劉路，杜芳騰，文藝，張吉翔

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RLRs治療多發(fā)性硬化癥的研究進(jìn)展

劉路，杜芳騰，文藝，張吉翔△

摘要：目前，多發(fā)性硬化癥（MS）的病因及其發(fā)病機(jī)制尚未清楚。RIG-Ⅰ樣受體(RLRs)是新發(fā)現(xiàn)的一類模式識別受體(PRRs)，位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，可識別病毒雙鏈RNA的解旋酶，并通過自身的半胱天冬酶活化募集結(jié)構(gòu)域（CARD）與干擾素β啟動(dòng)刺激因子（IPS）-1發(fā)生相互作用，形成IPS-1信號小體，誘導(dǎo)干擾素Ⅰ型（Ⅰ-IFN）的表達(dá)，從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答以及誘導(dǎo)抗病毒反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏IPS-1的小鼠疾病將繼續(xù)惡化，伴隨高炎癥反應(yīng)，從而加重軸突損傷和脫髓鞘病變。此外，若啟動(dòng)免疫細(xì)胞上的RLRs，能緩解MS小鼠的炎癥并預(yù)防髓鞘的斷裂，從而降低麻痹的發(fā)生率。本文就RLRs治療MS的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：多發(fā)性硬化；干擾素Ⅰ型；綜述；RIG-Ⅰ樣受體；干擾素β啟動(dòng)刺激因子

多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis,mS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)的炎性脫髓鞘性自身免疫性疾病，當(dāng)MS的免疫細(xì)胞進(jìn)入CNS的髓鞘并攻擊髓鞘和神經(jīng)元時(shí)，可導(dǎo)致脫髓鞘和軸突損傷，臨床上表現(xiàn)為視神經(jīng)炎、疲勞、麻木、肌無力、認(rèn)知損傷等癥狀[1]。MS的病因及其發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚，臨床普遍認(rèn)為其與遺傳、免疫、環(huán)境因素如病毒感染等有關(guān)。有研究表明，RIG-Ⅰ樣受體(RIG-Ⅰlike receptors，RLRs)作為Th1和Th17細(xì)胞在CNS中應(yīng)答的負(fù)性調(diào)節(jié)劑，在大腦炎癥中起保護(hù)性作用，并建立了RLRs寡核苷酸類配體治療MS的方法[2]?，F(xiàn)就RLRs治療MS的研究進(jìn)展綜述如下。

1　RLRs成員的結(jié)構(gòu)及其信號通路

RLRs是抗病毒信號通路的胞內(nèi)受體蛋白，主要包括視黃酸誘導(dǎo)基因（RIG）-Ⅰ、黑色素瘤分化相關(guān)基因MDA5和LGP2[3]。所有的成員都包括位于中心的DEX/DH解旋酶結(jié)構(gòu)域、N末端結(jié)構(gòu)域和C末端結(jié)構(gòu)域（CTD）。在RLRs家族中，RIG-Ⅰ和MDA5均有2個(gè)特征性的CARD結(jié)構(gòu)域位于N-末端，該結(jié)構(gòu)域可與其他包含CARD的蛋白相互作用。解旋酶結(jié)構(gòu)域保留著催化結(jié)合和水解雙鏈RNA（dsRNA）的三磷酸腺苷（ATP）酶解作用。CTD在與dsRNA結(jié)合時(shí)起著高親和力的作用，可編碼RIG-I中的阻遏域(repressor do?main，RD)。

當(dāng)病毒RNA被RLRs信號識別時(shí)，RIG-Ⅰ和MDA5通過它們的CARDs和干擾素（IFN）-β啟動(dòng)刺激因子(IPS) -1 的CARDs相互作用，從而啟動(dòng)抗病毒信號，導(dǎo)致細(xì)胞核因子(NF) -κB、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein ki?nase，MAPK)激活，以及干擾素調(diào)節(jié)因子(IFN regulatory fac?tors，IRFs)對干擾素Ⅰ型（typeⅠinterferon，Ⅰ-IFN）、炎癥細(xì)胞因子的誘導(dǎo)作用開啟；IPS-1的跨膜結(jié)構(gòu)域錨定到線粒體和過氧化物酶體上，IPS-1被證實(shí)有雙相抗病毒反應(yīng)作用[4]。在過氧化物酶體膜上，IPS-1激活I(lǐng)RF1以及IRF3，導(dǎo)致選定的抗病毒基因迅速表達(dá)，并且立即觸發(fā)了Ⅰ-IFN抗病毒反應(yīng)。在感染后期，位于線粒體膜的IPS-1可誘導(dǎo)IRF3/7激活，進(jìn)而觸發(fā)Ⅰ-IFN表達(dá)，隨后通過上調(diào)Ⅰ-IFN受體信號的干擾素刺激因子（interferon-stimulated genes，ISGs）、Ⅰ-IFN誘導(dǎo)感染細(xì)胞以及非感染細(xì)胞的抗病毒狀態(tài)，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答[5]。

現(xiàn)有研究表明，RLRs信號通路主要通過宿主蛋白誘導(dǎo)的翻譯后修飾（posttranslationalmodifications，PTMs）以及轉(zhuǎn)錄后構(gòu)象變化進(jìn)行調(diào)控[6]。泛素化以及磷酸化是其主要的PTMs[5]。RLRs信號其實(shí)是病毒RNA結(jié)合、發(fā)生構(gòu)象變化和一系列翻譯后修飾的一個(gè)多步驟過程。現(xiàn)已確定有多個(gè)轉(zhuǎn)錄后構(gòu)象變化調(diào)節(jié)RLRs信號，包括miRNAs的降解以及小非編碼RNAs的降解，或者是靶因子mRNAs的翻譯抑制。正常情況下，PTMs可抑制RLR信號的一部分負(fù)反饋環(huán)路，防止抗病毒和促炎性因子誘導(dǎo)的蛋白過度生成。最近關(guān)于PTMs的研究發(fā)現(xiàn)，RIG-Ⅰ和MDA5信號狀態(tài)與RLRs信號在病毒感染和自身免疫性疾病的刺激下的激活有關(guān)[5]。

RLRs信號的激活可導(dǎo)致宿主細(xì)胞與病毒RNA結(jié)合，E3泛素連接酶介導(dǎo)K63連接RIG-Ⅰ的抑制結(jié)構(gòu)域泛素化，從而使它們能與E3泛素連接酶、三基序蛋白25（tripartitemo?tif 25，TRIM25）和TANK結(jié)合激酶1(TANK-binding kinase 1，TBK1)相互作用，RIG-Ⅰ的N末端的CARDs通過TRIM25與賴氨酸-63連接泛素化，誘導(dǎo)RIG-Ⅰ寡聚化，與IPS-1相互作用，從而啟動(dòng)下游信號并最終導(dǎo)致Ⅰ-IFN以及其他先天應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄。有研究證實(shí)，TRIM25合成K63-多聚泛素蛋白，該蛋白可直接結(jié)合到RIG-Ⅰ的CARD，介導(dǎo)下游信號結(jié)合到IPS-1，無需結(jié)合RIG-Ⅰ的泛素蛋白[7]。

2　RLRs的功能

PRRs除了參與免疫應(yīng)答，還能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活、凋亡及自噬，參與調(diào)節(jié)活性氧生成、細(xì)胞凋亡、血管生成，并因此產(chǎn)生組織重塑和修復(fù)。另外，RLRs還可識別細(xì)胞中的其他RNA以及激活抗病毒反應(yīng)，包括Ⅰ-IFN的誘導(dǎo)、炎性激活、促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)。

在大多數(shù)組織中，RNA病毒在胞漿中被RLRs信號識別，隨后啟動(dòng)級聯(lián)信號誘導(dǎo)Ⅰ-IFN的表達(dá)，從而產(chǎn)生抗病毒反應(yīng)[8-9]。Yan等[10]研究顯示，小鼠卵巢顆粒細(xì)胞表達(dá)TLR3、RIG-Ⅰ、MDA5，它們共同介導(dǎo)卵巢細(xì)胞中的先天抗病毒反應(yīng)，有助于防御卵巢病毒感染。有研究表明RLRs激動(dòng)劑尤其是在限制病毒感染時(shí)可能產(chǎn)生顯著治療潛力[11]。在HCV感染的小鼠體外模型中，免疫細(xì)胞通過HCV RNA的病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associatedmolecular patterns，PAMP）觸發(fā)RIG-Ⅰ信號激活，該過程能抑制HCV感染[12]。van Kasteren等[13]研究顯示動(dòng)脈炎病毒（arterivirus）和內(nèi)羅病毒（nairovirus）DUBs（deubiquitinating enzymes）的過度表達(dá)可抑制RIG-Ⅰ泛素化，認(rèn)為RIG-Ⅰ有可能參與了應(yīng)對動(dòng)脈炎的感染過程。

病原微生物進(jìn)入宿主體內(nèi)后，宿主RLRs先識別病原微生物的特定組分PAMPs并且與其相互作用，隨后PRRs啟動(dòng)特定的細(xì)胞內(nèi)信號途徑的免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)各種自身防御基因的表達(dá)，進(jìn)而參與炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)[3]。近年來研究表明，RLRs信號通路在細(xì)菌感染中同樣發(fā)揮著重要的功能；與野生型小鼠相比，缺乏IPS-1的小鼠對感染不敏感并且顯示出較低的IFN-β表達(dá)，較高的Th1型細(xì)胞因子如IFN-γ和白細(xì)胞介素（IL）-12的產(chǎn)生和較低的Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-13的產(chǎn)生[12]。病原體致病菌的感染比鼠疫桿菌更易改變RLRs信號通路的表達(dá)，這表明RLRs信號通路是細(xì)菌感染中一條較為普遍的通路[14]。

3　RLRs與MS

最近研究表明，RLRs信號缺失的小鼠可加重CNS自身免疫性疾病[15]。目前已經(jīng)證實(shí)，在MS患者的外周血細(xì)胞中RLRs信號活性增強(qiáng)；RLRs信號通路的遺傳改變可導(dǎo)致免疫應(yīng)答缺陷，并且增加自身免疫性疾病的易感性[15]。研究發(fā)現(xiàn)，若啟動(dòng)免疫細(xì)胞上的RLRs，能緩解MS小鼠炎癥并且預(yù)防髓鞘的斷裂，從而降低麻痹的發(fā)生率[2]。這可能涉及了疾病的多種保護(hù)機(jī)制，例如抗原的加工與遞呈、T細(xì)胞的抑制、細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)、基質(zhì)金屬蛋白酶及黏附分子的下調(diào)；以上這些均能夠抑制淋巴細(xì)胞遷移至血腦屏障。

3.1IPS-1與自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)mS是由Th1和Th17細(xì)胞誘導(dǎo)，是可直接抵抗CNS髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞的一種疾病。本病的組織學(xué)特點(diǎn)是：致腦炎性的Th1/Th17-誘導(dǎo)極化的CD4+T細(xì)胞、B細(xì)胞和大量髓樣細(xì)胞浸潤，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的脫髓鞘，最終導(dǎo)致神經(jīng)結(jié)構(gòu)變性[16]。MS患者的標(biāo)本中IL-1B、IL-18以及半胱天冬酶均有過度表達(dá)[17]。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏IPS-1的實(shí)驗(yàn)性EAE模型小鼠中的MS發(fā)病率達(dá)100%[2]。在缺乏IPS-1的脊髓中，脊髓普遍存在有過多巨噬細(xì)胞浸潤。一般情況下，增加IPS-1-/-小鼠脊髓中巨噬細(xì)胞的內(nèi)向通入可導(dǎo)致興奮性T細(xì)胞數(shù)量增多，產(chǎn)生比IPS-1+/+小鼠更強(qiáng)的脫髓鞘改變；因此，在缺乏IPS-1所致嚴(yán)重的EAE中，MS的發(fā)生可能與Th1、Th17的轉(zhuǎn)移免疫應(yīng)答有關(guān)，而同時(shí)Th2的反應(yīng)仍可保持正常；此外，IL-17的主要產(chǎn)生者能通過IL-1β及IL-23通路放大Th17反應(yīng)與自身免疫[4]。Suthar等[18]研究顯示，IPS-1-/-小鼠在先天免疫以及適應(yīng)性免疫方面表現(xiàn)出嚴(yán)重的失調(diào)，并且易患神經(jīng)感染，表現(xiàn)出對西尼羅病毒具有易感性。

3.2RLRs的活化Luber等[19]研究發(fā)現(xiàn)，RLRs差異性表達(dá)于特定的樹突細(xì)胞亞群，在CD4+和CD4?/CD8?樹突細(xì)胞中，RLRs可以在各種樹突細(xì)胞亞群起到抗原呈遞和產(chǎn)生細(xì)胞因子的作用。聚肌胞甘酸（polyinosinic-polycytidylic acid injec?tion，Poly IC）有輔助性增強(qiáng)體液和細(xì)胞免疫的作用，同樣自然殺傷細(xì)胞依賴的抗腫瘤性Poly IC是由TLR3、RIG-Ⅰ和MDA5識別。有研究顯示，在缺乏TLR3和RLRs信號通路的小鼠中，起增強(qiáng)Poly IC作用的抗原特異性抗體、抗原特異性CD8+T細(xì)胞和IFN-γ可完全缺失[20]，這表明TLRs和RLRs的組合性識別對于增強(qiáng)先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答均必不可少。

目前研究發(fā)現(xiàn)，RLRs配體5′-三磷酸RNA寡核苷酸活化時(shí)，將會(huì)減少CNS的炎癥反應(yīng)，可改善疾病的臨床癥狀；利用RIG-Ⅰ配體(3pRNA)或者Poly IC激活RIG-Ⅰ和MDA5時(shí)，所有的實(shí)驗(yàn)組在疾病起始期和高峰期均有100%的發(fā)病率，并且在疾病高峰期時(shí)重復(fù)注射RIG-Ⅰ配體，可以明顯緩解臨床癥狀；同時(shí)疾病嚴(yán)重程度在RIG-Ⅰ和MDA5刺激的小鼠實(shí)驗(yàn)效應(yīng)階段是明顯減弱的[2]。

此外，de Rivero Vaccari等[21]研究表明，RIG-Ⅰ和MDA5的表達(dá)水平在脊髓損傷后6h顯著增加，而線粒體相關(guān)蛋白IPS-1在任何時(shí)間均沒有改變；增加的IFN-α和IFN-β同樣在脊髓損傷后6h檢測到，該研究認(rèn)為脊髓損傷以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的牽拉損傷可刺激RLRs信號，然后通過IRF3磷酸化導(dǎo)致Ⅰ-IFN的產(chǎn)生[21]。另有研究顯示，在慢性病階段，脊髓中可見許多巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，而在RIG-Ⅰ和MDA5刺激的小鼠中它們的數(shù)量急劇減少，并且淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量在RLRs活化時(shí)亦減少[22]。

3.3RLRs通過IFN受體信號通路改善疾病細(xì)胞缺乏RLRs信號通路中的任何一部分將使其抗病毒反應(yīng)缺失，反而增強(qiáng)病毒復(fù)制，表明RIG-Ⅰ和MDA5通過誘導(dǎo)先天免疫反應(yīng)以及IFN信號擴(kuò)增來控制病毒感染[11]。因此，RLRs和Ⅰ-IFN信號在CNS損傷誘發(fā)的炎癥反應(yīng)中起著重要的作用。許多研究表明，RLRs改善疾病需要通過干擾素Ⅰ型受體（ⅠIFN receptor，IFNAR）通路傳遞[2,21]。研究發(fā)現(xiàn)，即使是使用RIG-Ⅰ及MDA5配體處理的IFNAR-/-小鼠，其EAE的臨床癥狀亦未見明顯改善；這說明RLRs信號通路改善疾病需要IFNAR的傳遞，并且IFN-β、IRF7、類泛素蛋白（ISG）15、UBP43、IL-27p28等在RLRs信號通路下被強(qiáng)烈誘導(dǎo)，同時(shí)MDA5的活化可能上調(diào)了Th17細(xì)胞相關(guān)因子如IL-1、IL-6、IL-23p19、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β、RORγT的表達(dá)[2]。

Kzlinke等[23]研究顯示，與IFNAR-/-的小鼠相似，RLRs信號缺失的小鼠CNS自身免疫性疾病的發(fā)生率顯著增加且病情加重，而野生型小鼠骨髓細(xì)胞觸發(fā)Ⅰ-IFN后，腦損傷減少。這表明RLR配體的治療效果可能與CNS內(nèi)Th1、Th17 的T細(xì)胞反應(yīng)的負(fù)性調(diào)節(jié)有關(guān)，觸發(fā)RLRs信號刺激內(nèi)源性Ⅰ-IFN免疫調(diào)節(jié)有可能作為一種新的策略來治療MS。

RNA配體介導(dǎo)的疾病癥狀的改善是由可溶性因子如Ⅰ-IFN或者來自樹突狀細(xì)胞刺激產(chǎn)生的IL-27介導(dǎo)，這些因素最終抑制腦炎Th1和Th17的免疫反應(yīng)[24]。和Th1細(xì)胞相比，Th17細(xì)胞更易受IFN-β的影響，這可能是由于IFNAR信號通路在Th17細(xì)胞中高表達(dá)所致[25]。因此，CNS自身免疫性疾病可通過RIG-I和MDA5抑制Th1和Th17細(xì)胞免疫，從而誘發(fā)Ⅰ-IFN應(yīng)答——抑制T細(xì)胞膨脹和誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡[2]。

4　展望

綜上所述，通過PRRs誘導(dǎo)先天免疫反應(yīng)是宿主防御致病因子的關(guān)鍵。然而，PRRs應(yīng)答的異常激活與各種各樣的疾病緊緊相關(guān)，包括炎癥、自身免疫性疾病及腫瘤等。因此，PRRs反應(yīng)的負(fù)性調(diào)節(jié)對于維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定至關(guān)重要。RLRs信號激活可誘導(dǎo)Ⅰ-IFN產(chǎn)生，從而抑制CNS中的自身免疫性炎癥和脫髓鞘，改善MS的臨床癥狀。目前RIG-Ⅰ的配體3pRNA為獨(dú)立的RNA序列，可影響Th1、Th17免疫反應(yīng)調(diào)控。未來的研究可以將重點(diǎn)放在3pRNA的開發(fā)，它可以沉默Th1及Th17相關(guān)基因和激活RLRs信號。這種方法可能產(chǎn)生一種新的具有雙重功能的RNA分子，從而在治療自身免疫性疾病方面發(fā)揮重要作用。

參考文獻(xiàn)

[1]meier UC, Giovannoni G, Tzartos JS, et al.Translationalmini-Re?view Series on B cell subsets in disease.B cells inmultiple sclero?sis: drivers of disease pathogenesis and Trojanhorse for Epstein–Barr virus entry to the central nervous system[J].Clin Exp Immunol, 2012, 167(1): 1-6.doi: 10.1111/j.1365-2249.2011.04446.x.

[2] Dann A, Poeckh, Croxford AL, et al.Cytosolic RIG-I-likehelicas?es act as negative regulators of sterile inflammation in the CNS [J].Nat Neurosci, 2011, 15(1): 98-106.doi: 10.1038/nn.2964.

[3] Lemos dematos A,mcFadden G, Esteves PJ.Positive evolution?ary selection on the RIG-I-like receptor genes inmammals[J].PLoS One, 2013, 8(11):e81864.doi: 10.1371/journal.pone.0081864.

[4] Kawai T, Akira S.The roles of TLRs, RLRs and NLRs in pathogen recognition[J].Int Immunol, 2009, 21(4):317-337.doi: 10.1093/in?timm/dxp017.

[5] GackmU.Mechanisms of RIG-I-like receptor activation andmanip?ulation by viral pathogens[J].Virol, 2014, 88(10):5213- 5216.doi: 10.1128/JVI.03370-13.

[6] Chan YK, GackmU.RIG-I-like receptor regulation in virus infec?tion and immunity[J].Curr Opin Virol, 2015 , 12:7-14.doi: 10.1016/j.coviro.2015.01.004.

[7] Santiago FW, Covaleda LM, Sanchez-ApariciomT,et al.Hijacking of RIG- I signaling proteins into virus- induced cytoplasmic struc?tures correlates withthe inhibition oftype I interferon responses[J].J Virol, 2014, 8(8):4572-4585.doi: 10.1128/JVI.03021-13.

[8] Paro S, Imler JL,meignin C.Sensing viral RNAs by Dicer/RIG-I like ATPases across species[J].Curr Opin Immunol, 2015, 32:106-113.doi: 10.1016/j.coi.2015.01.009.

[9] Zhang J, Zhang YB, Wum, et al.Fish IPS-1 is involved in RLR pathway-mediated IFN response[J].Fish Shellfish Immunol, 2014, 41(2):222-230.doi: 10.1016/j.fsi.2014.09.002.

[10] Yan K, Zhu W, Yu L, et al.Toll-like receptor 3 and RIG-I-like re?ceptor activation induces innate antiviral responses inmouse ovari?an granulosa cells[J].Mol Cell Endocrinol, 2013, 72(1- 2):73-85.doi: 10.1016/j.mce.2013.03.027.

[11] Ireton RC, Galem Jr.RIG-I Like Receptors in Antiviral Immunity and Therapeutic Applications[J].Viruses, 2011, 3(6): 906-919.doi: 10.3390/v3060906.

[12] Prinzm, Knobeloch K.Type i interferons as ambiguousmodulators of chronic inflammation in the central nervous system[J].Front Immunol, 2012, 3: 67.doi: 10.3389/fimmu.2012.00067.eCollection 2012.

[13] van Kasteren PB, Beugeling C, Ninaber DK, et al.Arterivirus and nairovirus ovarian tumor domain-containing deubiquitinases target activated RIG-I to control innate immune signaling[J].Virol, 2012, 86(2):773-785.doi: 10.1128/JVI.06277-11.

[14] Du Z, Yangh, Tan Y,et al.Transcriptomic response to yersinia pes?tis: RIG-I like receptor signaling response is detrimental to thehost against plague[J].J Genet Genomics, 2014, 41(7):379- 396.doi: 10.1016/j.jgg.2014.05.006.

[15] Varzari A, Bruch K, Deyneko IV,et al.Analysis of polymorphisms in RIG-I-like receptor genes in Germanmultiple sclerosis patients[J].J Neuroimmunol，2014, 277(1-2):140-144.doi: 10.1016/j.jneuro?im.2014.09.015.

[16] Goldmann T, Prinzm.Role ofmicroglia in CNS autoimmunity[J].Clin Dev Immunol, 2013, 208093.doi: 10.1155/2013/208093.

[17] Liu D, Rhebergen AM, Eisenbarth SC, et al.Licensing adaptive im?munity by NOD-Like receptors[J].Front Immunol, 2013,4: 486.doi: 10.3389/fimmu.2013.00486.

[18] SutharmS,ma DY,Thomas S, et al.IPS-1 is essential for the control of West Nile virus infection and immunity[J].PLoS Pathog, 2010, 6 (2):e1000757.doi: 10.1371/journal.ppat.1000757.

[19] Luber CA, Cox J, Fanck B, et al.Quantitative proteomics reveals subset- specific viral recognition in dendritic cells[J].Immunity, 2010, 32(2): 279-289.doi: 10.1016/j.immuni.2010.01.013.

[20] Kumarh，Koyama S，Ishii KJ, et al.Cooperation of IPS-1- and TR?IF- dependent pathways in poly ICenhanced antibody production and cytotoxic T cell responses[J].J Immuno, 2008, 180: 683- 687.

[21] de Rivero Vaccari JP,minkiewicz J, Wang X, et al.Astrogliosis in?volves activation of retinoic acid-inducible gene-like signaling in the innate immune response after spinal cord injury[J].Glia, 2012, 60(3):414-421.doi: 10.1002/glia.22275.

[22] Prinzm, Priller J, Sisodia SS, et al.Heterogeneity of CNSmyeloid cells and their roles in neurodegeneration[J].Nat Neurosci, 2011, 14 (10):1227-1235.doi: 10.1038/nn.2923.

[23] Kzlinke U,Prinzem.Endogenous, or therapeutically induced, type I interferon responses differentiallymodulate Th1/Th17-mediated au?toimmunity in the CNS[J].Immunol Cell Biol, 2012, 90(5):505-509.doi: 10.1038/icb.2012.8.

[24] Battenm, Li J, Yi S, et al.Interleukin 27 limits autoimmune en?cephalomyelitis by suppressing the development of interleukin 17–producing T cells[J].Nat Immunol, 2006, 7(9):929-936.

[25] Prinzm, Kalinke U.New lessons about oldmolecules:how type I in?terferons shape Th1/Th17-mediated autoimmunity in the CNS[J].Trendsmolmed, 2010, 16(8):379-386.doi: 10.1016/j.molmed.201 0.06.001.

（2015-04-29收稿2015-07-17修回）

（本文編輯陸榮展）

Research progress on RLRs in the treatment ofmultiple sclerosis

LIU Lu, DU Fangteng, WEN Yi, ZHANG Jixiang△
Department of Gastroenterology，Second Afiliatedhospital，Nanchang University，Nanchang 330006，China
△Corresponding Author E-mail: jixiangz@tom.com

Abstract:At present, the etiology and pathogenesis ofmultiple sclerosis are unclear.RIG-Ⅰ-like receptors are a new?ly discovered pattern recognition receptors (RLRs), which are located in cytoplasm.They can recognize thehelicase of viral dsRNAs, and interact with interferon beta promoter stimulator (IPS)-1 through their caspase activation recruitment domain (CARD), then form IPS-1 signalsome and induce the expression of interferon typeⅠ(Ⅰ-IFN), thereby initiate innate im?mune response and induce antiviral response.Recent studieshave found thatmice lacking IPS-1 would develop exacerbated disease and accompanied bymarkedlyhigher inflammation, increasing axonal damage and demyelination.Furthermore, initi?ating the RIG-Ⅰ-likehelicase receptor on the immune cells can alleviate inflammation andmyelin fracture inmultiple scle?rosis ofmousemodel, thus limit the incidence of paralysis.This paper is a review about the research progress on RLRs in the treatment ofmultiple sclerosis.

Key words:multiple sclerosis；interferon typeⅠ；review；RIG-Ⅰ-like receptor；IPS

作者簡介：劉路（1990），女，碩士在讀，主要從事上消化道出血危險(xiǎn)因素的研究△通訊作者E-mail：jixiangz@tom.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81360074）

中圖分類號：R744.51

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI:10.11958/58834

作者單位：南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科（郵編330006）