項(xiàng)琳

甲潑尼龍聯(lián)合骨化三醇治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化臨床研究

項(xiàng)琳

目的觀察甲潑尼龍聯(lián)合骨化三醇治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化的有效性和安全性。方法 復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化患者56例，隨機(jī)分為基礎(chǔ)組28例，急性期用甲潑尼龍沖擊治療，緩解期6個(gè)月內(nèi)口服甲潑尼龍，聯(lián)合組28例急性期同樣用甲潑尼龍沖擊治療，緩解期6個(gè)月內(nèi)口服甲潑尼龍及骨化三醇，隨訪期2年間僅服用骨化三醇，評(píng)估復(fù)發(fā)次數(shù)及間隔時(shí)間、EDSS評(píng)分等臨床療效指標(biāo)及不良反應(yīng)。結(jié)果 治療前，兩組患者的年齡、病程及復(fù)發(fā)次數(shù)等一般資料及治療后多項(xiàng)指標(biāo)組間比較差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.05）。治療后24個(gè)月時(shí)，聯(lián)合組腦神經(jīng)受損患者增加1例，基礎(chǔ)組增加5例（P＜0.05）；治療后24個(gè)月，聯(lián)合組患者多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)（1.13±0.52）次，復(fù)發(fā)時(shí)間間隔（329.21± 32.65）天，EDSS值（3.32±0.67）分，均優(yōu)于基礎(chǔ)組的復(fù)發(fā)（1.53±0.65）次，復(fù)發(fā)時(shí)間間隔（248.13± 35.05）天、EDSS值（3.93±0.58）分（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)論 甲潑尼龍聯(lián)合骨化三醇能夠延遲多發(fā)性硬化再次發(fā)作的時(shí)間，減少發(fā)作次數(shù)，減慢硬化發(fā)展速度。

多發(fā)性硬化；復(fù)發(fā)型；甲潑尼龍；骨化三醇

多發(fā)性硬化（multiple Sclerosis，MS）的發(fā)病機(jī)制并不明確，但多數(shù)研究認(rèn)為T(mén)細(xì)胞和B細(xì)胞等免疫細(xì)胞及免疫復(fù)合物在發(fā)病過(guò)程中起主要作用，其中以免疫細(xì)胞對(duì)中樞神經(jīng)髓鞘的直接侵蝕為主要病理機(jī)制，急性期T細(xì)胞和B細(xì)胞等免疫細(xì)胞及其他炎性因子攻擊中樞神經(jīng)白質(zhì)，引起多發(fā)性脫髓鞘斑。穩(wěn)定期的病灶多以膠質(zhì)細(xì)胞纖維化為主，炎癥滲出引起成纖維細(xì)胞的增生和分化，最終導(dǎo)致鈣化斑的形成。緩解期間自身免疫反應(yīng)和成纖維細(xì)胞增生分化兩種病理過(guò)程共同存在[1]。急性期主要以激素沖擊治療為主，緩解期主要以修復(fù)治療為主，Bikle等及Deeb等認(rèn)為骨化三醇（維生素D3）具有正向調(diào)節(jié)有神經(jīng)旁分泌激素和介導(dǎo)細(xì)胞免疫的作用，對(duì)MS的病理過(guò)程有一定的改善[2-3]。本研究探討甲潑尼龍聯(lián)合骨化三醇治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化的有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2012年1月—2013年6月本院神經(jīng)內(nèi)科住院多發(fā)性硬化患者56例，診斷均符合2010年制定的McDonald Criteria關(guān)于MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。隨機(jī)分為基礎(chǔ)組28例，男15例，女13例，年齡19～42歲，平均（32.16±6.39）歲；病程6個(gè)月～3年，平均（1.67±0.60）年；聯(lián)合組28例，男14例，女14例，年齡20～44歲，平均（32.92±7.35）歲；病程5個(gè)月～3年，平均（1.74±0.72）年。兩組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡≥18周歲，病程≤3年；（2）復(fù)發(fā)次數(shù)≥2次；（3）EDSS評(píng)分≤4.5分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）前1年內(nèi)接受淋巴輻射、環(huán)磷酰胺、干擾素、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制治療者；（2）嚴(yán)重感染、腦梗塞等疾病、殘疾、嚴(yán)重全身性疾病、精神心理疾病者。

2 治療方法

基礎(chǔ)組：急性期采用甲潑尼龍靜脈滴注，劑量依次分別為1000mg/d、500mg/d、250mg/d、125mg/d、62.5mg/d，每個(gè)劑量階梯維持3天，共15天為1個(gè)急性期療程。急性期后予甲潑尼龍32mg（8片），1天1次，口服，維持1周，后每周遞減1片直到停止服用，共約56天，急性期時(shí)間視患者治療情況而定，但甲潑尼龍維持時(shí)間不應(yīng)多于180天。聯(lián)合組：急性期甲潑尼龍的靜脈滴注沖擊治療如基礎(chǔ)組，急性期后在基礎(chǔ)組口服甲潑尼龍同時(shí)加服骨化三醇膠丸0.25μg，1天1次，治療及隨訪期間全程服用。

觀察指標(biāo)：兩組隨訪2年，隨時(shí)記錄治療及隨訪中患者使用甲潑尼龍或骨化三醇出現(xiàn)的胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、精神神智方面等方面的不良反應(yīng)，分別在治療后6、12、24個(gè)月評(píng)估患者的EDSS。隨訪結(jié)束觀察記錄兩組復(fù)發(fā)情況、復(fù)發(fā)時(shí)間間隔及次數(shù)（治療前復(fù)發(fā)次數(shù)指基線治療前2年患者隨訪期間的發(fā)作次數(shù)，復(fù)發(fā)時(shí)間間隔指基線治療前2年相鄰出院與住院的時(shí)間間隔）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

3 治療結(jié)果

3.1 兩組治療前后觀察指標(biāo)比較 治療前兩組各項(xiàng)指標(biāo)病變數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者多發(fā)性硬化的中樞神經(jīng)功能、MR/CT陽(yáng)性表現(xiàn)、IgG指數(shù)、寡克隆帶陽(yáng)性情況等指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)治療后，聯(lián)合組腦神經(jīng)受損患者增加1例，基礎(chǔ)組增加5例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.11，P=0.048），見(jiàn)表1。

3.2 兩組擴(kuò)展殘疾狀態(tài)評(píng)分（Expanded Disability Status Scale，EDSS）比較 兩組治療24個(gè)月EDSS評(píng)分與治療前比較均有所增加（P＜0.05）；兩組間治療6、12個(gè)月EDSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療24個(gè)月時(shí)，基礎(chǔ)組EDSS評(píng)分顯著高于聯(lián)合組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者EDSS評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組患者EDSS評(píng)分比較（分，±s）

注：與聯(lián)合組比較，△P＜0.05；與治療前比較，*P＜0.05

組別基礎(chǔ)組聯(lián)合組例數(shù)28 28 t P 0m 2.81±0.75 2.87±0.79 0.973 0.360 6m 3.11±0.72 3.07±0.81 1.021 0.173 12m 3.61±0.94 3.17±0.85 1.788 0.082 24m 3.93±0.58*△3.32±0.67* 3.214 0.012

3.3 復(fù)發(fā)情況 隨訪2年，兩組復(fù)發(fā)間隔時(shí)間均有延長(zhǎng)（P＜0.05～0.01）；聯(lián)合組復(fù)發(fā)間隔時(shí)間較基礎(chǔ)組明顯延長(zhǎng)（P＜0.01）；聯(lián)合組平均復(fù)發(fā)次數(shù)少于基礎(chǔ)組（P＜0.05）次；見(jiàn)表3。

表1 兩組患者治療前后觀察指標(biāo)改善比較（例）

表3 兩組患者復(fù)發(fā)次數(shù)及復(fù)發(fā)間隔時(shí)間比較（±s）

表3 兩組患者復(fù)發(fā)次數(shù)及復(fù)發(fā)間隔時(shí)間比較（±s）

注：與聯(lián)合組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01

組別基礎(chǔ)組例數(shù)28聯(lián)合組28治療前治療后治療前治療后復(fù)發(fā)次數(shù)（次）2.07±0.71 1.53±0.65△* 2.04±0.77 1.13±0.52*復(fù)發(fā)間隔時(shí)間（d）245.16±30.79 262.13±35.05△△* 240.92±32.65 329.21±32.65**

3.4 不良反應(yīng) 以體質(zhì)指數(shù)（BMI）＞28kg/m2定義肥胖，基礎(chǔ)組肥胖11例，平均BMI（30.21±1.56）kg/m2，聯(lián)合組肥胖9例，平均BMI（29.80±1.03）kg/m2，兩組患者BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；基礎(chǔ)組出現(xiàn)胃腸道不適5例，肝功能異常1例，頭痛、頭暈各1例；聯(lián)合組出現(xiàn)胃腸道不適7例，肝功能異常2例，頭暈1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4 討論

MS病因與發(fā)病機(jī)制尚不清楚，臨床上無(wú)治療MS的特效藥，且多數(shù)患者病情緩解后會(huì)再次復(fù)發(fā)。該病可見(jiàn)多發(fā)性病灶，主要累及脊髓和腦干，多數(shù)患者有周?chē)暽窠?jīng)損傷[5]。臨床治療包括減輕免疫反應(yīng)、抑制免疫、調(diào)節(jié)免疫。甲潑尼龍可減輕炎癥反應(yīng)，抑制免疫功能，減輕患者急性期發(fā)作癥狀，但是無(wú)法防止MS復(fù)發(fā)。近年研究[6]發(fā)現(xiàn)，維生素D3具有免疫調(diào)節(jié)的功能，可以直接作用于T細(xì)胞淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖分化和產(chǎn)生炎癥因子及免疫復(fù)合物，并且對(duì)抑制T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等分泌IL-1（白介素-1）、IL-2、IL-6、TNF-α，抑制慢性炎癥T1輔助細(xì)胞的分化、增殖、遷移、黏附有一定作用。

Hayes等[7]認(rèn)為，MS的患病率與陽(yáng)光直射的時(shí)間有關(guān)，在同一經(jīng)度上，隨著緯度的增加，MS的患病率有所上升，而在同一經(jīng)度上，海拔較高的地區(qū)MS的患病率高于海拔較低的地區(qū)。同樣的研究結(jié)果也被2004年Simmons等[8]在瑞士等地做出的調(diào)查結(jié)果所證實(shí)，而Simmons等分析認(rèn)為海波較高或者緯度較高的地區(qū)紫外線照射更為強(qiáng)烈，故MS的患病率與紫外線的強(qiáng)弱和照射時(shí)間相關(guān)。Geleijnse等[9]認(rèn)為，雖然人體內(nèi)維生素D3的合成需要依靠陽(yáng)光照射，而隨著地區(qū)海拔升高或者緯度升高，皮膚色素的積累，該地區(qū)人種所攝取食物中含有的維生素D3含量也會(huì)減少，體內(nèi)維生素D3水平低于低海拔、低緯度、淺膚色的人種，而MS的患病率隨之上升。Chaudhuri[10]在美國(guó)地區(qū)調(diào)查將近200 000人，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)常服用含有維生素D3的復(fù)合維生素的人患MS的可能性降低了約40%。同時(shí)Soilu-Hnninen等[11]認(rèn)為，雖然MS患者活動(dòng)量與日照時(shí)間均少于正常人，但與同樣作為慢性病的其他患者相比，MS患者體內(nèi)的維生素D3仍較低。夏君慧等[12]認(rèn)為，MS患者各個(gè)病程階段體內(nèi)的維生素D3含量均較低，尤其是在急性發(fā)作期。故本研究認(rèn)為維生素D3可能減緩臨床MS患者的病理進(jìn)程和復(fù)發(fā)次，并在本地區(qū)做驗(yàn)證，或在后期考慮將單獨(dú)在急性期給患者補(bǔ)充維生素D3以驗(yàn)證其有效性與安全性。

本組結(jié)果顯示，維生素D3與甲潑尼龍聯(lián)合治療MS腦神經(jīng)損傷增加例數(shù)少于基礎(chǔ)組，其可能原因是維生素D3具有存進(jìn)體內(nèi)鈣例子代謝的作用，在鈣離子及G蛋白偶聯(lián)受體充足的情況下，星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠增加周?chē)窠?jīng)組織的鈣離子水平，改善神經(jīng)細(xì)胞的對(duì)鈣離子的利用，從而阻止或者減緩腦神經(jīng)進(jìn)一步受損，但作用有限，聯(lián)合組治療后也增加1例，故相關(guān)結(jié)論需要進(jìn)一步探究[13-14]。結(jié)果顯示兩組EDSS評(píng)分均有減少，復(fù)發(fā)次數(shù)減少，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間延長(zhǎng)，聯(lián)合組優(yōu)于基礎(chǔ)組證明了維生素D3有促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，延遲疾病進(jìn)展與減慢復(fù)發(fā)的作用。兩組患者均長(zhǎng)時(shí)間使用激素，均出現(xiàn)肥胖病例，但兩組患者BMI指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明維生素D3并不能阻止激素的副作用。

綜上所述，甲潑尼龍聯(lián)合維生素D3能夠在一定程度上延遲多發(fā)性硬化再次發(fā)作的時(shí)間，減少發(fā)作次數(shù)，減慢硬化發(fā)展速度，不良反應(yīng)并未明顯增加。

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（收稿：2015-08-06 修回：2015-11-10）

Methylprednisolone Therapy Combined with Vitamin D3 for the Treatment of Relapsing Multiple Sclerosis

XIANG Lin. Department of Neurology,Traditional Chinese Medical Hospital of Lishui Zhejiang,Lishui(323000), China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of methylprednisolone combined with vitamin D3 （Vit D3）for the treatment of relapsing multiple sclerosis.Methods Fifty-six relapsing multiple sclerosis patients treated in our department were screened from January 2012 to June 2013 and were randomly divided into two groups:28 patients in basic treatment group and 28 patients in the combined treatment group.Patients in the former group received implosive therapy with methylprednisolone in the acute phase and were orally treated with methylprednisolone in the remission phase for 6 months;patients in the later group were additionally treated with Vit D3 in the remission phase and two-year follow-up period besides to the above methylprednisolone therapy.Relapse frequency and time interval,EDSS score and other clinical indicators and adverse reactions of patients were evaluated.Results No statistical difference in general information such as age,duration,number of relapse,EDSS values between 2 groups was found before the treatment and in a number of indicators after the treatment（P≥0.05）.In 24 months after treatment,one patients in combination group developed brain damage,while 5 patients in basic treatment group developed（P＜0.05）.After 24-month treatment,multiple sclerosis relapse frequency（1.13± 0.52）,the recurrence interval（248.13±35.05）,EDSS value（3.32±0.67）of patients in combination group were lower than those of patients in the basic group（multiple sclerosis relapse frequency:1.53±0.65,recurrence interval: 329.21±32.65,EDSS value:3.93±0.58;P＜0.05 or P＜0.01）.Conclusion Methylprednisolone joint Vit D3 can delay the onset of multiple sclerosis time,reduce the number of attacks,slow down hardening rate of the development.

multiple sclerosis;relapsing;methylprednisolone;vitamin D3

浙江省麗水市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（麗水 323000）