曾海萍，韓繼鈞，辛學剛

1.廣州軍區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科，廣東 廣州 510010；2.南方醫(yī)科大學 生物醫(yī)學工程學院，廣東 廣州 510515

生物組織介電特性測量研究進展

曾海萍1，韓繼鈞2，辛學剛2

1.廣州軍區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科，廣東 廣州 510010；2.南方醫(yī)科大學 生物醫(yī)學工程學院，廣東 廣州 510515

隨著臨床醫(yī)學與電磁學研究的深入，生物組織介電特性被越來越多的學者所關注。一方面，生物組織介電特性是生物組織在電磁場作用下的固有屬性，將決定電磁場在生物組織內(nèi)的分布，且能夠通過電磁技術手段進行測量。另一方面，當組織的生理或者病理狀態(tài)發(fā)生改變時，其介電特性也將發(fā)生變化。大量基礎研究早已證實組織癌變后其介電特性往往變化較大，甚至達到幾倍，這一特點使生物組織介電特性在腫瘤早期發(fā)現(xiàn)等方面具有巨大的臨床應用潛力。本文闡述了生物組織介電特性測量技術的發(fā)展，并在此基礎上，介紹近幾年來生物組織介電特性醫(yī)學方面相關應用的研究。

生物組織介電特性；細胞懸浮液；開端同軸探頭；磁共振介電特性斷層成像

0 前言

生物組織的介電特性（Electrical Properties，EPs）是組織在電磁場作用下的固有屬性，主要包括組織的電導率σ、電容率ε及磁導率μ，其中電容率在部分文獻中也被稱為介電常數(shù)。在正常情況下，生物組織的磁導率變化非常小，且近似于真空磁導率μ0，在研究中通常把組織磁導率視為常數(shù)，主要對組織電導率和電容率進行討論。

一般來說，生物組織的EPs具有兩大特征：分布不均勻性和頻率-溫度依賴性。生物組織EPs分布不均勻主要是由于細胞種類、細胞密度、細胞膜性結構（細胞膜、核膜等）胞內(nèi)外電解液（胞漿、細胞外液等）成分及濃度等因素不相同所造成，在宏觀上表現(xiàn)為不同器官或組織EPs具有較大的差異。如在37 ℃、100 MHz下，正常人體組織液的電導率為1.5042 s/m，脂肪組織為0.036295 s/m；腎臟的電容率為98.094，骨髓僅為6.4881[1]。此外，組織發(fā)生病理改變后EPs變化也較大，有的癌變組織甚至變化達幾倍。如37 ℃、915 MHz下，正常人體肝臟組織電導率和電容率分別為1.16 s/m、59.94，肝硬化組織為1.38 s/m、61.77，肝腫瘤組織為1.34 s/m，64.09[2]。生物組織EPs的頻率和溫度依賴性，主要表現(xiàn)在組織的電導率和電容率隨溫度及電磁頻率的變化而改變，在45 ℃時，頻率從43 MHz變?yōu)?68 MHz，豬肝臟組織的電導率增加58.2%，電容率減小59.1%；在400 MHz電磁頻率下，溫度由36 ℃升高至60 ℃，豬肝臟組織的電導率增加18.2%，電容率降低6.6%[3]。

電磁環(huán)境下生物體內(nèi)部的電磁行為除了由電磁場或電磁波本身的參數(shù)（如激勵源的位置、電磁能量大小等）決定，還取決于生物組織的EPs。隨著麥克斯韋方程組的提出，電磁場（波）的研究經(jīng)過一個半世紀的發(fā)展已相當深入，然而生物組織特別是人體組織EPs的研究相對不足，目前的研究工作大多是針對有限種類組織在特定頻段或溫度下對EPs進行討論，尚未形成一套完備的生物或人體組織介電譜。因此，為了深入了解生物體與電磁場（波）的相互作用，生物組織EPs的研究顯得尤為重要。

目前，獲得生物組織EPs的主要手段是基于電磁技術對宏觀組織器官進行測量。另外，還可對細胞懸浮液測量以得到組織細胞的EPs。細胞懸浮液EPs的測量主要包括兩大類：阻抗分析法和基于電磁傳輸特性的介電譜測量技術[4-5]。其中，阻抗分析法測量頻段為10-2～108Hz，包含了組織的α和β色散區(qū)[6]，是生物組織EPs研究相對較多、應用較廣的頻段。常用的宏觀組織測量方法包括開端同軸線法[7-10]、自由空間法[11-12]、諧振腔法[13-14]、波導傳輸線法[15]等。其中，開端同軸線方法具有寬頻帶、對待測物非破壞性測量、非常適合液體或半固體樣本、探頭測量裝置結構簡單等優(yōu)點，滿足大多數(shù)生物組織EPs測量的要求，因而，該測量方法在EPs研究中有著極為廣泛的應用。另外，隨著磁共振技術的發(fā)展，近年來出現(xiàn)了以磁共振介電特性斷層成像（Magnetic Resonance Electrical Properties Tomography，MR EPT）[16]為代表的全新測量技術，該技術不同于傳統(tǒng)生物組織EPs測量方法，具有無創(chuàng)活體組織EPs成像，且不需求解病態(tài)逆問題等優(yōu)點。2015年，筆者曾對MR EPT技術做了全面系統(tǒng)的介紹[17]。目前，MR EPT技術正在被越來越多的學者所關注，成為生物組織EPs領域的研究熱點。

本文首先對生物組織EPs測量技術中的細胞懸浮液阻抗分析法、生物組織EPs開端同軸線測量技術、以及近年來發(fā)展較快的MR EPT技術分別展開討論，并在此基礎上，介紹近幾年來生物組織EPs醫(yī)學方面的相關應用研究。

1 生物組織EPs測量技術的發(fā)展

1.1 阻抗分析法測量細胞懸浮液EPs技術的發(fā)展

阻抗分析法測量細胞懸浮液EPs技術研究工作起步較早，在上世紀20年代，F(xiàn)ricke[18]將細胞等效為覆膜球體或橢球體，并利用Laplace方程對細胞懸浮液EPs進行研究，首次提出細胞懸浮液介電弛豫模型，為細胞懸浮液EPs測量技術的發(fā)展奠定了基礎。在Fricke開創(chuàng)性工作的基礎上，大量學者對阻抗分析法測量技術及細胞模型展開了研究。

阻抗分析法測量細胞懸浮液EPs技術目前大多采用雙電極進行測量，在測量過程中將細胞懸浮液填充至由兩片鉑電極所構成的回路內(nèi)，通過阻抗分析儀得到細胞懸浮液的EPs。Schwan[19]對測量電極建立了集總電路模型，基于該模型推導出細胞懸浮液EPs的求解公式。在頻率較低時，這種模型的測量結果符合待測懸浮液EPs的真實值，然而隨著頻率升高，測量導線產(chǎn)生的電感及寄生電容會對測量結果有著明顯干擾。當測量頻率高于10 MHz時，這種集總電路模型已不再適用[4]。為了降低寄生電容的影響，Asami等[20]采用分布參數(shù)模型對測量回路進行分析，推導出寄生電容的具體公式，并運用校準的方法來消除寄生電容所帶來的誤差，從而擴寬了雙電極法的測量頻率。影響細胞懸浮液EPs測量可靠性的另一個因素是：在頻率較低時，電荷會在電極與待測溶液交界面上滯留，從而產(chǎn)生極化效應。一般來說，當測量頻率低于10 kHz時，電極極化效應對測量結果的影響將不容忽視。為了保證在較低頻段下的準確測量，Wakamatsu[21]提出了一種四電極測量方法，該方法是將一對環(huán)形線圈插入待測懸浮液內(nèi)，利用該組線圈提供測量電流；將另一對電極置于懸浮液兩端作為接收器，探測懸浮液的測量信號。這種四電極方法把測量電極與提供電流電極分離開來，在原理上消除了電極極化的影響。

細胞懸浮液EPs測量的最終目標是獲得懸浮液中細胞的電參數(shù)信息。目前，從懸浮液測量結果獲取細胞信息的主要手段是基于細胞弛豫現(xiàn)象構建解析關系[22]，在這過程中，細胞模型是建立解析關系的基礎。最初的細胞模型是由Hanai所提出的單殼模型（Single-Shell Model，SS），該模型是將細胞膜結構等效為一層絕緣殼，細胞質(zhì)等效為均勻的導電體[23]。SS模型具有結構簡單的優(yōu)點，適用于球狀無細胞器的細胞EPs檢測（如紅細胞）。然而，對于生物體中大部分細胞，細胞內(nèi)含有細胞核及細胞器等復雜結構，這些結構的存在會對細胞EPs產(chǎn)生影響，SS模型把細胞質(zhì)和細胞核均簡化為均勻導電體，因而并不能準確的解析這類細胞的介電特性。為此，Irimajiri等[24]考慮到細胞核膜對細胞EPs的影響，提出雙殼模型（Double-Shell Model，DS），DS模型是在SS模型的基礎上，在細胞質(zhì)中加入一層球形絕緣殼作為細胞核的等效。DS模型成功模擬了生物體內(nèi)大部分的細胞結構，為細胞EPs的解析提供了可靠的模型基礎。

隨著研究的深入，細胞懸浮液EPs測量技術正不斷的完善，細胞模型也朝著更加精確的方向發(fā)展，這些研究成果極大推動了細胞EPs在醫(yī)學上的應用。

1.2 開端同軸線法測量技術的發(fā)展

在上世紀70年代，開端同軸線方法就已經(jīng)被學者提出。當時，對于生物組織EPs測量主要基于傳輸線理論，在測量時需要將待測物置于傳輸線或電容器內(nèi)部，因而對待測物的尺寸有嚴格的要求[25-26]。1972年，Iskander等[27]為了解決待測物尺寸問題，提出在同軸探頭終端加入旁路電容，并將待測物緊貼探頭終端，通過反射系數(shù)計算待測物的EPs。之后，他們又在理論上分析了同軸探頭終端的邊緣場效應，為以后的研究提供了電磁理論基礎[28]。在1981年，Mosig小組[29]基于以前的研究，將波導傳輸線法測量組織EPs推廣至同軸線法，并正式提出開端同軸線測量技術。

在開端同軸線測量技術提出之后，眾多學者圍繞著測量模型、測量誤差、同軸探頭電磁分析等方面開展了大量的工作。在測量模型方面，Stuchly等[30]在研究中使用等效電路模型，將開端探頭終端及待測物分別用集總元器件進行等效，使測量中復雜的電磁計算大為簡化。Zhang等[31]基于多項式擬合給出了更為精確的電路模型，保證了開端同軸線在1 GHz高頻下測量結果的準確性。在測量誤差方面，Otto等[32]發(fā)展了一套以測量開路、短路和短腔為基礎的校準方法，提高了測量數(shù)據(jù)的可靠性。進一步，Nyshadham等[33]比較了甲醇、水、氯化鈉溶液（30 ng/L）分別作為標準液時所測量誤差的大小，研究指出相比甲醇和氯化鈉溶液（30 ng/L），水作為標準液時測量誤差較小。在測量過程中，待測物表面需要與探頭緊密接觸，若接觸不良則會在測量反射面上產(chǎn)生一空氣層，影響測量結果，Jarvis等[34]針對這種情況所帶來的測量偏差進行了分析，給出空氣層厚度與測量誤差的關系。另外，國內(nèi)的張亮[35]運用三種半徑尺寸的探頭測量多個待測物，并對測量結果進行比較，發(fā)現(xiàn)測量誤差隨著探頭尺寸增加而變大，且不同待測物誤差增加程度并不相同。在同軸探頭電磁分析方面，Hoshina等[36]利用時域有限差分方法對同軸探頭的測量深度進行了研究，研究得到同軸探頭的測量范圍為一半球形區(qū)域。Gajda等[37]分別利用矩量法和有限元法對同軸探頭及待測物建立電磁模型，通過數(shù)值計算證明了探頭開端處的邊緣電容與待測物滿足線性關系，從而在理論上驗證了Stuchly等所提出的等效電路模型。

經(jīng)過近40年的發(fā)展，開端同軸線法測量技術已取得了相當豐碩的成果，但隨著研究的深入，同時也發(fā)現(xiàn)不少問題尚未解決。比如目前開端同軸法是基于發(fā)射參數(shù)計算待測組織EPs，方法本身要求組織有足夠的厚度才能保證測量的準確性，然而在一些情況下，人體組織尺寸較小（如淋巴結），此時基于發(fā)射參數(shù)所測量的結果誤差較大，需要對其校正。另外，目前所使用的測量設備及探頭大多是基于通用的商業(yè)化設備，然而生物組織尤其是人體組織EPs對測量設備具有特殊要求：用于在體測量時，測量設備需要有嚴格的電氣隔離等措施；對探頭的設計也要考慮生物安全性及無菌化處理等因素；還有一些在特殊環(huán)境開展的測量，如磁共振系統(tǒng)下，需要考慮測量設備與其他醫(yī)療儀器具有良好的兼容性。商業(yè)化測量設備一般在設計上沒有考慮上述要求，大大限制了生物EPs測量的應用，因此，專用于生物組織EPs測量系統(tǒng)的開發(fā)具有重要的意義。

1.3 MR EPT技術發(fā)展

1991年，Haacke等[38]在研究中注意到在磁共振成像過程中，人體組織會與射頻線圈發(fā)生“耦合”，使空載狀態(tài)下均勻的射頻場（B1場）在人體中分布不均勻，這種不均勻分布現(xiàn)象是由于人體尺寸與射頻場波長在可比擬情況下，組織EPs與電磁場相互作用造成的。因此，Haacke認為磁共振所檢測的人體信號必然包含了組織EPs的分布信息，從而提出一種利用磁共振成像技術獲得人體組織EPs的方法。Haacke的研究工作為生物組織EPs測量開辟了全新的發(fā)展方向，使活體組織EPs無創(chuàng)成像成為可能。之后，Katscher等[39]從電磁理論出發(fā)，建立了組織EPs與磁共振B1場的聯(lián)系，給出由MR信號獲取組織EPs的求解方法，Katscher在文章中把這一技術命名為MR EPT。

在MR EPT實現(xiàn)過程中，首先需要獲得B1場分布，但B1場分布情況并不能由磁共振系統(tǒng)直接給出，而需通過檢測磁共振成像信號計算得出B1場分布。磁共振系統(tǒng)所檢測的成像信號同時包含了正圓極化場（B1+）與負圓極化場（B1－）信息（在磁共振研究領域，B1+與B1－也被分別稱為發(fā)射場和接收場）[40]。對MR EPT而言，組織EPs僅與B1+相關，因此，從成像信號中提取B1+場的信息成為MR EPT研究的前提。目前對B1+和B1－幅度的分離已有大量的研究，然而對B1+和B1－相位的分離仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)。為此，Wen[41]巧妙地利用鳥籠線圈的正交特性，即鳥籠線圈發(fā)射模式與接收模式的極化相反，進而可近似認為發(fā)射場相位等于磁共振信號相位的一半，并據(jù)此對組織電導率和電容率進行成像。另外，Sodickson等[42]提出局部麥克斯韋成像方法來求解發(fā)射場相位，該方法基本原理是：在多次發(fā)射與接收中，改變收發(fā)一體陣列線圈的發(fā)射通道，從而獲得多組不同發(fā)射通道的成像信號，并基于所得的多次掃描信號求得發(fā)射場分布。

在獲得B1+場分布后，還需要利用相關算法進行重建，才能最終得到組織的EPs斷層成像結果。目前主要的重建方法是基于麥克斯韋方程組，建立組織EPs與B1+場之間的量化關系，從而算出組織EPs分布。但在實現(xiàn)過程中，由于生物體介電特性分布情況非常復雜，使重建的計算量過于龐大，數(shù)值求解步驟也相當繁瑣。為了降低EPs重建的復雜度，Wen[41]從人體組織出發(fā)，假設在成像區(qū)域組織EPs變化不大，進而可采用均勻分層的計算模型對其重建，使計算過程得到簡化。此外，Bulumulla等[43]考慮到在磁共振成像系統(tǒng)采用鳥籠線圈發(fā)射時，場場中平行于主磁場分量（）相對于其他兩個分量要小很多，在重建計算時可以忽略，從而降低了求解空間的維數(shù)，減小了重建計算量。

總體來看，作為一種全新的EPs檢測手段，MR EPT技術自2007年被提出以來就成為MR及生物EPs領域的研究熱點。經(jīng)過多年的發(fā)展，在眾多學者的努力下，MR EPT技術已取得了長足的進步。但是到目前為止，由于技術上還存在許多問題沒有研究透徹，以及磁共振掃描過程中噪聲等客觀因素，MR EPT的成像質(zhì)量還遠不能滿足臨床的實際需要。因此，對于MR EPT技術而言，如何提高組織EPs測量的準確度，仍然是現(xiàn)階段亟待解決的核心問題。

2 生物組織EPs測量技術醫(yī)學應用研究

在生物組織EPs測量技術發(fā)展的基礎上，EPs測量的醫(yī)學應用的研究也同時開展。尤其在近幾年，從微觀細胞到宏觀組織器官層面、從離體檢測到在體成像，EPs在醫(yī)學應用方面都取得了令人矚目的成果。

2.1 細胞懸浮液EPs 檢測醫(yī)學應用研究

Qiao等[44]對正常乳腺細胞、早期乳腺癌細胞以及浸潤乳腺癌細胞懸浮液EPs進行測量，發(fā)現(xiàn)三種細胞懸浮液EPs有顯著的差異。Qiao等[44]還指出利用這種差異，可以為乳腺癌臨床診斷提供一種高效、經(jīng)濟的檢測手段。Heileman等[45]將EPs測量用于細胞行為的檢測，分別對細胞分化、有絲分裂、細胞毒性及凋亡、藥物篩選等方面做了詳細闡述。Сharwat等[46]把生物光學探測與EPs測量相結合，并將兩種技術整合在生物芯片中。基于該芯片，Сharwat等[46]對腫瘤細胞的免疫應答進行觀測，發(fā)現(xiàn)非貼壁免疫細胞在腫瘤免疫反應中扮演著重要的角色。Hayashi等[47]在研究中分別測量了雙凹盤形紅細胞、棘形紅細胞、球形紅細胞的EPs，發(fā)現(xiàn)紅細胞的形態(tài)會對EPs產(chǎn)生影響。由于多種疾病（如鐮刀細胞貧血癥[48]、糖尿病[49]）都會使紅細胞的形態(tài)發(fā)生改變，因此，紅細胞EPs可以作為研究上述疾病的重要指標，進而用于臨床診斷。

2.2 開端同軸線法測量技術醫(yī)學應用研究

Sugitani等[50-51]利用開端同軸探頭對外科手術切除的腫瘤組織進行測量，發(fā)現(xiàn)腫瘤的體積分數(shù)與腫瘤組織EPs具有相關性，該研究成果提示通過測量腫瘤組織EPs可以快速有效地獲得腫瘤體積分數(shù)信息。在此基礎上，該研究小組對非均勻腫瘤組織采用Bruggeman等效介質(zhì)理論模型，通過EPs計算浸潤性導管癌的體積分數(shù)。本文作者曾對磁共振引導聚焦超聲消融手術（MRgFUS）中不同消融溫度下組織EPs進行測量，并考慮到不同場強磁共振系統(tǒng)的共振頻率，在研究中采用多頻率點測量方式，給出多種組織在消融手術中組織EPs的溫度及頻率曲線[3]。Endo等[52]研究了肝臟組織在微波加熱后，組織含水量與電導率和電容率的關系?；谥暗难芯砍晒鸞3,52]，組織EPs測量可應用于腫瘤消融手術的監(jiān)測和評價，確保病人的手術安全和治療效果。此外，Brusson等[53]基于心臟組織含水量與EPs的聯(lián)系得出在心臟除顫消融術中，心臟組織燒傷深度與反射系數(shù)的量化關系，并運用開端同軸探頭對心臟消融時組織的EPs進行測量，獲取除顫手術的組織燒傷深度信息。

2.3 MR EPT醫(yī)學應用研究

由于MR EPT是最近幾年才被學者所提出的新興技術，目前MR EPT在醫(yī)學應用研究大多還處于探索階段。在初期探索研究中，Voigt等[54]在對MR EPT研究的基礎上，開展了6例志愿者腦部組織電導率成像。與此同時，Lier等[55-56]通過腦組織的電導率成像，研究腦腫瘤的電導率變化，該研究小組又進一步對失血性休克腦組織電導率分布進行了研究，發(fā)現(xiàn)梗死部位電導率與正常腦組織在成像結果中存在差異。Kim等[57]在最近的研究中，利用MR EPT技術對65位被確診為浸潤性乳腺癌的女性實施在體電導率成像，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的電導率大小與HER-2有著相關性。

3 結論

電磁特性是物質(zhì)的固有屬性，生物組織作為一種特定的物質(zhì)也不例外。在微觀粒子層面上，電子、原子核都有電磁屬性，生物細胞的膜電位等都為大家所熟悉；在宏觀層面上，人體組織有大量的電磁現(xiàn)象，如心電、腦電、肌電等等。因此，電磁場與生物組織的相互作用必然十分復雜。同時，由于電磁場涵蓋的頻段范圍太廣泛，且不同頻段的電磁場特性迥異，因此生物電磁相互作用的研究內(nèi)容和角度也非常豐富。雖然近年有大量學者開展了相關的研究工作，但是對生物電磁作用機制的探索，還只是冰山一角。

組織EPs作為生物體固有的電磁屬性是描述生物電磁特性的重要參數(shù)，因此也是聯(lián)系生命科學與電磁學重要的紐帶。經(jīng)過眾多學者多年來的努力，生物組織EPs測量技術已獲得了長足發(fā)展，其在醫(yī)學中的應用研究也取得了令人矚目的成果。在下一階段的研究中，以MR EPT為代表的全新測量技術，將為生物組織EPs測量和臨床應用開辟更加廣泛的天地。

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Measurement of Dielectric Properties of Biological Tissues: A Review

ZENG Hai-ping1, HAN Ji-jun2, XIN Xue-gang2
1. Department of Gastroenterology, General Hospital of Guangzhou Military Сommand of PLA, Guangzhou Guangdong 510010, Сhina; 2. School of Biomedical Engineering, Southern Medical University, Guangzhou Guangdong 510515, Сhina

Recently the researches on electrical properties (EPs) of biological tissues has gained more attention with the development of new techniques in the medical and electromagnetic felds. The EPs of biological tissues are the inherent physical properties when exposed in the non-ionized electromagnetic felds. The EPs can be directly measured and will decide the distribution of the electromagnetic felds inside the biological tissues. On the other hand, the EPs vary with different pathological conditions of tissues. Lots of research has demonstrated that the EPs usually alter much even to several folds when compared them between benign and malignant tissues, indicating that EPs own great potential applications for the early detection of tumors at clinic. In this review, the progresses of biological EPs measurement technology were introduced, including several recent applications in medical research.

electrical properties of biological tissues; cell suspension; open ended coaxial probe; magnetic resonance electrical properties tomography

R318

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.05.002

1674-1633(2016)05-0005-07

2016-02-01

國家自然科學基金（61172034，61528102）；廣東省自然科學基金（2015A030313234）；廣東省省級科技計劃項目（2015B020214006）；廣州市科技計劃項目（2014J4100160）部分資助；上?？萍加媱濏椖浚?5441907500）。

辛學剛，教授，博士生導師。研究方向為磁共振成像技術及應用、腫瘤微環(huán)境檢測、腫瘤早期發(fā)現(xiàn)、非電離電磁場和生物組織作用機制。

通訊作者郵箱：xxg@smu.edu.cn