王筱婧　王東興　祝倩　林煥冰　李國全

[摘要]本文分析了藥品技術轉讓注冊過程中質(zhì)量對比研究的主要內(nèi)容，對質(zhì)量標準和樣品質(zhì)量的對比分析進行了探討；同時結合技術審評中的關注點，對化學藥品雜質(zhì)對比研究、中藥復方制劑在質(zhì)量對比研究中含量測定的專屬性、中藥材研究的重要性和制劑穩(wěn)定性對比研究等內(nèi)容進行了分析說明。

[關鍵詞]藥品技術轉讓；質(zhì)量對比研究；質(zhì)量標準；藥品雜質(zhì)

在藥品技術轉讓過程中，由于轉出方產(chǎn)品的安全性、有效性已經(jīng)得到充分證明，活性成分的安全性和有效性問題不是技術轉讓過程中的關鍵技術風險所在。在技術轉讓過程受讓方通常不需要開展花費巨大的系統(tǒng)臨床前研究、臨床研究，來重新證明活性成分的安全性和有效性，僅需通過藥學研究來“橋接”轉讓前后產(chǎn)品的安全性和有效性信息，必要時需進一步通過生物等效性等研究來“橋接”。因此實現(xiàn)藥品技術轉讓的關鍵是藥學研究，也是藥品技術轉讓過程中的關鍵技術風險。也可以說，藥學研究成功與否決定了藥品技術轉讓的成功與否。

藥學研究主要包括處方工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定研究及包材系統(tǒng)研究。而質(zhì)量研究是藥學研究過程中的一個重要內(nèi)容，始終貫穿藥品生命周期的全過程，其目的是通過建立可行、合理、符合當前技術要求的質(zhì)量標準，更客觀、全面及靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，保證藥品質(zhì)量。因此，質(zhì)量對比研究是實現(xiàn)藥品技術轉讓的關鍵因素之一。

對于藥品技術轉讓注冊而言，轉讓方應將國家標準、同類上市品種背景及概況、療效、毒副作用以及理化性質(zhì)、質(zhì)控方法、文獻資料等有關安全、有效、質(zhì)量可控的全部資料轉移給受讓方，并指導其生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。受讓方應在此基礎上進行相應的質(zhì)量對比研究，保證轉讓前后產(chǎn)品的質(zhì)量一致性。目前在藥品技術轉讓注冊申報過程中，由于申請人對于產(chǎn)品質(zhì)量一致性的認識程度不足，錯誤的認為只要按照國家標準對三批樣品進行檢驗，并檢驗合格即認為轉讓前后產(chǎn)品的質(zhì)量一致性，沒有必要按照相關指導原則的要求進行全面質(zhì)量對比研究，導致需補充研究或轉讓失敗。針對以上問題，本文參考相關指導原則及文獻，對藥品技術轉讓過程中質(zhì)量對比研究的主要內(nèi)容及技術審評關注點進行探討。

1.在藥品技術轉讓注冊中質(zhì)量對比研究的主要內(nèi)容

1.1質(zhì)量標準的對比分析

1.1.1考察項目設置的對比分析 考察項目設置的對比分析要充分體現(xiàn)“安全、有效、質(zhì)量可控”的原則，應對比分析考察項目的合理性、檢測方法專屬性及控制水平與當前技術要求符合性。首先對比分析考察項目應涵蓋當前國家標準中收載的檢驗項目。例如，對于原料藥，應涵蓋性狀、理化性質(zhì)、有關物質(zhì)、殘留溶劑和含量測定等；制劑應根據(jù)產(chǎn)品的特點結合涵蓋其現(xiàn)行版《中國藥典》中的制劑通項，固體制劑應規(guī)定檢查含量均勻度、體外溶出度、釋放度甚至生物利用度等；注射劑應關注澄明度、無菌、熱原等檢查項。其次，根據(jù)影響藥品質(zhì)量的關鍵屬性分析考察項目合理性，根據(jù)當前技術要求，在內(nèi)控質(zhì)量標準中增加考察項目，并制訂合理限度。例如多劑量滴眼劑處方中大多添加抑菌劑，部分注射液中添加了抗氧化劑，然而過量抑菌劑、抗氧化劑則會增加其臨床安全性風險，因此質(zhì)量研究中應增加藥品中抑菌劑、抗氧化劑的含量測定考察；在中藥制劑處方中含有標明劇毒或大毒的藥材，應在制劑中建立相應毒性成分的限量檢測法或含量測定法，且要求有嚴格的限量或含量范圍，以確保制劑的安全。

1.1.2分析方法的驗證 分析方法的驗證（validation）：當開發(fā)一種新的分析方法時，應進行方法驗證，檢查分析方法的各項參數(shù)，并證明符合殘留分析的基本要求。對于藥品技術轉讓過程，質(zhì)量對比研究一般采用轉讓方質(zhì)量標準中收載的檢測方法，且該方法己被國內(nèi)外藥典所收載，其方法學研究偏重于檢測方法和條件的適用性，重點考察方法的專屬性和準確度。當方法學研究結果顯示該方法不適用，或者對比分析需要建立新的檢測方法時，新建的檢測方法必須要按照相關指導原則進行研究，提供全面的方法學驗證資料，并提供起草說明性資料，如對于化學藥品的已知雜質(zhì)的方法學驗證，其具體研究內(nèi)容應按照雜質(zhì)研究指導原則和質(zhì)量控制分析方法驗證指導原則要求進行。

1.2樣品的質(zhì)量對比分析

1.2.1參比制劑的選擇 在質(zhì)量對比研究的過程中，為避免轉讓后的藥品的質(zhì)量偏離原創(chuàng)藥物的質(zhì)量越來越遠，保證其質(zhì)量的可控性和安全有效性，應重點關注參比制劑的選擇。建議質(zhì)量對比研究的參比制劑應選擇轉讓方已上市產(chǎn)品，同時盡量選擇采用已經(jīng)進口或已本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究。如果無法獲得以上原研產(chǎn)品可考慮采用在發(fā)達國家上市且產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)良的藥品，如在ICH成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品。

1.2.2試驗樣品的選擇 在質(zhì)量對比研究的過程中采用的試驗樣品應具有代表性，也就是要求其產(chǎn)品應與受讓方即將上市產(chǎn)品一致。具有代表性的樣品，至少應該滿足3個條件：第一，試驗樣品與受讓方上市的產(chǎn)品的處方生產(chǎn)工藝應具一致性；第二，試驗樣品為受讓方正式生產(chǎn)的生產(chǎn)線下生產(chǎn)的樣品；第三，樣品的內(nèi)包裝形式與上市藥品的應具一致性。

1.2.3質(zhì)量對比分析 樣品的質(zhì)量對比分析過程中，采用可行、合理、符合當前技術要求的質(zhì)量標準，對試驗樣品和參比制劑進行全面的質(zhì)量對比，其質(zhì)量對比研究重點應關注雜質(zhì)、溶出度和釋放度等安全性指標和影響制劑功能的指標。例如，化學藥品應關注轉讓雙方的雜質(zhì)譜的一致情況（雜質(zhì)種類和含量）；口服固體制劑的溶出度/釋放度一般采用在3種以上的不同pH的溶出介質(zhì)中進行溶出/釋放曲線的對比，以證明其質(zhì)量的一致性。

2.在藥品技術轉讓注冊中質(zhì)量對比研究的關注點

2.1關注化學藥品雜質(zhì)對比研究

對于化學藥品雜質(zhì)譜分析，應綜合原料藥的制備生產(chǎn)工藝、反應起始物、主要的反應機理、制劑的處方組成、生產(chǎn)工藝、藥品結構特點及其降解途徑等信息，分析藥品中可能的雜質(zhì)組成及雜質(zhì)來源。根據(jù)雜質(zhì)譜分析的結果，并參考藥典（BP、ChP、USP等）、已有標準、同品種、文獻研究資料建立適用于本品雜質(zhì)檢查的方法。在雜質(zhì)譜分析的基礎上，對雜質(zhì)分析方法進行系統(tǒng)的方法學驗證，以證明所用的分析方法確實能有效地檢出相應的雜質(zhì)。如果所用的分析方法是與雜質(zhì)控制比較系統(tǒng)規(guī)范的標準（如BP、進口原發(fā)廠標準等）中所收載的方法完全一致，則可重點對申報品種的適用性進行驗證，如系統(tǒng)適用性試驗、檢測限、雜質(zhì)的分離檢出能力、輔料干擾情況等。在專屬性試驗中的各雜質(zhì)峰之間分離情況，如降解物雜質(zhì)峰之間、降解物雜質(zhì)峰與主成分峰之間、降解物雜質(zhì)峰與溶劑雜質(zhì)峰、空白輔料峰之間，以及主成分峰的峰純度檢查結果也可在一定程度上驗證所用分析方法對降解產(chǎn)物的分離度。原料藥雜質(zhì)分析方法驗證應在雜質(zhì)譜分析的基礎上重點關注對工藝雜質(zhì)（原料、試劑、中間體、副產(chǎn)物）、粗品、降解物的驗證情況；制劑雜質(zhì)檢查方法驗證重點關注對降解物和有毒雜質(zhì)（含工藝雜質(zhì)）的檢查驗證情況。

2.2關注中藥復方制劑在質(zhì)量對比研究中含量測定的專屬性

目前中藥復方制劑含量測定的專屬性的常見問題：（1）功能主治完全不同的中藥復方制劑卻采用相同的含量測定指標，無法真實反映產(chǎn)品的質(zhì)量；（2）采用單成分、單指標的含量測定，無法反映復方新藥多成分的特點，更無法表達整體的質(zhì)量和療效。因此，建議在質(zhì)量對比研究中應根據(jù)品種的特點，應選擇與臨床適應癥相關的有效成分作為含量測定指標，否則無法真實反映轉讓雙方的產(chǎn)品質(zhì)量一致性和臨床等效性。如某擬用于清熱通便的中藥復方制劑，大黃為處方中君藥，則不應采用具有消炎活性的游離蒽醌為含量指標，應采用瀉下作用的結合葸醌為含量指標，反映該產(chǎn)品臨床效果。與此同時，建議根據(jù)研究的實際情況，在質(zhì)量對比研究中探討建立合理可行的指紋圖譜、特征圖譜或建立多指標成分含量測定，以全面反映中藥復方制劑多成分和多靶點的特點。

2.3關注在質(zhì)量對比研究中藥材研究的重要性

在中藥藥學研究過程，研究者往往對工藝研究、質(zhì)量研究等方面比較重視，而忽視藥材研究是中藥藥學研究的重要部分，是整個中藥藥學研究的基礎。在中藥藥品技術轉讓過程中，沒有合格穩(wěn)定的藥材就無法保證轉讓前后產(chǎn)品質(zhì)量的均一和穩(wěn)定；沒有安全性有效性的藥材就無法保證轉讓前后產(chǎn)品的臨床療效的一致性。因此在質(zhì)量對比研究中關注藥材研究的重要性，關注藥材的基原問題、藥用部位問題、產(chǎn)地問題、種植（養(yǎng)殖）問題、采收加工問題及貯藏問題等問題不發(fā)生變化。目前由于中藥材質(zhì)量標準的可控性偏低，特別是各省直轄市自治區(qū)地方標準，其質(zhì)量標準無法反映其中藥材的質(zhì)量，因此中藥材的質(zhì)量控制應從藥材的源頭控制開始，結合中藥材生產(chǎn)的全過程控制和中藥材質(zhì)量標準的終點控制相結合，保證中藥材的均一和穩(wěn)定。

2.4關注在質(zhì)量對比研究中制劑穩(wěn)定性對比研究

穩(wěn)定性研究設計是否合理，試驗用樣品、試驗條件、研究內(nèi)容是否符合要求，各檢測指標是否有變化，變化趨勢如何，影響產(chǎn)品有效期的確定。穩(wěn)定性對比研究尤其關注長期穩(wěn)定性研究的試驗條件與貯藏條件的匹配性，同時應關注中國藥典2015年版附錄原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則要求。例如，對于半透性包裝材料的制劑，應關注加速試驗和長期留樣試驗條件是否合理，是否滿足指導原則的要求，試驗條件為40℃±2℃/25%RH±5%RH（加速試驗）和25℃±2℃/40%RH±5%RH或者30℃±2℃/35%RH±5%RH（長期留樣試驗）。此外，考察穩(wěn)定對比研究中，關注設置檢測時間點和檢測指標的合理性。例如，對于無菌制劑，無菌、細菌內(nèi)毒素檢查可只考察試驗始點和終點合格情況；對于處方中使用了抗氧劑、抑菌劑，則應考察其在穩(wěn)定性研究中各時間點的變化情況。

3.結語

在藥品技術轉讓過程中質(zhì)量對比研究不是單純的按照國家標準進行樣品檢驗，而是通過選取合適的對照樣品，采用合理、有效、可行的檢測方法，對具有代表性的樣品進行全面的對比研究，從而證明轉讓雙方的產(chǎn)品質(zhì)量的具有一致性。這才是藥品技術轉讓過程質(zhì)量對比研究的重要的研究內(nèi)容。