柯健，方克偉

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一氧化氮合酶、環(huán)氧合酶與女性壓力性尿失禁的關(guān)系

柯健，方克偉

綜述

女性壓力性尿失禁（FSUI）嚴(yán)重影響中老年女性身心健康，已成為女性泌尿外科常見(jiàn)的疾病，其分子學(xué)機(jī)制尚不清楚。一氧化氮合酶（NOS）和環(huán)氧合酶（COX）及其各自的催化產(chǎn)物一氧化氮（NO）和前列腺素（PG）與FSUI有密切聯(lián)系。本文就NOS和COX在女性下尿路的分布及其在FSUI中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

尿失禁，壓力性；一氧化氮合酶；一氧化氮；前列腺素；環(huán)氧合酶；綜述

女性壓力性尿失禁（FSUI）是中老年女性常見(jiàn)的一種疾病，國(guó)際尿控協(xié)會(huì)定義其主要表現(xiàn)為咳嗽、噴嚏等腹壓突然增高時(shí)尿液不由自主地自尿道溢出。FSUI的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，但分子病理學(xué)機(jī)制尚不明確。一氧化氮合酶（NOS）和環(huán)氧合酶（COX）常常共同作用于多種疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)陰道分娩可能引起泌尿生殖道的局部缺血、缺氧及炎癥性損傷［1］；此類(lèi)損傷常誘導(dǎo)NOS及COX表達(dá)，進(jìn)而增加NO及前列腺素（PG）的合成，導(dǎo)致尿道平滑肌松弛［2-3］。本文就NOS及COX在女性下尿路的分布及其在FSUI中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 NOS

1.1 NO與NOS的亞型及其生物學(xué)作用生物體內(nèi)的NO主要是由L-精氨酸在還原型輔酶Ⅱ和氧氣存在的條件下，由NOS催化生成L-胍氨酸時(shí)釋放的。NO可以迅速與水、氧及機(jī)體中廣泛存在的超氧自由基反應(yīng)，生成硝酸鹽和亞硝酸鹽。因此，臨床很難直接測(cè)量其含量，主要通過(guò)生成NO 的NOS來(lái)間接測(cè)定其變化。現(xiàn)已確定的NOS按照原型酶的細(xì)胞或組織來(lái)源以及表達(dá)方式分為3種亞型：神經(jīng)元型NOS （nNOS）、誘導(dǎo)型NOS（iNOS）及內(nèi)皮型NOS（eNOS），nNOS和eNOS合稱(chēng)為結(jié)構(gòu)型NOS（cNOS），受細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的生理性調(diào)節(jié)。

NO通過(guò)NO/cGMP途徑參與體內(nèi)神經(jīng)傳遞過(guò)程，發(fā)揮其在組織細(xì)胞中的多種生物學(xué)效應(yīng)。NO在生物體內(nèi)具有雙重作用，低濃度NO主要發(fā)揮生理作用，維持穩(wěn)態(tài)，而高濃度NO則主要參與病理過(guò)程，這取決于NOS基因能否正常表達(dá)［4］。NO作為細(xì)胞間的信號(hào)分子，參與了多種病理生理過(guò)程，包括血管舒張、神經(jīng)傳輸、免疫調(diào)節(jié)、心臟收縮、抑制血小板聚集及干細(xì)胞的分化、增殖［5］。

一般情況下，eNOS主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞，與心血管系統(tǒng)的活動(dòng)有關(guān)，可松弛平滑肌和調(diào)控血壓；nNOS主要存在于神經(jīng)元細(xì)胞，與神經(jīng)元的活動(dòng)及神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控相關(guān)；而iNOS主要存在于活化的巨噬細(xì)胞中，在生理情況下幾乎不表達(dá)，受細(xì)胞因子等刺激誘導(dǎo)后可表達(dá)，能夠參與機(jī)體免疫應(yīng)答［6-7］。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，在某些情況下，eNOS及nNOS也可以被誘導(dǎo)表達(dá)［8］。因此，iNOS及cNOS是否為誘導(dǎo)或自主表達(dá)并不是絕對(duì)的，可由其刺激因素的種類(lèi)及強(qiáng)度改變。

1.2 NOS在下尿路的分布情況女性下尿路廣泛存在著活性NOS，免疫細(xì)胞化學(xué)及還原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸黃遞酶（NADPH-d）組織化學(xué)技術(shù)的應(yīng)用證實(shí)，NOS的3種亞型廣泛存在于包括人在內(nèi)的多種哺乳動(dòng)物的下尿路中，但各個(gè)區(qū)域的分布存在差異［9］。目前，研究已經(jīng)證實(shí)，大量的NOS神經(jīng)存在于大鼠、豚鼠、豬、犬和人的尿道肌壁層、血管周?chē)约澳蚵飞掀ぶ?；且NOS免疫反應(yīng)已在人尿道內(nèi)的橫紋肌纖維得到驗(yàn)證［10］。研究顯示，對(duì)大鼠行盆神經(jīng)切除術(shù)可導(dǎo)致大鼠尿道NOS免疫活性喪失，證實(shí)了下尿路硝基NOS神經(jīng)可能來(lái)自或經(jīng)過(guò)盆神經(jīng)節(jié)［11］。對(duì)貓［12］、大鼠［13］和豬［14］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，NOS神經(jīng)元主要分布于尿道及膀胱三角區(qū)，而逼尿肌僅有少量的分布。組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)尿道及膀胱頸區(qū)域的NOS神經(jīng)元密度明顯高于逼尿肌，且尿道NOS酶活性也高于逼尿?。?1］。因此，NOS在下尿路主要分布于尿道及膀胱頸組織中。

2 COX

2.1 COX亞型及其生物學(xué)作用COX也稱(chēng)前列腺素H合成酶，是PG合成過(guò)程中的重要限速酶，可將花生四烯酸代謝成各種PG產(chǎn)物，從而參與機(jī)體的多種病理和生理過(guò)程，如炎性反應(yīng)、發(fā)熱、出凝血機(jī)制等［15］。COX有COX-1、COX-2和COX-3 3種亞型。COX-1為構(gòu)成型表達(dá)，通常被認(rèn)為是管家基因，在大多數(shù)哺乳動(dòng)物組織中均有不同程度的表達(dá)，可介導(dǎo)生理過(guò)程，維持機(jī)體正常的生理功能。COX-2為誘導(dǎo)型表達(dá)，被認(rèn)為是誘導(dǎo)基因，可介導(dǎo)病理過(guò)程。COX-2在正常生理狀態(tài)下只有某些組織或器官如腦、腎、精囊、子宮等有少量表達(dá)，但多數(shù)組織內(nèi)檢測(cè)不到，當(dāng)細(xì)胞受到表皮生長(zhǎng)因子、脂多糖、白細(xì)胞介素、低氧、iNOS、NO等刺激時(shí)能迅速誘導(dǎo)表達(dá)，參與了多種疾病發(fā)生發(fā)展的病理過(guò)程［16］；在疼痛、炎癥及腫瘤等病理刺激下COX-2表達(dá)量可增高［17］。COX-3是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的COX家族的新亞型，是COX-1的剪接異構(gòu)體，能被對(duì)乙酰氨基酚選擇性抑制，但其似乎沒(méi)有在炎癥及發(fā)熱反應(yīng)中發(fā)揮COX通常的生理作用，其生物學(xué)作用仍在研究中［18］。目前研究較多的是COX-2在炎癥與腫瘤等疾病中的作用機(jī)制。

2.2 COX在下尿路的分布情況同NOS一樣，COX在下尿路也廣泛分布。de Jongh等［19］研究發(fā)現(xiàn)，正常雌性豚鼠的膀胱組織廣泛存在COX-1和COX-2：COX-1在膀胱上皮、固有層和深層肌束表面的細(xì)胞分布，COX-2在膀胱上皮、固有層和肌層的細(xì)胞核附近均有分布。Nieto等［20］研究發(fā)現(xiàn)，COX-1和COX-2的mRNA在健康馬的膀胱黏膜有穩(wěn)定表達(dá)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)一般認(rèn)為，COX-2在某些病理?xiàng)l件下才表達(dá)。Ponglowhapan等［21］研究發(fā)現(xiàn)，COX-2及其mRNA在犬的膀胱頸及近端尿道中均有較高表達(dá)，并且切除雌犬卵巢后其表達(dá)有所下降。Thanan等［22］有關(guān)COX-2在膀胱癌表達(dá)研究中發(fā)現(xiàn)，COX-2在人的正常膀胱組織中有微弱表達(dá)，而在膀胱癌組織中有強(qiáng)烈表達(dá)。因此，COX-1和COX-2在人和哺乳動(dòng)物的下尿路可能有一定的表達(dá)，當(dāng)在炎癥或腫瘤等病理狀態(tài)下COX-2表達(dá)上調(diào)。

3 NOS與COX的關(guān)系

NO和PG是目前公認(rèn)的存在“cross-talk”的炎癥介質(zhì)，二者可協(xié)同調(diào)控組織穩(wěn)態(tài)和病理生理過(guò)程。在許多病理和生理?xiàng)l件下，NO和PG基礎(chǔ)量的釋放可發(fā)揮保護(hù)性作用，如血管病變、胃腸疾病、勃起功能障礙和學(xué)習(xí)記憶。過(guò)量的NO 和PG可能對(duì)細(xì)胞生存不利，二者參與一些疾病的炎性過(guò)程，如風(fēng)濕性疾病、中樞神經(jīng)退行性病變和中樞炎癥性疾病。因此，有研究認(rèn)為，具有選擇性的NOS和COX抑制劑有望用于臨床治療炎癥［23］。

NOS與COX在組織分布、作用機(jī)制等方面表現(xiàn)具有相似性，共同參與了許多生理、病理過(guò)程，協(xié)同發(fā)揮作用。Salvemini等［23］進(jìn)行的一系列體內(nèi)和體外研究發(fā)現(xiàn)，NO激活COX后可產(chǎn)生大量的PG，首次提出了NOS和COX具有相互聯(lián)系的觀點(diǎn)。Clancy等［24］研究發(fā)現(xiàn)，NO可激活COX-1而抑制COX-2，在高濃度NO存在的情況下，COX-1可以增強(qiáng)PG的生物學(xué)活性，從而參與炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管生成。Kim等［25］研究發(fā)現(xiàn)，iNOS可通過(guò)增加NO而激活COX-2，認(rèn)為通過(guò)藥物阻斷iNOS和COX-2的相互作用可達(dá)到抗炎效果。Masuda等［26］研究發(fā)現(xiàn)，兔膀胱在缺血再灌注損傷后，可導(dǎo)致iNOS上調(diào)并且釋放NO，從而使得環(huán)鳥(niǎo)苷酸（Cyclic guanosine monophosphate，cGMP）發(fā)出某種信號(hào)，上調(diào)COX-2及其催化產(chǎn)物PG。NOS和COX及其催化產(chǎn)物的相互作用在炎癥性疾病、血管生成及腫瘤的發(fā)生發(fā)展等方面都起著重要作用［27］。

綜上，在某些病理?xiàng)l件下，NOS及NO可以上調(diào)COX的表達(dá)，從而產(chǎn)生具有多種病理和生理功能的PG，進(jìn)而參與炎癥、腫瘤等疾病的過(guò)程；同時(shí)COX也可促進(jìn)NOS的表達(dá)，二者共同參與相關(guān)疾病的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程。

4 NO、NOS、COX與FSUI

一般情況下，F(xiàn)SUI多發(fā)生于經(jīng)陰道分娩后及絕經(jīng)后期，分娩損傷、絕經(jīng)期和衰老等因素可能導(dǎo)致了FSUI。目前，F(xiàn)SUI動(dòng)物模型的構(gòu)建多通過(guò)動(dòng)物陰道球囊擴(kuò)張術(shù)或卵巢切除術(shù)，其目的是為了模擬女性經(jīng)陰道分娩造成的產(chǎn)傷及絕經(jīng)后期雌激素缺乏狀態(tài)。研究認(rèn)為，經(jīng)陰道分娩可導(dǎo)致泌尿生殖道的局部缺血和炎癥損傷，從而誘發(fā)FSUI［28］。Phull等［29］在大鼠的陰道擴(kuò)張實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，增加陰道擴(kuò)張持續(xù)的時(shí)間可導(dǎo)致尿道特別是尿道外括約肌產(chǎn)生更多的結(jié)構(gòu)性、肌源性和炎癥性損傷等。缺血、缺氧及再灌注損傷可導(dǎo)致尿道外括約肌損傷，這亦可能與分娩相關(guān)的損傷和后續(xù)發(fā)展的FSUI有關(guān)［1］。Chen等［30］在陰道擴(kuò)張組雌性小鼠中發(fā)現(xiàn)，漏尿點(diǎn)壓力（Leak point pressure，LPP）及最大尿道閉合壓（Maximum urethral closure pressure，MUCP）顯著降低，表明陰道創(chuàng)傷對(duì)尿道也有損傷，同時(shí)陰道擴(kuò)張可能誘導(dǎo)缺血及牽拉損傷，造成下尿路組織成分及功能的改變，從而誘導(dǎo)雌鼠FSUI。絕經(jīng)期雌激素缺乏可導(dǎo)致女性泌尿生殖道病理生理的改變。Grigoriadis等［31］發(fā)現(xiàn)女性FSUI的風(fēng)險(xiǎn)與下尿路雌激素受體的表達(dá)密切相關(guān)。Chen等［32］研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體α（Estrogen receptor α，ERα）基因敲除的雌性小鼠較正常雌性小鼠LPP、MUCP顯著降低，且在蛋白表達(dá)上發(fā)生改變，這些改變可能與ERα在FSUI中的分子作用機(jī)制有關(guān)。

NO在尿道中通過(guò)cGMP調(diào)控近端尿道，cGMP可激活cGMP依賴(lài)的蛋白激酶G（Protein kinase G，PKG），從而導(dǎo)致尿道平滑肌松弛，MUCP降低，誘發(fā)FSUI［2，33］。磷酸二酯酶-5（Phosphodiesterase type 5，PDE-5）能夠水解cGMP，在人類(lèi)、豬和鼠的下尿路均有表達(dá)，可降低PKG的活性，從而降低NO對(duì)平滑肌的松弛［34］。PDE-5抑制劑如西地拉非等可以引起NO/cGMP調(diào)控松弛［2］。eNOS、nNOS和iNOS已經(jīng)被證實(shí)在人和動(dòng)物的下尿路組織中廣泛表達(dá)，在分娩損傷及雌激素缺乏的條件下可以誘導(dǎo)生成NO［9-14］。分娩損傷引起的局部缺血和炎癥損傷等下尿路改變可激活iNOS表達(dá)，增加NO合成［1］；而雌激素缺乏可導(dǎo)致尿道及膀胱NOS表達(dá)增加，誘導(dǎo)NO生成，導(dǎo)致尿道松弛且尿道收縮彈性降低，從而誘發(fā)FSUI［35］。Game等［36］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)切除卵巢的雌鼠長(zhǎng)期大劑量給予雌激素的處理可導(dǎo)致nNOS在尿道中的表達(dá)減少，尿道壓增加，表明雌激素替代療法對(duì)于FSUI動(dòng)物模型有一定治療作用。Chen等［37］對(duì)雌性FSUI小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，陰道擴(kuò)張和卵巢切除的FSUI組小鼠尿道組織中iNOS、nNOS、ERα和ERβ的表達(dá)較對(duì)照組均有不同程度的上調(diào)。COX也已被證實(shí)存在于人和哺乳動(dòng)物的下尿路中，其下游產(chǎn)物前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）在下尿路也有分布［19-22］。研究顯示，在女性下尿路中PGE2可引起尿道松弛，導(dǎo)致最大尿道壓和尿道閉合壓降低［2］。

綜上所述，尿道閉合壓低于膀胱內(nèi)壓時(shí)，可誘發(fā)FSUI。同時(shí)，COX-2可促進(jìn)iNOS的表達(dá)，促進(jìn)分娩損傷后的缺血、缺氧及炎癥效應(yīng)，進(jìn)而增加NO的合成，增加對(duì)尿道的松弛效應(yīng)，參與FSUI的發(fā)生和發(fā)展。因此，COX參與FSUI的發(fā)生發(fā)展，但對(duì)其具體的作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步深入研究。

5　小結(jié)

FSUI嚴(yán)重危害中老年女性的身心健康。分娩損傷、絕經(jīng)期和衰老等影響因素可能導(dǎo)致FSUI。NOS和COX分布于女性膀胱頸及近端尿道，在病理?xiàng)l件下可誘導(dǎo)生成NO和PGE2，松弛尿道平滑肌，降低尿道內(nèi)壓及尿道閉合壓，可能參與了FSUI的發(fā)生和發(fā)展。同時(shí)NOS與COX二者存在“cross-talk”效應(yīng)，可相互作用，進(jìn)而促進(jìn)了FSUI的發(fā)生發(fā)展。這對(duì)于研究FSUI分子學(xué)機(jī)制提供了新的線索和證據(jù)，可為FSUI的藥物治療提供新的靶點(diǎn)，同時(shí)對(duì)于NOS及COX抑制類(lèi)藥物的研發(fā)提供了新的思路。

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（2015-09-10收稿2015-11-28修回）

（本文編輯陸榮展）

Relationship between nitric oxide synthase and cyclooxygenase in female stress urinary incontinence

KE Jian，F(xiàn)ANG Kewei
Department of Urology，the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650101，China Corresponding Author E-mail：fkw_waley@126.com

Female stress urinary incontinence（FSUI）is a common disease of women in department of urology，which severely affects elderly physical and mental health of women. The molecular mechanism of FSUI is still unclear. Nitric oxide synthase（NOS），cyclooxygenase（COX）and their respective products nitric oxide（NO）and prostaglandin（PG）are closely related with FSUI. In this paper，the distribution of NOS and COX in female lower urinary tract and the research development of NOS，COX and their products with FSUI are summarized.

urinary incontinence，stress；nitric oxide synthase；nitric oxide；prostaglandins；cyclooxygenase；review

云南省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2012FB048）；昆明醫(yī)科大學(xué)研究生創(chuàng)新基金（2015S95）

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科（郵編650101）

柯?。?989），碩士在讀，主要從事壓力性尿失禁的基礎(chǔ)與臨床研究

E-mail：fkw_waley@126.com

R694.54

A

10.11958/20150149