洪俊毅張小春許冠華

膝骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病主要危險因素Meta分析

洪俊毅1張小春2許冠華3

膝骨性關(guān)節(jié)炎；危險因素；Meta分析

膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是嚴(yán)重影響中老年人生活質(zhì)量和獨立生活能力的主要疾病之一，現(xiàn)已成為成人主要的致殘原因[1]。近些年來，膝骨性關(guān)節(jié)炎的病因?qū)W得到了很多學(xué)者的關(guān)注[2]，同時進(jìn)行了大量的研究，取得了長足的進(jìn)展。為進(jìn)一步從整體上研究膝骨性關(guān)節(jié)炎流行病學(xué)方面的病因，本研究通過對國內(nèi)十二個有關(guān)膝骨性關(guān)節(jié)炎危險因素的病例對照研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析，試圖探討目前我國人群膝骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)生的主要危險因素，并估計其相對危險度，為早期預(yù)防提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過計算機(jī)文獻(xiàn)檢索（PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫、萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫等）和文獻(xiàn)追溯方法，以“骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）、膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）、危險因素（risk factor）”等作為關(guān)鍵詞，收集國內(nèi)外1990年—2015年間公開發(fā)表的關(guān)于我國人群膝骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病危險因素的研究論文文獻(xiàn)資料。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）1990年—2015年間國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于我國人群的膝骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病危險因素的分析性流行病學(xué)研究；（2）各文獻(xiàn)研究的問題和方法相似：都是關(guān)于膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎危險因素的病例對照研究；（3）原始數(shù)據(jù)能夠提供OR值及95% CI，或可以轉(zhuǎn)化OR值及95%CI；（4）暴露的相關(guān)定義基本相似；（5）語言為中英文。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）除膝關(guān)節(jié)外的其它骨性關(guān)節(jié)炎；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）無明確的病例診斷標(biāo)準(zhǔn)及病例組、對照組來源的文獻(xiàn)；（4）數(shù)據(jù)不全或無原始數(shù)據(jù)，不能提供OR值及95%CI的文獻(xiàn)；（5）特殊職業(yè)人群的研究資料；（6）綜述、科普、觀點類文章。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由兩名評價者分別進(jìn)行獨立檢索文獻(xiàn)，并閱讀文獻(xiàn)及摘要，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行資料的選擇，提取用于Meta分析的主要內(nèi)容。采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）標(biāo)準(zhǔn)，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，其總分共計9分，0～4分為低質(zhì)量研究，5～9分為高質(zhì)量研究。資料提取和質(zhì)量評價中如有爭議，則請相關(guān)專家討論。

1.5 統(tǒng)計分析 閱讀文獻(xiàn)，按Meta分析的要求整理數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫，并核校數(shù)據(jù)。對不同數(shù)據(jù)類型，全部轉(zhuǎn)換為OR值及95%CI的形式。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2統(tǒng)計軟件生成的森林圖進(jìn)行上述描述并繪制漏斗圖評估發(fā)表偏倚。計數(shù)資料采用比值比（OR）為分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性檢驗中若P＞0.05，則選用固定效應(yīng)模型，否則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚由RevMan 5.2軟件生成的漏斗圖來識別，漏斗圖橫坐標(biāo)為OR值，縱坐標(biāo)為OR值自然對數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤，漏斗圖基本對稱，則說明發(fā)表偏倚已得到了有效控制。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 檢索后共獲得33篇相關(guān)文獻(xiàn)，按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩和全文篩選，最終納入文獻(xiàn)12篇[3-14]，其中11篇雜志文獻(xiàn)，1篇會議文獻(xiàn)，均為國內(nèi)中文病例對照研究，文獻(xiàn)質(zhì)量評分均在5分以上，共計12項研究。入選文獻(xiàn)研究累計病例13 695例，其中病例數(shù)4754例，對照組8941例，研究時間范圍2005年—2015年，涉及的地區(qū)有廣東、上海、湖南、新疆、哈爾濱等10個省、自治區(qū)和直轄市。

2.2 膝骨性關(guān)節(jié)炎各危險因素的Meta分析結(jié)果 高強度運動及經(jīng)常負(fù)重是膝骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的主要危險因素（OR=6.79，95%CI：4.74～9.72；OR=6.11，95%CI：4.02～9.28），而潮濕陰暗環(huán)境（OR=5.15，95%CI：2.34～11.31）、盤坐習(xí)慣（OR=4.63，95%CI：2.98～7.19）、膝關(guān)節(jié)既往史（OR=3.40，95%CI：3.07～5.21）、膝關(guān)節(jié)外傷史（OR=3.75，95%CI：1.09～12.90）、絕經(jīng)（OR=3.16，95%CI：1.02～9.80）、女性（OR=2.61，95%CI：2.61～2.62）、家族史（OR=1.80，95%CI：1.32～2.45）及BMI（OR=1.68，95%CI：1.34～2.10）亦是膝骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的危險因素。同時各危險因素的meta分析漏斗圖基本對稱，未出現(xiàn)發(fā)表偏倚。見表1。

表1 各危險因素OR及95%CI值比較

3 討論

骨性關(guān)節(jié)炎是以關(guān)節(jié)軟骨局灶損傷，伴有骨贅形成、軟骨下骨的改變、韌帶松弛、關(guān)節(jié)周圍肌肉萎縮、滑膜炎癥和關(guān)節(jié)囊增厚等為特征，最常發(fā)生于膝關(guān)節(jié)，造成膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬甚至失用，因此如何早期預(yù)防膝骨性關(guān)節(jié)炎就顯得尤為重要。本研究通過對膝骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病主要危險因素進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)高強度運動、經(jīng)常負(fù)重、潮濕陰暗環(huán)境、盤坐習(xí)慣、膝關(guān)節(jié)既往史、膝關(guān)節(jié)外傷史、絕經(jīng)、性別、家族史及體質(zhì)量超重等為我國人群膝骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的主要危險因素，這與國外文獻(xiàn)報道基本一致[15]。

關(guān)節(jié)負(fù)重與運動對于成人正常關(guān)節(jié)軟骨組成及結(jié)構(gòu)是必需的，當(dāng)負(fù)重的強度和頻率超出或低于此范圍的時候，比如高強度運動（OR=6.79，95%CI：4.74～9.72）、經(jīng)常負(fù)重（OR=6.11，95%CI：4.02～9.28）、盤坐習(xí)慣（OR= 4.63，95%CI：2.98～7.19）及體質(zhì)量超重（OR=1.68，95% CI：1.34～2.10）等，破壞了軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)以及軟骨下骨降解和合成的耦聯(lián)，導(dǎo)致軟骨組成與超微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化而發(fā)生骨性關(guān)節(jié)炎[16]。而體質(zhì)量超重患者體內(nèi)代謝水平異常，包括血液中的脂肪細(xì)胞因子、肥胖相關(guān)的糖類和脂類代謝異常以及慢性炎癥，異常的代謝導(dǎo)致軟骨代謝功能失調(diào)，從而亦引起骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展。再者潮濕陰暗環(huán)境（OR=5.15，95%CI：2.34～11.31）可使膝關(guān)節(jié)自身免疫力下降，增加了骨性關(guān)節(jié)炎的易感性。所以，預(yù)防膝骨性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵在于保護(hù)膝關(guān)節(jié)，避免過度運動及負(fù)重，控制體質(zhì)量。

眾多流行病學(xué)研究顯示，骨性關(guān)節(jié)炎患者女性多于男性，尤其是絕經(jīng)后女性。婦女絕經(jīng)后骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率的迅速增長提示性激素，尤其是雌激素的缺乏可能是骨性關(guān)節(jié)炎的全身性易感因素[17-18]。本研究中，絕經(jīng)及女性因素的OR分別為3.16、2.61，95%CI分別為1.02～9.80、2.61～2.62，因此進(jìn)入絕經(jīng)期的婦女更應(yīng)該愛護(hù)膝關(guān)節(jié)，加強預(yù)防，早期診斷及早期治療。目前有研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)骨性關(guān)節(jié)炎患者血清雌二醇（E2）明顯低于正常水平[19]，血清Ⅱ型膠原羧基端端肽（CTX-II）明顯高于正常水平[20]，這可為早期骨性關(guān)節(jié)炎的診斷和治療提供參考。

早在20世紀(jì)40年代，人們通過對Heberden's結(jié)節(jié)遺傳性的研究，已經(jīng)開始認(rèn)識到遺傳因素在骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的重要作用。研究表明，骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病呈家族性，遺傳因素（OR=1.80，95%CI：1.32～2.45）在其發(fā)病過程中起到了相當(dāng)重要的作用，可能參與其中的基因包括Ⅱ型前膠原基因（COL2A1）[21]、維生素D受體（VDR）基因[22]、瘦素受體（LEPR）[23]、雌激素受體-α （ERα）、胰島素樣生長因子-I（IGF-I）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、軟骨基質(zhì)蛋白（CRTM）和白細(xì)胞抗原（HLA）基因等?；蛟诠切躁P(guān)節(jié)炎發(fā)病的作用可以是由編碼關(guān)節(jié)軟骨大分子成分的一個或多個基因突變引起，亦可能是一種基因的改變影響到已知的危險因素，如絕經(jīng)、肥胖等。因此利用基因多態(tài)性與骨性關(guān)節(jié)炎易感性，可為骨性關(guān)節(jié)炎的早期診斷提供依據(jù)。而利用特定的基因轉(zhuǎn)移載體如反轉(zhuǎn)錄病毒載體、腺病毒載體、脂質(zhì)體載體等，可對骨性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行基因治療。

雖然本研究嚴(yán)格按照Meta分析的方法進(jìn)行，但仍存在不足之處，比如僅對納入研究中關(guān)注程度較高的危險因素進(jìn)行分析，而對部分危險因素未予以評價，部分研究樣本量較小，代表性較差，這在一定程度上影響了研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，研究結(jié)果還需要更大更多樣本、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牟±龑φ昭芯窟M(jìn)一步證實。

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（收稿：2015-12-29 修回：2016-03-01）

1浙江蕭山醫(yī)院骨科（杭州 311202）；2浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診外科（杭州 310003）；3杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院（杭州 311200）

洪俊毅，Tel：13735525815；E-mail：hongjunyi2008@163.com