高嘯波，金永新，方　玲

(1 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西西咸　712046； 2甘肅省第二人民醫(yī)院藥劑科，蘭州　730000；3甘肅省第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，蘭州　730000)

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n-3多不飽和脂肪酸與2型糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展

高嘯波1，金永新2，方玲3

(1陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西西咸712046；2甘肅省第二人民醫(yī)院藥劑科，蘭州730000；3甘肅省第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，蘭州730000)

綜述了n-3多不飽和脂肪酸是否可以減少或延緩健康人群發(fā)生糖尿病及其血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，以及2型糖尿病患者中外源性n-3多不飽和脂肪酸的攝入是否可以改善胰島素抵抗和降低心血管疾病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展的臨床研究進(jìn)展，從而探索其在醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療學(xué)中的應(yīng)用價(jià)值。

n-3多不飽和脂肪酸；醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療；胰島素抵抗；糖尿病；動脈粥樣硬化

基于個體化治療原則的醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療是目前研究的熱點(diǎn)，其中個體化膳食中n-3多不飽和脂肪酸含量與2型糖尿病以及2型糖尿病心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展、防治之間的關(guān)系，是目前糖尿病營養(yǎng)治療學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。

1　2型糖尿病、胰島素抵抗和動脈粥樣硬化的關(guān)系

1.1糖尿病概述

國際糖尿病聯(lián)盟(international diabetes mellitus，IDF)統(tǒng)計(jì)，2014年全球糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者人數(shù)已達(dá)3.87億，估計(jì)到2030年全球?qū)⒂薪?.92億DM患者。2型糖尿病(T2DM)占全部DM的90%以上，約80%的糖尿病患者生活在中低收入國家，而任何國家的社會弱勢群體都是最容易受到疾病傷害的人群[1]。同樣，目前中國城市T2DM發(fā)病率達(dá)9.7%[2]。DM的發(fā)病率，除了和地域、種族、性別、年齡結(jié)構(gòu)等不可變因素相關(guān)以外，很大程度上受生活方式、飲食結(jié)構(gòu)等的影響。因此，探索飲食中不同營養(yǎng)素成分和DM發(fā)生、發(fā)展、防治之間的關(guān)系，可以為進(jìn)一步制定基于個體化營養(yǎng)治療方案提供理論依據(jù)。

1.2胰島素抵抗概述

胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能缺陷(胰島素分泌不足)是T2DM的基本特征。致胰島素抵抗的主要因素主要有[3-5，7]：①胰島素受體底物基因突變可使胰島素信號在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻而引起胰島素抵抗；②葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter，GLUT)主要存在于肌肉和脂肪細(xì)胞，其基因變異可以使其量和表達(dá)轉(zhuǎn)位受阻，導(dǎo)致受體后胰島素抵抗；③胰島素受體：受體突變可以造成不同部位的受體或受體后胰島素抵抗；④解偶聯(lián)蛋白(uncoupling protein，UCP)是一種質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，存在于線粒體膜中，主要在棕色脂肪、骨骼肌等代謝活性組織表達(dá)。UCP基因突變或多態(tài)性變異使其表達(dá)不足或/和功能障礙，導(dǎo)致外周組織脂肪酸和葡萄糖代謝能力降低而致胰島素抵抗，出現(xiàn)糖耐量減退以及進(jìn)一步發(fā)展為DM。最終，糖毒性和脂毒性共同導(dǎo)致體內(nèi)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的發(fā)生，進(jìn)而加速DM患者并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

1.3動脈粥樣硬化概述

動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和血管平滑肌細(xì)胞增生是動脈粥樣硬化形成和發(fā)展的重要病理機(jī)制[6]。DM和胰島素抵抗的致動脈粥樣硬化作用開始于多種代謝異常的聚集，包括高血糖、胰島素作用受損或缺乏，致動脈粥樣硬化血脂異常，和其他混雜因素如高血壓和肥胖[7]。肥胖同樣是導(dǎo)致胰島素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖，T2DM患者診斷時80%伴有肥胖[1]。

由此可見，DM和肥胖不是一個孤立的疾病，而是代謝綜合征的重要組分，因此，基于胰島素抵抗、腹型肥胖及T2DM的發(fā)生之間的關(guān)系，以及由此引發(fā)糖毒性和脂毒性對機(jī)體的影響，尤其是動脈粥樣硬化等心血管并發(fā)癥的發(fā)生給機(jī)體造成的危害，我們一定要在食物的總量及飲食結(jié)構(gòu)上探索一條基于個體化且科學(xué)的營養(yǎng)治療方案，這樣才有利于綜合控制T2DM患者的血糖、血脂及體重，從而預(yù)防及延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生。

2　n-3多不飽和脂肪酸在營養(yǎng)治療中的地位與爭議

多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)可分為n-3和n-6多不飽和脂肪酸，其中n-3多不飽和脂肪酸(n-3 polyunsaturated fatty acid，n-3PUFA)包括a-亞麻酸ALA(十八碳三烯酸)、EPA(二十碳五烯酸)和DHA(二十二碳六烯酸)，是人體必需脂肪酸，主要存在于富含脂肪的魚、亞麻子和其他菜油[8]。美國國家膽固醇教育計(jì)劃指南建議，碳水化合物占總熱量50%～60%，蛋白質(zhì)約為總熱量的15%，總脂肪占總熱量的25%～35%，其中多不飽和脂肪酸占總熱量的10%。

“飲食”是DM治療方案中最具挑戰(zhàn)性的因素之一，無論是哪種類型的DM，醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療的目標(biāo)是“基于治療目標(biāo)和效果的營養(yǎng)處方”[9]。鑒于n-3 PUFA對心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)潛在的保護(hù)作用，美國心臟病學(xué)會(American Heart Association，AHA)建議CVD患者每天攝入1g n-3 PUFA作為二級預(yù)防，健康成人每周至少進(jìn)食兩餐魚類作為一級預(yù)防[10]。AHA建議高TG患者可每天攝入2～4g n-3PUFA補(bǔ)充劑治療高TG血癥，特別是聯(lián)合他汀類藥物在降低冠脈事件中比單純使用他汀類藥物治療的效果要好[11]。因此，近年來，歐洲和美國心臟病學(xué)會都推薦增加n-3 PUFA的攝入以預(yù)防或降低CVD的發(fā)生[12，13]。然而，美國食品與藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA) 表示“對DHA 的科研證據(jù)是混雜的”，認(rèn)為DHA 對于種種疾病的抑制功效是“可能，但尚未完全確定”的。

3　n-3多不飽和脂肪酸對健康人群的影響

3.1n-3多不飽和脂肪酸可增加健康人群患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)

由Kaushik M等組成的護(hù)士健康研究小組，通過對195 204名美國成年人(其中152 700女性和42 504名男性)，這些受訪者均沒有早期慢性疾病的發(fā)生，隨訪時間持續(xù)約14～18年。膳食中魚類和n-3PUFA的攝入量采用被批準(zhǔn)使用的食物頻次問卷量表。在每年300萬次的隨訪中，9 380名新發(fā)生的T2DM被記錄。通過調(diào)整其他飲食和生活方式危險(xiǎn)因素，膳食中n-3PUFA的攝入量和T2DM的發(fā)生呈正相關(guān)。研究結(jié)果表明，和那些每月食用魚類少于1次的人群相比，那些每周食用5份魚類的人群患DM的相對風(fēng)險(xiǎn)增加。食用富含n-3PUFA的食物和魚類可以增加女性患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)，而在男性中沒有明顯變化[13]。同樣，在Djousse，L.等一項(xiàng)前瞻性研究中，通過隨訪36 328名女性，她們的平均年齡在54.6歲，她們同時也參加了在1992—2008年的女性健康研究。T2DM的發(fā)生主要由自己報(bào)告，主要通過參加人員的醫(yī)療增補(bǔ)信息進(jìn)行確認(rèn)。膳食中魚類和n-3PUFA的攝入量采用被批準(zhǔn)使用的食物頻次問卷量表。通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來評估和調(diào)整相對風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。在接下來的平均12.4年的隨訪中，其中2 370名女性罹患T2DM，研究發(fā)現(xiàn)，n-3PUFA的攝入可以增加患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是攝入n-3PUFA每天量大于0.2g或每天超過兩份的魚類[14]。在我國上海腫瘤研究所，一項(xiàng)由51 963名中年男性和64 193名中年女性參加的基于人群的前瞻性隊(duì)列研究中，入選人群均沒有T2DM、心臟疾病和腫瘤。Cox回歸模型用來評估膳食中魚類、海貝類和n-3PUFA攝入量與T2DM之間的關(guān)系。結(jié)果表明，膳食中增加魚類和海貝類食物并無害處，盡管發(fā)現(xiàn)在女性人群中可能增加患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)，但是相關(guān)的劑量依賴關(guān)系并未得到證實(shí)[15]。

3.2n-3多不飽和脂肪酸可降低健康人群患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)

Djousse等研究發(fā)現(xiàn)，血漿中n-3 PUFA含量的顯著增高可以明顯降低老年人群DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。該研究小組選取了來自心血管健康研究1992—2007年期間的 3 088位老年男性和女性，平均年齡在75歲，采用前瞻性分析，采用氣相色譜法檢測血漿中n-3 PUFA的含量，在平均10.6年的隨訪期間，新發(fā)生T2DM共204例，利用多元模型嚴(yán)格控制入選人群的年齡、性別、種族、體重指數(shù)、酒精攝入量、吸煙和體力活動情況、低密度脂蛋白和亞油酸含量。他們的出的結(jié)論是n-3PUFA的含量和ALA含量均升高的人群反而具有低的DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。日本公共衛(wèi)生中心的前瞻性研究表明，在攝入較多的魚類和海產(chǎn)品的人群中，男性發(fā)生DM的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，而在女性中沒有明顯的變化。他們選取了22 921名男性和29 759名女性，年齡在45～75歲之間，完成了日本公共衛(wèi)生中心的前瞻性研究問卷調(diào)查表，以確認(rèn)沒有患DM，日常飲食結(jié)構(gòu)用147項(xiàng)食物頻次問卷調(diào)查表予以確認(rèn)。最后研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪的5年之中，共發(fā)生971名DM(其中男性572名、女性399名)，在男性，膳食中魚類的攝入量可以明顯降低T2DM的發(fā)生，而在女性，膳食中魚類的攝入和T2DM的發(fā)生沒有明顯的相關(guān)性[17]。與此同時，在一項(xiàng)新加坡籍華人的健康研究中同樣發(fā)現(xiàn)，來自深海魚油的n-3PUFA和DM的發(fā)生沒有聯(lián)系，然而，非海洋性n-3PUFA的攝入可以減少T2DM的發(fā)生[18]。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，日本男性人群中血清n-3PUFA含量明顯高于美國白種男性，日本男性人群發(fā)生冠狀動脈鈣化的風(fēng)險(xiǎn)明顯要低[19]。

4　n-3多不飽和脂肪酸對2型糖尿病患者的影響

4.1n-3多不飽和脂肪酸不能改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗

在T2DM患者中的研究表明，n-3PUFA是否可以改善胰島素抵抗、延緩DM患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生也一直處于爭論當(dāng)中。The Glucose Reduction and Atherosclerosis Continuing Evaluation Study (ORIGIN-GRACE) 的臨床試驗(yàn)入選了1 184名分別具有心血管疾病、心血管疾病危險(xiǎn)因素、血糖調(diào)節(jié)受損及早期糖尿病的患者，采用隨機(jī)分組，多中心2x2析因設(shè)計(jì)試驗(yàn)，試驗(yàn)分組為甘精胰島素治療組，標(biāo)準(zhǔn)治療組，n-3PUFA治療組和安慰劑組，參與者使用甘精胰島素讓空腹血糖控制在小于5.3mmol/L，采用1g的n-3 PUFA膠囊和安慰劑作為對照組，測量頸動脈內(nèi)膜中層厚度的進(jìn)展，在伴有心血管疾病、心血管疾病高危因素、和血脂異?；颊咧?，甘精胰島素的使用使血糖降低至正常水平可以適度延緩頸動脈內(nèi)膜中層厚度的進(jìn)展，而每日膳食中增加1g的n-3 PUFA對其并沒有任何的影響[20]。2012年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的一篇文章表明，Jackie Bosch的研究團(tuán)隊(duì)采用2X2析因設(shè)計(jì)的雙盲研究，把12 536名具有心血管危險(xiǎn)因素、空腹血糖受損、糖耐量受損及T2DM患者隨機(jī)分組，采用1g的n-3PUFA膠囊和安慰劑作為對照組，隨訪時間持續(xù)約6.2年，所的出的結(jié)論是：在這些具有心血管高危因素的糖尿病前期和T2DM中，每日膳食中增加1g的n-3PUFA并不能減少心血管事件的發(fā)生[21]。

4.2n-3多不飽和脂肪酸可以改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗

Strand.等人[22]采用了挪威西部地區(qū)維生素B干預(yù)試驗(yàn)小組的2 378名患者，病人被分為健康對照組、糖尿病前期組和糖尿病組，這項(xiàng)前瞻性群組研究結(jié)果表明，膳食中高含量的n-3PUFA可以明顯降低T2DM患者中急性心急梗死的發(fā)生率。在挪威，一項(xiàng)基于人群的前瞻性隊(duì)列研究同樣表明，每天攝入75～100g含脂肪較少的魚類，對挪威T2DM的婦女有明顯的益處[23]。Guadarrama-Lopez等人于2014年發(fā)表于免疫學(xué)研究雜志的一篇綜述表明，血清中高水平的活性維生素D3和適宜含量的n-3 PUFA一樣，它們通過調(diào)節(jié)免疫，減少炎癥因子的釋放，進(jìn)而改善T2DM患者胰島素抵抗和延緩并發(fā)癥的發(fā)生，從而讓T2DM患者從中獲益，但是具體的機(jī)制至今仍未闡明[24]。近期，關(guān)于n-3PUFA對健康和疾病的影響的綜述[25]以及關(guān)于n-3PUFA對血糖平衡和胰島素敏感性的影響的綜述，均詳細(xì)闡述了n-3PUFA的作用機(jī)制和對人類健康及DM發(fā)生的可能原理[26]。

5　n-3多不飽和脂肪酸對人體影響的可能作用機(jī)制

盡管n-3PUFA和T2DM之間的關(guān)系至今仍然存在著爭議，但目前普遍觀點(diǎn)還是認(rèn)為對部分人群具有保護(hù)作用，并對其可能的作用機(jī)制進(jìn)行了研究。n-3PUFA可能主要通過以下幾個方面發(fā)揮保護(hù)作用：(1)升高高密度脂蛋白(HDL)和減低三酰甘油(TG)，雖然n-3 PUFA 與其他CVD 危險(xiǎn)因素的關(guān)系各研究結(jié)果不一致，但其降低TG的作用是基本明確的；(2)激活過氧化物酶增殖體受體(peroxisome proliferators-activated transcription factor) 核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖、脂肪代謝的基因轉(zhuǎn)錄，使胰島素的作用放大；(3)調(diào)節(jié)炎癥因子基因的表達(dá)，減輕炎癥、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加n-3PUFA攝入能降低致炎物質(zhì)的合成，同時通過其代謝產(chǎn)物發(fā)揮抗炎作用；(4)減少血栓的形成，增加具有抗凝作用的前列環(huán)素合成，發(fā)揮抗血栓作用；(5)降低葡萄糖的利用和促進(jìn)C肽的釋放等[13，24-26]。

6　n-3指數(shù)概念的提出及展望

綜上所述，膳食中n-3PUFA對人體健康的影響，尤其是對T2DM和心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系是十分復(fù)雜而且難以評估的。無論對正常人群還是已患T2DM人群，n-3PUFA是否有益，目前世界范圍內(nèi)的研究資料也是很有限而且存在著爭議，同時均缺乏有力的基礎(chǔ)研究和臨床研究證據(jù)。DM治療迫在眉睫，而DM營養(yǎng)治療學(xué)的地位，越來越受到重視。因此，為明確n-3PUFA對人體的作用，需要建立有效的檢測方法。目前，膳食中n-3PUFA攝入主要依靠問卷調(diào)查和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，膳食中n-3PUFA含量評估的復(fù)雜性、不同地區(qū)、不同種族人群飲食習(xí)慣和生活方式的復(fù)雜性，很容易受人群結(jié)構(gòu)、問卷設(shè)計(jì)、記錄、回憶等影響較大，易產(chǎn)生誤差，同時要想精確量化膳食中n-3PUFA的含量以及不同人群的攝入量，是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工程。因此，如何才能建立客觀可行的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)越來越受到重視，西方研究者[27]及近年來我國學(xué)者金永新和李鐸[28]提出n-3指數(shù)的概念和應(yīng)用，n-3指數(shù)的概念是指通過測紅細(xì)胞摸EPA和DHA的含量占紅細(xì)胞膜總脂肪酸的比例，作為生物標(biāo)記物來反應(yīng)膳食n-3PUFA的攝入，n-3指數(shù)作為心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)因子已經(jīng)被廣泛使用，其與冠心病病死率呈顯著負(fù)相關(guān)，具有很好的臨床應(yīng)用前景。n-3指數(shù)概念的提出和應(yīng)用，對探索n-3PUFA在醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療學(xué)中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，目前已建立了高效液相色譜法(HPLC)和氣相色譜法等方法來檢測n-3PUFA水平，為幫助研究不同個體血液中n-3 PUFA含量及與T2DM之間的關(guān)系提供了切實(shí)可行的實(shí)驗(yàn)室支持，具有很好的應(yīng)用前景。

遺憾的是，目前我國還沒有制定出適宜于中國人群的n-3 PUFA的攝入量?；诖四康模覀冄芯拷M計(jì)劃以我國人群為基礎(chǔ)，調(diào)查并研究適宜中國人群的n-3PUFA的攝入量，構(gòu)建合理科學(xué)的中國人群營養(yǎng)治療方案?！?/p>

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(責(zé)任編輯李婷婷)

The Relationship Between n-3 Polyunsaturated Fatty Acid and Type 2 Diabetes Mellitus

GAO Xiao-bo1，JIN Yong-xin2，F(xiàn)ANG Ling3

(1Shaanxi University of Chinese Medicine,Xixian 712046,China;2Department of Endocrine,the Second People’s Hospital of Gansu Province,Lanzhou 730000,China;3The Second People’s Hospital of Gansu Province，Lanzhou 730000，China)

The role of n-3 polyunsaturated fatty acid (n-3 PUFA) in the development of T2DM remains unresolved and have been debated for a long time.It is unclear whether n-3 PUFA could prevent type 2 diabetes mellitus occurring and whether it could change insulin resistance and prevent atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus.The aim of our review was to explain the present opinions about the controversy on n-3 PUFA.

n-3 polyunsaturated fatty acid；medical nutrition therapy；insulin resistance；diabetes mellitus；atherosclerosis

2013年甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研計(jì)劃管理項(xiàng)目資助課題(項(xiàng)目編號：GWGL2013-8)。

高嘯波(1983—)，男，碩士，住院醫(yī)師，研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥。

方玲(1967—)，女，博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥。