黃國威 綜述 呂萍 于寧 審校

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·綜述·

糖尿病性聽力損失的特點(diǎn)及發(fā)生機(jī)制*

黃國威1，2綜述 呂萍1于寧2審校

糖尿病是發(fā)病率較高的老年性疾病之一，近來大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病是導(dǎo)致耳聾發(fā)生的重要原因，有文獻(xiàn)報(bào)道糖尿病患者中約35%～50%存在不同程度聽力下降[1]，其發(fā)病特點(diǎn)為以高頻聽力下降為主的進(jìn)行性、對(duì)稱性感音神經(jīng)性聾，伴或不伴眩暈、耳鳴等。高血糖、高血脂及相關(guān)并發(fā)癥會(huì)逐漸引起糖尿病患者耳蝸的代謝、微循環(huán)及結(jié)構(gòu)和功能的改變，然而其病理基礎(chǔ)、具體機(jī)制尚不完全清楚，故本文對(duì)目前有關(guān)糖尿病性聽力損失的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 糖尿病性聽力損失的流行病學(xué)

糖尿病是發(fā)病率僅次于心血管疾病和癌癥之后的第三大疾病，隨著生活水平的提高，其發(fā)病在國內(nèi)外均呈逐年上升的趨勢(shì)。自上世紀(jì)80年代以來，全球糖尿病患病人數(shù)顯著增加，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球糖尿病患病人數(shù)在2011年達(dá)3.5億，其中80%發(fā)生在發(fā)展中國家，所有類型的糖尿病患病率都在上升，到2030年，糖尿病患者人數(shù)將增加50%，并且在中、低等收入國家增長最快[2]。糖尿病已成為全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。

據(jù)報(bào)道[3]，1980年我國糖尿病發(fā)病率不到1%，2000～2001年間開展的全國性調(diào)查表明糖尿病的發(fā)病率為5.5%；2011年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)公布中國糖尿病的患病率近10年翻了近兩倍，達(dá)9.7%，已經(jīng)成為世界第一糖尿病大國。1857年Jordao首次報(bào)道了糖尿病患者合并感音神經(jīng)性聾，之后有大樣本調(diào)查及分析證實(shí)糖尿病患者發(fā)生聽力損失的概率較無糖尿病者高[4，5]。糖尿病患者早期聽力損失不易察覺，其主觀感覺并不能較好地反映患者的聽力損失程度，有報(bào)道稱無聽力下降主訴的糖尿病患者中約1/2存在聽力下降[6]；也有文獻(xiàn)報(bào)道糖尿病患者中約35%～50%存在不同程度的聽力下降[1]。

2 糖尿病性聽力損失特點(diǎn)

糖尿病性聽力損失是一組以高頻聽力下降為主的進(jìn)行性、對(duì)稱性感音神經(jīng)性聾，伴或不伴眩暈、耳鳴等。

大量文獻(xiàn)報(bào)道及臨床資料顯示引起聽力損失的主要以2型糖尿病為主，1型糖尿病很少引起聽力損害，可能與1型糖尿病發(fā)病率較低有關(guān)。ALDajani等[7]發(fā)現(xiàn)兒童1型糖尿病患者ABR、純音測(cè)聽及DPOAE(2 000～4 000 Hz)檢測(cè)結(jié)果與正常同齡兒童無明顯差異，僅DPOAE 1 000 Hz振幅有差異。但也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者各個(gè)頻率都存在聽力損失[8]。以下主要綜述2型糖尿病所致聽力損失特點(diǎn)。

2.1 純音聽閾特點(diǎn) 糖尿病患者發(fā)生聽力損失后，其純音測(cè)聽往往顯示各頻率都存在不同程度的聽力下降，以高頻聽力損失更明顯[9]；黃衛(wèi)等[10]對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行純音測(cè)聽時(shí)發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者發(fā)生聽力損失的概率明顯高于相同年齡階段未患糖尿病者，并且病程較長或有糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的患者[如糖尿病性眼病[10]、糖尿病周圍神經(jīng)病變(正中神經(jīng)MVC)等]其聽力損失程度更嚴(yán)重[11]；也有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者聽力損失嚴(yán)重程度與年齡及血糖控制情況[12]、性別(亦有文獻(xiàn)認(rèn)為與性別無關(guān))[13]密切相關(guān)。

2.2 腦干聽覺誘發(fā)電位特點(diǎn) 2型糖尿病患者聽性腦干反應(yīng)(ABR)波I、III、V潛伏期(PL)較正常者延長，I-III、III-V、I-V波間期(IPL) 較正常者亦延長[9]；郭慧等[14]在對(duì)老年糖尿病患者行聽性腦干誘發(fā)電位(brainstem auditory evoked potential,BAEP)分析時(shí)亦發(fā)現(xiàn)其I-III、I-V波間期較正常同齡人延長。

陳學(xué)明等[15]用鏈脲佐菌素(STZ)建立糖尿病大鼠的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)模型鼠聽功能變化與糖尿病患者ABR波I、III、V潛伏期及I-III、III-V、I-V波間期均顯著延長一致，表現(xiàn)為糖尿病動(dòng)物ABR閾值明顯升高，ABR波潛伏期及波間期均顯著延長。

2.3 畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射特點(diǎn) 畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(DPOAE)能特異性反映外毛細(xì)胞的功能，糖尿病性聽力損失患者DPOAE的變化表現(xiàn)為各頻率幅值明顯低于正常人，以中、高頻變化更明顯[16]。有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在可觀察到的視網(wǎng)膜病變發(fā)生之前，DPOAE測(cè)試就可發(fā)現(xiàn)耳蝸和傳出神經(jīng)系統(tǒng)的早期微小損害和功能障礙[17]；雒富基等[18]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中亦發(fā)現(xiàn)糖尿病動(dòng)物耳聲發(fā)射的異常改變?cè)缬诼犘阅X干反應(yīng)異常的出現(xiàn)。

2.4 糖尿病與突發(fā)性聾 突發(fā)性聾(sudden deafness)是指突然發(fā)生的非波動(dòng)性感音神經(jīng)性聽力損失，其與糖尿病的關(guān)系尚不明確，目前認(rèn)為糖尿病是突發(fā)性聾發(fā)病的危險(xiǎn)因素，多見于血糖控制不佳患者[19],突聾伴糖尿病者預(yù)后有較大差異[20，21]。

3 糖尿病性聽力損失可能的發(fā)生機(jī)制

2型糖尿病主要表現(xiàn)為高糖血癥、高脂血癥、胰島素抵抗等，主要導(dǎo)致微血管損害和外周神經(jīng)纖維損傷，可通過多方面因素影響聽覺傳導(dǎo)通路，從而導(dǎo)致聽力損失，而目前認(rèn)為糖尿病引起聽力下降的主要損害部位是耳蝸[22]。

3.1 糖尿病患者耳蝸?zhàn)兓卣?聽覺過程可以簡要概括為機(jī)械-電-化學(xué)-神經(jīng)沖動(dòng)-中樞信息處理，耳蝸負(fù)責(zé)由機(jī)械到神經(jīng)沖動(dòng)的環(huán)節(jié)，是決定聽覺靈敏度的關(guān)鍵。糖尿病患者由于高血糖、高血脂及其相關(guān)并發(fā)癥，會(huì)逐漸引起耳蝸的代謝、微循環(huán)與血供及其結(jié)構(gòu)和功能的改變。

3.1.1 耳蝸微循環(huán)、血供的變化 微循環(huán)為組織提供所需的營養(yǎng)物質(zhì)并及時(shí)將有害的代謝產(chǎn)物排出體外，是生命體維持正常功能的基礎(chǔ)。內(nèi)耳動(dòng)脈皆為終末血管， 動(dòng)脈之間缺少側(cè)支循環(huán)， 因此糖尿病血管病變累及內(nèi)耳時(shí)易導(dǎo)致內(nèi)耳血循環(huán)障礙，引起聽力下降。

糖尿病微血管病變?cè)谔悄虿≡缙诒憧砂l(fā)生，隨著病情的進(jìn)展逐漸加重，主要表現(xiàn)為毛細(xì)血管基底膜增厚，以營養(yǎng)神經(jīng)的小血管多見。有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在出現(xiàn)聽力改變之前其耳蝸血管紋已有微血管病變[23]；Fukushima 等[24]通過光學(xué)顯微鏡也發(fā)現(xiàn)糖尿患者耳蝸血管紋和基底膜血管壁較正常者明顯增厚，導(dǎo)致血管內(nèi)徑變窄、閉塞，致耳蝸血供減少，從而影響內(nèi)耳功能。

正常紅細(xì)胞變形能力是維持微循環(huán)有效灌注的必要條件，糖尿病患者血小板黏附和聚集能力增強(qiáng)，紅細(xì)胞濾過性和變形能力下降，血液中凝血物質(zhì)增多，以及組織纖溶酶激活物減少、組織纖溶酶原抑制物增多導(dǎo)致血液高凝，易于形成血栓；組織的缺血缺氧引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的改變及血液中代謝產(chǎn)物的積累，導(dǎo)致血液流變學(xué)異常，引起單神經(jīng)或多發(fā)性神經(jīng)病變。

3.1.2 耳蝸代謝的變化 耳蝸正常信息的傳輸、電生理活動(dòng)均需要大量的能量、氧氣，能量物質(zhì)的供應(yīng)對(duì)耳蝸的生理功能十分重要。張永勝等[25]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)糖尿病模型鼠耳蝸線粒體損傷明顯，從而影響耳蝸正常的物質(zhì)代謝及能量供應(yīng)。

母系遺傳性糖尿病合并耳聾(maternally inherited diabetes and deafness，MIDD)是一組以線粒體基因突變?yōu)椴∫颍蕴悄虿?、感音神?jīng)性聾為特點(diǎn)的母系遺傳性疾病，其中線粒體DNA的第3 243位點(diǎn)A-G突變(m.3243A-G)達(dá)85%[26]；研究認(rèn)為[27]其導(dǎo)致耳聾的發(fā)生與血管紋的邊緣細(xì)胞(又稱暗細(xì)胞)的代謝功能紊亂有關(guān)，邊緣細(xì)胞表面與內(nèi)淋巴液接觸，胞質(zhì)內(nèi)含有豐富的線粒體，在其頂膜和基底膜分別含有豐富的Ca2+-ATP酶和Na+-K+-ATP酶，其功能紊亂可能會(huì)減少內(nèi)淋巴液中鈉離子濃度，同時(shí)其蝸內(nèi)能量供應(yīng)也相應(yīng)減少，從而影響聽力。另外，也有其他線粒體基因突變引起MIDD，如：12SrRNA m.1555A-G、ND1 m.3308T-C[28]和MT-COIII m.9267G-C[29]等線粒體基因的非同質(zhì)突變，這些突變可能影響線粒體的穩(wěn)定性、氧化磷酸化供能等引起線粒體綜合征，進(jìn)而影響聽覺。

長期高血糖可激活葡萄糖旁路代謝即元醇通路，競爭性消耗還原型輔酶II(NADPH)，而NADPH是一氧化氮( NO) 的輔酶，NADPH減少使一氧化氮活性下降、合成減少，從而影響血管的舒張功能。糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycosylation end products，AGEs)是非酶促反應(yīng)的產(chǎn)物，Yamagishi等[30]認(rèn)為2型糖尿病患者由于長期高血糖刺激可引起半衰期長的蛋白質(zhì)普遍糖基化，神經(jīng)髓鞘蛋白和微管蛋白糖基化顯著增加， 導(dǎo)致糖基化終末產(chǎn)物AGEs的加速形成和積累，增加多元醇通路活性，從而對(duì)微血管造成損害。Chung等[31]在糖尿病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中認(rèn)為多元醇途徑活躍引起的氧化應(yīng)激是糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生的主要原因。

3.1.3 耳蝸結(jié)構(gòu)的變化 隨著微循環(huán)供應(yīng)減少、代謝改變及代謝產(chǎn)物的堆積，最終導(dǎo)致耳蝸的正常結(jié)構(gòu)和功能受到影響。光學(xué)顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)糖尿病患者耳蝸底回和頂回外毛細(xì)胞缺失明顯[24]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)用鏈脲佐菌素(STZ)建立的糖尿病大鼠動(dòng)物模型在飼養(yǎng)3～5個(gè)月后，掃描電鏡觀察發(fā)現(xiàn)其耳蝸外毛細(xì)胞、螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、神經(jīng)纖維等均有不同程度的損傷，以線粒體損傷尤為明顯[25]。

3.2 蝸外神經(jīng)傳導(dǎo)通路的變化 糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病最主要的并發(fā)癥之一，有報(bào)道[32]糖尿病可通過多元醇通路的激活、已糖胺途徑的激活、PKC途徑的激活以及糖基化終末產(chǎn)物的形成、氧化應(yīng)激等多種途徑影響周圍神經(jīng)血供及營養(yǎng)支持，損害神經(jīng)纖維的髓鞘、影響周圍神經(jīng)的營養(yǎng)及氧的提供，可引起Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅺ及Ⅻ腦神經(jīng)的損害。當(dāng)糖尿病病變波及聽覺相關(guān)腦神經(jīng)時(shí)可直接導(dǎo)致感音神經(jīng)性聾[33]。

3.3 大腦中樞的變化 糖尿病患者微血管病變及代謝紊亂從而可引發(fā)顱內(nèi)病變，累及聽覺中樞時(shí)也會(huì)發(fā)生聽覺障礙。趙明等[34]對(duì)突聾伴糖尿病患者行單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT)腦顯像，發(fā)現(xiàn)其腦部存在不同程度的缺血，且部分患者存在未引起臨床癥狀的隱匿缺血區(qū)。

4 糖尿病性聽力損失的治療

糖尿病性聽力損失多伴有實(shí)質(zhì)性器質(zhì)損傷，發(fā)現(xiàn)有較重聽力損失時(shí)已為不可逆性改變，故治療應(yīng)以預(yù)防為主，積極控制血糖，預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生及防止聽力損失的進(jìn)一步加重。糖尿病伴發(fā)突聾臨床也較多見，多見于血糖控制不佳的患者，其主要治療原則是在用胰島素控制好血糖的情況下給予腎上腺皮質(zhì)激素、擴(kuò)血管、營養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療[19]，另外根據(jù)患者情況可給予抗病毒(合并面癱者)、溶栓劑、高壓氧等治療；其預(yù)后較無糖尿病者差,且發(fā)病時(shí)間越長,就診時(shí)間越晚的患者預(yù)后越差,早期就診、積極控制血糖并及時(shí)足量使用激素可提高療效[35]。

目前對(duì)糖尿病性聽力損失的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與耳蝸血供、代謝、年齡、遺傳、環(huán)境、生活習(xí)慣等多因素共同漸進(jìn)性作用有關(guān)；由于糖尿病患者出現(xiàn)聽力下降的機(jī)率較高，建議糖尿病患者應(yīng)常規(guī)行聽力篩查，以盡早防治并發(fā)癥發(fā)生。目前糖尿病動(dòng)物模型的研究多以藥物誘導(dǎo)為主，與臨床糖尿病患者的實(shí)際情況差異較大，故為了進(jìn)一步了解糖尿病引起聽力下降的具體機(jī)制，建議用遺傳性糖尿病鼠模型進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究。

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(2016-09-27收稿)

(本文編輯 李翠娥)

* 國家973計(jì)劃重大科學(xué)研究計(jì)劃干細(xì)胞項(xiàng)目(2012CB967900與2014CB943002)、軍隊(duì)項(xiàng)目(BWS14B080、JDZYY20132)、國家自然基金項(xiàng)目(81271081、 81528005與81470700)、四川省衛(wèi)生廳課題(110298)及北京市項(xiàng)目(PXM2014-178304-000002-00130228)共同支持下在解放軍總醫(yī)院完成

呂萍(Email:1240646911@qq.com);于寧(Email:yuning12@sina.com)

10.3969/j.issn.1006-7299.2016.06.022

時(shí)間：2016-11-3 9:12

R764.5

A

1006-7299(2016)06-0624-04

1 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科(南充 637000)； 2 解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科&耳研所

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