum pericardial cavity perfusion once a week，the group B were treated with endostar pericardial cavity perfusion once a week，the continuous medication was 3 weeks at most，and the curative effects，improvement of quality of life and adverse reactions were compared between the two groups. Results The difference in the complete remission rate between the group A and the group B had statistical significance，［75.9%（22/29）vs 0%（12/25）］，P＜0.05，but the total effective rates of the two groups were similar and the difference had no statistical significance，and the improvement of quality of life in the group A was more obvious than that in the group B，P＜0.05. Conclusion The curative effect of endostar and cis-platinum in treatment of malignant pericardial effusion is good with small toxic and side effect，and it can improve the survival quality，which is worth clinical promotion and application.

［Key words］Endostar；Cis-platinum；Malignant pericardial effusion

［中圖分類號(hào)］R730.5

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1674-0742（2016）05（a）-0119-03

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2016.13.119

［作者簡(jiǎn)介］劉志波（1977.12-），男，遼寧人，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：肺癌、乳腺癌的內(nèi)科治療。

收稿日期：（2016-01-05）