盧志，魏芳 ，王立華，于海波，王喆，楊潔，姜埃利

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循證醫(yī)學(xué)

碳酸鑭在維持性血液透析患者中療效及安全性的Meta分析

盧志，魏芳 ，王立華，于海波，王喆，楊潔，姜埃利

目的評價碳酸鑭（LC）在維持性血液透析患者中的治療效果及安全性。方法計算機檢索MEDLINE （1966—2014.12）、Embase（1974—2014.12）、Pubmed（1996—2014.12）、Cochrane library、中文萬方數(shù)據(jù)庫（1996—2014.12）、CNKI（1979—2014.12）期刊數(shù)據(jù)庫。分別以碳酸鑭、血液透析及Lanthanum carbonate、Hemodialysis為檢索詞，檢索有關(guān)LC治療維持性血液透析的文獻，且符合納入和排除標準的參考文獻作為補充。由2名評價員獨立對納入的文獻進行質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取，用RevMan5.2軟件進行Meta分析。結(jié)果共納入9項隨機對照試驗，共2 674例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，LC組具有相似的血鈣（WMD= -0.24，95%CI：-0.61～0.14，P=0.21）、血磷（WMD=0.14，95%CI：-0.02～0.30，P=0.08）水平及血磷控制率（RR=0.91，95%CI：0.70～1.17，P=0.44），較低的高鈣血癥發(fā)生率（RR=0.17，95%CI：0.06～0.47，P=0.000 7）和血鈣磷乘積水平（WMD=-2.17，95%CI：-3.99～-0.35，P= 0.02），較高的甲狀旁腺激素（iPTH）水平（WMD=105.69，95%CI：70.38～141.00，P＜0.000 01）、骨特異性堿性磷酸酶（BAP）水平（WMD=6.47，95%CI：0.43～12.50，P=0.04）。2組患者各種消化系統(tǒng)不良事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論LC應(yīng)作為優(yōu)先選擇的磷結(jié)合劑來控制維持性血液透析患者的血磷水平。

碳酸鑭；磷結(jié)合劑；維持性血液透析；Meta分析

高磷血癥是維持性血液透析患者中普遍存在的并發(fā)癥，心腦血管疾病仍是透析患者的首要死亡原因。有研究顯示終末期腎臟病患者總體死亡率及心血管疾病發(fā)病率的增加與血管鈣化有關(guān)［1］。對于通過飲食及血液透析控制血磷效果不理想的患者，常常選用磷結(jié)合劑來控制血磷。傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑包括含鈣磷結(jié)合劑（Calcium-based phosphate binders，CBPBs）、含鋁磷結(jié)合劑及司維拉姆（Sevelamer hydrochloride，SH）等。含鋁磷結(jié)合劑由于鋁中毒的風險現(xiàn)已很少使用，含鈣磷結(jié)合劑是目前有效、廉價、使用最廣泛的磷結(jié)合劑。然而，其與高血鈣和血管鈣化的關(guān)系越來越受到關(guān)注，因為這被認為是心血管疾病死亡率的一個重要預(yù)測因素［2］。碳酸鑭（Lanthanum carbonate，LC）是一種新型的非含鋁非含鈣磷結(jié)合劑，既往研究報道LC在透析患者的治療中不會導(dǎo)致高鈣血癥，而且肯定了其療效及安全性［3］，但是LC是否優(yōu)于傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑尚不確定。本文通過系統(tǒng)評價LC在維持性血液透析患者中的治療效果及安全性，探討LC是否優(yōu)于傳統(tǒng)磷結(jié)合劑，旨在為血液透析患者血磷的控制提供一定的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1　資料與方法

1.1檢索策略計算機檢索MEDLINE（1966—2014.12）、Embase（1974—2014.12）、Pubmed（1996—2014.12）、Cochrane library、中文萬方數(shù)據(jù)庫（1996—2014.12）、CNKI （1979—2014.12）期刊數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的有關(guān)LC在維持性血液透析患者中治療效果及安全性的文獻。中文檢索詞：碳酸鑭，血液透析。英文檢索詞：Lanthanum carbonate，Hemodialysis。同時檢索符合納入標準的參考文獻作為補充。

1.2納入標準（1）研究類型。所有研究均為隨機對照試驗（RCT），納入中文和英文文獻。（2）研究對象。維持性血液透析患者。（3）干預(yù)措施。對照組采用傳統(tǒng)磷結(jié)合劑治療，LC組給予LC治療。（4）結(jié)局測量指標。血磷控制比例，高鈣血癥發(fā)生率，血管鈣化、骨代謝結(jié)果，血鈣、血磷、鈣磷乘積、甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）、骨特異性堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BAP）水平以及不良事件發(fā)生率。

1.3排除標準合并腫瘤及其他嚴重的慢性疾病或合并嚴重感染。非血液透析患者LC與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑治療的比較。結(jié)局指標中不包含上述的主要結(jié)局指標。

1.4文獻質(zhì)量評價及資料提取質(zhì)量評價：依據(jù)Cochrane評價手冊［4］及本中心既往發(fā)表的研究［5］中所提供的步驟及方法對所有符合納入標準的文獻進行質(zhì)量評估和資料提取。包括6個方面：隨機方法的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性的結(jié)果報告、其他偏倚。對于每個納入的研究，對上述6個方面分別作出低偏倚風險、高偏倚風險、不清楚3種評價。資料的提?。河?位研究者獨立提取資料并互相核對，若對資料有不同意見需通過協(xié)商或由第3位研究者共同討論解決。缺乏的資料通過電話或信件與作者進行聯(lián)系予以補充。提取資料主要包括：第一作者姓名、發(fā)表時間、研究方法、樣本例數(shù)、研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預(yù)措施、隨訪時間、結(jié)局測量指標等數(shù)據(jù)。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法依據(jù)本中心既往發(fā)表的研究［5］中所提供的步驟及方法對數(shù)據(jù)結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)處理：采用RevMan5.2軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用相對危險度（RR）進行評估，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（MD）或標準化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)量。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗分析各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性。當各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I250%，P 0.1）時，采用固定效應(yīng)模型；如各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.1）時，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素用逐一排除的敏感性分析方法分析其異質(zhì)性來源，若異質(zhì)性依然存在，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。

2　結(jié)果

2.1檢索結(jié)果及納入文獻質(zhì)量評價共檢索到相關(guān)文獻190篇，通過閱讀題目和摘要初篩獲得27篇文獻，進一步閱讀全文排除非RCT 11篇，非血液透析6篇，重復(fù)數(shù)據(jù)1篇，最終納入9項研究［6-14］，包括2 674例患者。見表1。納入研究的質(zhì)量評價：9篇文獻中2篇為交叉（Cross-over）RCT，7篇為平行（Parallel）RCT，均判斷為低風險。結(jié)果數(shù)據(jù)無缺失，均判斷為低風險。其余方面均未提及，沒有足夠信息判斷高風險或低風險。

Tab. 1 Characteristics of included literature表1　納入文獻的特征

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1血磷控制率納入5項研究［6-8，10-11］，各研究間異質(zhì)性較大（I2=85%），采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示LC組與對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR= 0.91，95%CI：0.70～1.17，P=0.44），見圖1。

2.2.2高鈣血癥發(fā)生率共納入6項研究［6-7，10-13］，各研究間異質(zhì)性較大（I2=77%），采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示LC組患者高鈣血癥發(fā)生率明顯低于對照組（RR=0.17，95%CI：0.06～0.47，P=0.0007），見圖2。

Fig.1 Comparison of phosphate-controlled rates between LC and control groups圖1　LC組和對照組患者血磷控制率的比較

Fig. 2 Comparison of incidence rates of hypercalcemiabetween LC and control groups圖2　LC組和對照組患者高鈣血癥發(fā)生率的比較

Fig. 3 Comparison of serum calcium levels between LC and control groups圖3　LC組和對照組血鈣水平的比較

2.2.3血生化標志物血鈣、血磷、血鈣磷乘積、血iPTH及BAP水平（1）共5項研究［8-11，14］比較了2組患者血鈣水平的變化，各研究間異質(zhì)性較大（I2= 85%），采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（WMD= -0.24，95%CI：-0.61～0.14，P=0.21），見圖3。（2）共6項研究［8-12，14］比較了2組患者血磷水平的變化，各研究間異質(zhì)性較?。↖2= 39%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=0.14，95%CI：-0.02～0.30，P=0.08），見圖4。（3）共6項研究［7-10，12-13］比較了2組患者血鈣磷乘積水平的變化，各研究間異質(zhì)性較小（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示LC組患者血鈣磷乘積水平明顯低于對照組（WMD=-2.17，95%CI：-3.99～-0.35，P=0.02），見圖5。（4）共5項研究［8-12］比較了2組患者血iPTH水平的變化，各研究間異質(zhì)性較大（I2=69%），采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=76.28，95%CI：21.20～131.36，P=0.007）。為了解異質(zhì)性來源，進行敏感性分析，剔除文獻［8］后，異質(zhì)性明顯降低（I2=0%），剔除該研究后采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示LC組iPTH水平高于對照組（WMD= 105.69，95%CI：70.38～141.00，P＜0.000 01），見圖6。（5）共4項研究［6，8，11-12］比較了2組患者血BAP水平的變化，各研究間異質(zhì)性較大（I2=69%），采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示LC組BAP水平高于對照組（WMD=6.47，95%CI：0.43～12.50，P=0.04），見圖7。2.2.4血管鈣化共3篇研究［9，13-14］報道了LC及傳統(tǒng)磷結(jié)合劑對血液透析患者血管鈣化的影響，由于以上研究均使用不同的方法來評估血管鈣化程度，所以并未進行統(tǒng)一Meta分析。

Fig. 4 Comparison of serum phosphorus levels between LC and control groups圖4　LC組和對照組血磷水平的比較

Fig. 5 Comparison of serum calcium - phosphorus product levels between LC and control groups圖5　LC組和對照組血鈣磷乘積水平的比較

Fig. 6 Comparison of serum iPTH levels between LC and control groups圖6　LC組和對照組血iPTH水平的比較

2.2.5不良事件消化系統(tǒng)不良反應(yīng)是磷結(jié)合劑最常見的不良事件，本研究中2組患者各種消化系統(tǒng)不良事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義：惡心（RR= 1.02，95%CI：0.89～1.15，P=0.81），見圖8；嘔吐（RR= 3.94，95%CI：0.45～34.38，P=0.22），見圖9；腹瀉（RR=0.95，95%CI：0.56～1.61，P=0.85），見圖10；便秘（RR=0.66，95%CI：0.42～1.03，P=0.07），見圖11。

Fig.7 Comparison of serum bone alkaline phosphatase levels between LC and control groups圖7　LC組和對照組血骨特異性堿性磷酸酶水平的比較

Fig. 8 Comparison of incidence rates of nauseabetween LC and control groups圖8　LC組和對照組惡心事件的比較

Fig. 9 Comparison of incidence rates of vomitingbetween LC and control groups圖9　LC組和對照組嘔吐事件的比較

Fig. 10 Comparison of incidence rates of diarrheabetween LC and control groups圖10　LC組和對照組腹瀉事件的比較

Fig. 11 Comparison of incidence rates of constipation between LC and control groups圖11　LC組和對照組便秘事件的比較

2.3偏倚評估以血磷水平為指標進行漏斗圖繪制分析發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示散點分布基本對稱，提示無明顯偏倚，見圖12。

Fig. 12 Funnel plot of serum phosphorus 圖12納入研究的漏斗圖

3　討論

限磷飲食和使用磷結(jié)合劑是維持性血液透析患者控制血磷水平的常用方法，磷結(jié)合劑能降低患者血磷水平，這與患者生存率的升高相關(guān)。LC作為一種新型的磷結(jié)合劑，用于降低透析患者血磷水平，之前的研究顯示LC無鋁毒性，且對骨細胞的功能及活性有明顯益處［15］，但其樣本量較小，尚需更多的RCT研究證實。

3.1療效及安全性療效方面：本研究中共3篇研究［9，13-14］報道了LC及傳統(tǒng)磷結(jié)合劑對血液透析患者血管鈣化的影響，其結(jié)果顯示LC相較于傳統(tǒng)磷結(jié)合劑能明顯延緩冠狀動脈及腹主動脈鈣化進程，可以有效延緩維持性血液透析患者血管鈣化。本研究沒有評價LC對患者死亡率的影響，但是其較低的高鈣血癥發(fā)生率及有效延緩血管鈣化進程都被認為是心血管事件死亡率的保護性因素，當然還需要更大規(guī)模和更長期的實驗研究進一步證實。安全性方面：本研究結(jié)果顯示，LC與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑相比較，其引起消化系統(tǒng)不良事件如惡心、嘔吐、腹瀉、便秘的發(fā)生率無差異，具有相似的安全性。

3.2與其他研究結(jié)果異同關(guān)系Dellanna等［16］研究顯示LC明顯降低患者血磷、血鈣、血鈣磷乘積，且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率僅為2%，低于對照組，這與本研究結(jié)果有些不一致，可能與該研究僅為單一人種且樣本量較小有關(guān)。另外的一項研究顯示，LC能顯著降低患者血鈣磷乘積水平，同時能降低患者尿磷排泄量，有效控制髙磷血癥的發(fā)生［17］，但該研究患者均為接受血液透析前的慢性腎臟?。╟hronic renal failure，CKD）患者，所以該研究未納入本研究中統(tǒng)一比較。另外，Seifert等［18］的研究顯示LC與對照組相比較并未明顯改變患者血磷、尿磷、血管鈣化以及骨-礦物質(zhì)等指標，這與本研究結(jié)果相差較大，可能是因為該研究患者僅為早期CKD患者。

總之，LC作為一種新型磷結(jié)合劑，能有效控制血磷水平，降低高鈣血癥發(fā)生率，同時能延緩血管鈣化進程，應(yīng)當作為優(yōu)先選擇的磷結(jié)合劑來控制維持性血液透析患者的血磷水平。當然，本研究尚有很多不足之處：（1）僅納入維持性血液透析的患者，而腹膜透析及未接受透析治療的CKD患者均未納入研究。（2）本研究未評價患者全因死亡率、住院率、心血管事件、骨代謝等指標，研究結(jié)果尚需進一步完善。（3）納入的文獻數(shù)量及患者數(shù)量較少，尚需更大規(guī)模、更長時間的RCT研究支持。

［1］Bhan I，Thadhani R. Vascular calcification and ESRD：a hard target ［J］. Clin J Am Soc Nephrol，2009，4（Suppl1）：S102-105. doi：10.2215/CJN.04800709.

［2］Ohya M，Otani H，Kimura K，et al. Vascular calcification estimated by aortic calcification area index is a significant predictive parameter of cardiovascular mortality in hemodialysis patients［J］. Clin Exp Nephrol，2011，15（6）：877-883. doi：10.1007/s10157-011-0517-y.

［3］Shigematsu T，Lanthanum Carbonate Research Group. Lanthanum carbonate effectively controls serum phosphate without affectingserum calcium levels in patients undergoing hemodialysis［J］. Ther Apher Dial，2008，12（1）：55- 61. doi：10.1111/j.1744-9987.2007.00541.x.

［4］Higgins JPT，Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0［updated March 2011］. The Cochrane Collaboration，2011. Available from www.cochrae-handbook.org.

［5］Wang Z，Wei F，Chen HY，et al. Meta-analysis of effect of continuous renal replacement therapy to severe acute pancreatitis［J］.Tianjin Med J，2014，42（8）：834-839.［王喆，魏芳，陳海燕，等.連續(xù)性腎臟替代治療對重度急性胰腺炎療效的Meta分析［J］.天津醫(yī)藥，2014，42 （8）：834-839］. doi：10.3969/j.issn.0253-9896.2014.08.029.

［6］Finn WF，SPD 405-307 Lanthanum Study Group. Lanthanum carbonate versus standard therapy for the treatment of hyperphosphatemia：safety and efficacy in chronic maintenance hemodialysis patients［J］. Clin Nephrol，2006，65（3）：191-202.

［7］Hutchison AJ，Maes B，Vanwalleghem J，et al. Efficacy，tolerability，and safety of lanthanum carbonate in hyperphosphatemia：a 6-month，randomized，comparative trial versus calcium carbonate［J］. Nephron Clin Pract，2005，100（1）：c8-19.

［8］Kasai S，Sato K，Murata Y，et al. Randomized crossover study of the efficacy and safety of sevelamer hydrochloride and lanthanum carbonate in Japanese patients undergoinghemodialysis［J］. Ther Apher Dial，2012，16（4）：341-349. doi：10.1111/j.1744-9987.2012.01071.x.

［9］Ohtake T，Kobayashi S，Oka M，et al. Lanthanum carbonate delays progression of coronary artery calcification compared with calciumbased phosphate binders in patients on hemodialysis：a pilot study ［J］. J Cardiovasc Pharmacol Ther，2013，18（5）：439-446. doi：10.1177/1074248413486355.

［10］Shigematsu T，Lanthanum Carbonate Group. Multicenter prospectiverandomized，double- blind comparative study between lanthanum carbonate and calcium carbonate as phosphate binders in Japanese hemodialysis patients with hyperphosphatemia［J］. Clin Nephrol，2008，70（5）：404-410.

［11］Spasovski GB，Sikole A，Gelev S，et al. Evolution of bone and plasma concentration of lanthanum in dialysis patients before，during 1 year of treatment with lanthanum carbonate and after 2 years of follow-up ［J］. Nephrol Dial Transplant，2006，21（8）：2217-2224.

［12］Toida T，F(xiàn)ukudome K，F(xiàn)ujimoto S，et al. Effect of lanthanum carbonate vs. calcium carbonate on serum calcium in hemodialysis patients：acrossoverstudy［J］. Clin Nephrol，2012，78（3）：216-223.

［13］Toussaint ND，Lau KK，Polkinghorne KR，et al. Attenuation of aortic calcification with lanthanum carbonate versus calcium-based phosphate binders in haemodialysis：a pilot randomized controlled trial［J］. Nephrology（Carlton），2011，16（3）：290- 298. doi：10.1111/j.1440-1797.2010.01412.x.

［14］Wada K，Wada Y. Evaluation of aortic calcification with lanthanum carbonate vs. calcium- based phosphate binders in maintenance hemodialysis patients with type 2 diabetes mellitus：an openlabel randomized controlled trial［J］. Ther Apher Dial，2014，18 （4）：353-360. doi：10.1111/1744-9987.12153.

［15］Freemont AJ，Hoyland JA，Denton J，et al. The effects of lanthanum carbonate and calcium carbonate on bone abnormalities in patients with end-stage renal disease［J］. Clin Nephrol，2005，64（6）：428-437.

［16］Dellanna F，Reichel H，Seibt F. Efficacy and safety of lanthanum carbonate in German patients on dialysis［J］. Clin Nephrol，2012，78 （5）：382-390. doi：10.5414/CN107330.

［17］Takahara Y，Matsuda Y，Takahashi S，et al. Efficacy and safety oflanthanum carbonate in pre-dialysis CKD patients with hyperphosphatemia：arandomizedtrial［J］. Clin Nephrol，2014，82（3）：181-190.

［18］Seifert ME，de las Fuentes L，Rothstein M，et al. Effects of phosphate binder therapy on vascular stiffness in early- stage chronic kidney disease［J］. Am J Nephrol，2013，38（2）：158-167. doi：10.1159/000353569.

（2015-10-13收稿2015-12-03修回）

（本文編輯李鵬）

Efficacy and safety of lanthanum carbonate in patients on maintenance hemodialysis：a Meta-analysis

LU Zhi，WEI Fang ，WANG Lihua，YU Haibo，WANG Zhe，YANG Jie，JIANG Aili
Department of Blood Purification，the Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300211，China Corresponding Author E-mail：weiwei258@vip.sina.com

Objective To assess the treatment efficacy and safety of lanthanum carbonate（LC）in patients on maintenance hemodialysis. Methods MEDLINE（1996—2014），Embase（1974—2014.12），Pubmed（1996—2014.12），Cochrane library，Chinese Wanfang database（1996—2014.12）and CNKI（1979—2014.12）were searched. Lanthanum carbonate and hemodialysis were used as Chinese and English search terms respectively，and the articles met the inclusion and exclusion criteria were used as supplements. Quality assessment and data mining were conducted by two independent investigators who performed Meta-analysis using RevMan5.2. Results Nine trials with 2 674 participants were included in this study. The Meta-analysis showed that there were similar blood levels of calcium［WMD= -0.24，95%CI：（-0.61）-0.14，P=0.21］，phosphorus［WMD=0.14，95%CI：（-0.02）-0.30，P=0.08］and phosphate control rates（RR=0.91，95%CI：0.70-1.17，P=0.44）between control group and lanthanum carbonate group. There were lower incidence rates of hypercalcemia（RR= 0.17，95%CI：0.06-0.47，P=0.000 7）and blood levels of calcium-phosphorus product［WMD=-2.17，95%CI：（-3.99）-（-0.35），P=0.02］，and higher levels of parathyroid hormone（iPTH，WMD=105.69，95%CI：70.38-141.00，P＜0.000 01）and bonespecific alkaline phosphatase（BAP，WMD=6.47，95%CI：0.43-12.50，P=0.04）in these two groups. There were no significant differences in incidence rates of gastrointestinal adverse events between two groups. Conclusion Lanthanum carbonate should be used as preferred choice of phosphate binders to control serum phosphorus in patients on maintenance hemodialysis.

lanthanum carbonate；phosphate binders；maintenance hemodialysis；Meta-analysis

R453.9

A

10.11958/20150211

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腎臟病血液凈化科（郵編300211）

盧志（1988），男，碩士，住院醫(yī)師，主要從事腎臟病血液凈化研究

E-mail：weiwei258@vip.sina.com