徐世一，李　燕，閻雪瑩（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院014級，哈爾濱　150040；.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院015級，哈爾濱　150040；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱　150040）

金納米粒的細(xì)胞毒性及毒副作用研究進(jìn)展Δ

徐世一1＊，李燕2，閻雪瑩3#（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院2014級，哈爾濱150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院2015級，哈爾濱150040；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱150040）

目的：為金納米粒（GNPs）在抗腫瘤方面的研究提供理論依據(jù)。方法：以“金納米粒”“毒性”“細(xì)胞毒性”“副作用”“Gold nanoparticles”“Toxicity”“Cytotoxicity”“Side effect”等為

，組合查詢1998年1月－2016年5月在PubMed、OSA、ACS、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，就GNPs對腫瘤細(xì)胞的毒性及體內(nèi)毒副作用的研究進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到英文文獻(xiàn)200余篇，中文文獻(xiàn)400余篇，其中有效文獻(xiàn)30篇。GNPs細(xì)胞毒性和毒副作用受到粒徑、表面電荷、表面修飾及給藥劑量等因素的影響。其中，GNPs對腫瘤細(xì)胞的毒性與粒徑相關(guān)；用還原劑/抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、三苯基膦磺酸修飾GNPs可降低其細(xì)胞毒性；增加GNPs的給藥濃度可增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的毒性作用。在毒副作用方面，不同粒徑的GNPs蓄積的組織器官不同，對機(jī)體造成的損傷類型也不同；陰離子型GNPs對機(jī)體無毒，而陽離子型GNPs相對來說具有中等毒性；聚乙二醇修飾的GNPs易引發(fā)炎癥反應(yīng)；增加GNPs的給藥劑量也易引發(fā)進(jìn)一步的毒副作用。GNPs的細(xì)胞毒性及毒副作用的相關(guān)研究需要更加深入，尤其是在其表面修飾物及粒徑對細(xì)胞毒性和毒副作用的影響規(guī)律方面。

金納米粒；細(xì)胞毒性；毒副作用

金（Gold）是最古老的一種金屬，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中其可作為基因治療的載體[1]。金納米粒（Gold nanoparticles，GNPs）作為基因治療轉(zhuǎn)染劑和抗腫瘤藥[2-4]，也作為納米載體的一種，其毒理學(xué)效應(yīng)受到人們的重視[5]。GNPs對腫瘤細(xì)胞具有靶向性，可攜帶多種抗腫瘤藥特異性地聚集于腫瘤細(xì)胞，對正常細(xì)胞基本無細(xì)胞毒性[6]，因此GNPs細(xì)胞毒性被廣泛地應(yīng)用于腫瘤的治療。然而已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，金療法（Chrysotherapy）有 2/3的不良反應(yīng)都是形式不同的皮炎，在臨床推薦劑量下約有一半的患者發(fā)生不同形式的毒性反應(yīng)，包括皮膚瘙癢、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、慢性唇炎、接觸過敏性紫癜和玫瑰糠疹等；更嚴(yán)重的毒性反應(yīng)包括血液病、肺炎和腎病綜合征[1]。筆者以“金納米?！薄岸拘浴薄凹?xì)胞毒性”“副作用”“Gold nanoparticles”“Toxicity”“Cytotoxicity”“Side effect”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1998年1月－2016年5月在PubMed、OSA、ACS、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到英文文獻(xiàn)200余篇，中文文獻(xiàn)400余篇，其中有效文獻(xiàn)30篇?，F(xiàn)就GNPs對腫瘤細(xì)胞的毒性及體內(nèi)毒副作用的研究進(jìn)行綜述，以期為GNPs在抗腫瘤方面的研究提供理論依據(jù)。

1　GNPs的細(xì)胞毒性研究

1.1GNPs的粒徑對其細(xì)胞毒性的影響

Gao W等[7]研究了谷胱甘肽修飾的GNPs對HL7702細(xì)胞的毒性作用發(fā)現(xiàn)，GNPs可改變HL7702細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，對HL7702細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的氧化還原起到調(diào)節(jié)作用，8nm的GNPs具有很高的細(xì)胞毒性，而粒徑較大的37nm的GNPs則具有相對中等的毒性，說明GNPs粒徑的減小，會增加其對HL7702細(xì)胞的毒性。

Coradeghini R等[8]將5 nm與15 nm的GNPs進(jìn)行比較時發(fā)現(xiàn)，5 nm的GNPs在濃度≥50 μmol/L時就會顯現(xiàn)出對Balb/ 3T3細(xì)胞的毒性，而15 nm的GNPs并沒有發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性。免疫印跡和免疫組化結(jié)果顯示，小窩蛋白的表達(dá)水平并沒有因?yàn)镚NPs進(jìn)入細(xì)胞而發(fā)生變化；在觀察72 h后研究人員發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)格蛋白表達(dá)降低，網(wǎng)格蛋白重鏈裂解。而網(wǎng)格蛋白重鏈的裂解會導(dǎo)致癌細(xì)胞分裂異常，從而表現(xiàn)出細(xì)胞毒性作用，而這一切可能是GNPs的內(nèi)化發(fā)揮了作用。Pan Y等[9]研究了0.8～15 nm的GNPs對具有屏障與吞噬功能的4個主要類型的細(xì)胞系的毒性作用發(fā)現(xiàn)，結(jié)締組織中的成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞對粒徑為1.4 nm的GNPs最敏感，半數(shù)抑制濃度（IC50）范圍為30～56 μmol/L；相比之下，15 nm的GNPs在60～100倍的高濃度之下也是無毒的；粒徑為1.4 nm的GNPs在12 h內(nèi)導(dǎo)致細(xì)胞快速的死亡，而粒徑為1.2 nm的GNPs主要是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來影響細(xì)胞編程性死亡。

Liu ZX等[10]在研究GNPs對肺癌細(xì)胞的作用時發(fā)現(xiàn)，5 nm的GNPs可抑制A549細(xì)胞的生長，但是會導(dǎo)致細(xì)胞浸潤；吞噬10 nm的GNPs后顯著促進(jìn)了95D細(xì)胞的浸潤，侵襲活性的增強(qiáng)可能與基質(zhì)金屬蛋白酶9和細(xì)胞間黏附分子1表達(dá)增加有關(guān)。2 nm的GNPs可穿透細(xì)胞及細(xì)胞室（如細(xì)胞核），這使得其具有毒性[11]。球形的1.4 nm的GNPs通過氧化應(yīng)激機(jī)制導(dǎo)致各類腫瘤細(xì)胞系中的線粒體損傷甚至壞死[12]。Connor EE等[13]研究發(fā)現(xiàn)，較大的GNPs（18 nm）進(jìn)入細(xì)胞以后并沒有對細(xì)胞產(chǎn)生固有的毒性。

Patra HK等[14]的研究也證實(shí)了GNPs容易被A549細(xì)胞、95D細(xì)胞通過非特異性的細(xì)胞內(nèi)吞作用定位在細(xì)胞內(nèi)小泡中。小粒徑的GNPs可抑制肺癌細(xì)胞的增殖，直徑為5 nm的GNPs效果較顯著，可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，將肺癌細(xì)胞系的細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期；相比之下，10、20、40 nm的GNPs對肺癌細(xì)胞系并沒有明顯的細(xì)胞毒作用；相反20、40 nm的GNPs作用于A549細(xì)胞24 h后卻促進(jìn)了細(xì)胞的增殖，但是在95D細(xì)胞中并未觀察到這種現(xiàn)象；此外，5、10 nm的GNPs可促進(jìn)A549、95D細(xì)胞的浸潤，然而粒徑大于20 nm的GNPs并沒有發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。由此可見，GNPs對腫瘤細(xì)胞的抑制及毒性作用與其粒徑有關(guān)。然而，GNPs并不是對所有類型的細(xì)胞都有相同的作用[12]。針對不同細(xì)胞系調(diào)整GNPs的粒徑，對于提高其靶向性及抑制癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡可起到重要作用。

1.2GNPs的表面電荷和表面修飾對其細(xì)胞毒性的影響

Pan Y等[12]研究發(fā)現(xiàn)，用還原劑/抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、三苯基膦磺酸（TPPMS）修飾1.4 nm的GNPs可降低其對腫瘤細(xì)胞的毒性；在表面修飾不同但是粒徑相同的GNPs中，與谷胱甘肽連接的GNPs則毒性明顯較小。由此可見，除了粒徑對GNPs毒性有重要影響外，表面電荷和表面修飾也是確定其細(xì)胞毒性程度的重要參數(shù)。

1.3GNPs給藥濃度對其細(xì)胞毒性的影響

Paino IMM等[15]研究發(fā)現(xiàn)，即使在很低的濃度下，GNPs都可以和HepG2細(xì)胞以及外周血單個核細(xì)胞相互作用產(chǎn)生基因毒性，而且其對HepG2細(xì)胞的DNA損傷較大，給藥濃度增加，其毒性也會隨之增大。

2　GNPs對正常組織細(xì)胞的毒副作用研究

2.1GNPs的粒徑對其毒副作用的影響

有研究發(fā)現(xiàn)，粒徑為12.5 nm的GNPs在肝、腎、脾和腦部并沒有毒性反應(yīng)[16-17]；不同粒徑（3、10、50、100 nm）的GNPs對斑馬魚胚胎只顯示最小亞致死毒性效應(yīng)[18]。但是De Jong WH等[19]研究發(fā)現(xiàn)，不管是10 nm還是250 nm的GNPs，都在肝臟和脾臟中有著大量的蓄積；此外，還有一定數(shù)量的GNPs蓄積在血液中。由此可見，不論粒徑大小，GNPs在組織器官中都會有一定量的蓄積。Coulter JA等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與未處理的細(xì)胞相比，GNPs處理的細(xì)胞存在著潛在的放射增敏風(fēng)險。那么，GNPs在組織器官中的蓄積就很有可能會引發(fā)進(jìn)一步的毒副作用。

Yang H等[21]研究不同粒徑（1.5、4.5、13、30、70 nm）的GNPs對非妊娠期和妊娠期不同孕齡（5.5、7.5、9.5、11.5、13.5 d）大鼠的毒性大小時發(fā)現(xiàn)，30 nm的GNPs會誘導(dǎo)孕期大鼠發(fā)生輕度肺氣腫樣改變，說明孕期大鼠的器官特異性不良反應(yīng)可能與GNPs的粒徑有關(guān)。

Tsoli M等[22]研究發(fā)現(xiàn)，GNPs 1.4 nm的粒徑是攻擊DNA的有效臨界值。Bar-Ilan O等[23]運(yùn)用斑馬魚模型評估膠態(tài)微粒金的毒性（透明的斑馬魚胚胎具有高度的同源性的人類基因，經(jīng)常被用于毒性實(shí)驗(yàn)的研究），用3、10、50、100 nm的膠態(tài)銀、金微粒進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)，受孕120 h后斑馬魚死亡率分別為100%和3%，而且膠態(tài)金微粒會引起輕微的亞致死毒性效應(yīng)，從而產(chǎn)生各種胚胎畸形。同時證明其毒性大小的確與粒徑具有緊密的關(guān)系，似乎是粒徑越小則毒性越大，但是膠態(tài)銀微粒的毒性要大于膠態(tài)金微粒。

Zhang XD等[24]研究了5、10、30、60 nm的GNPs在大鼠體內(nèi)的毒性作用時發(fā)現(xiàn)，5、10 nm的GNPs主要蓄積在肝臟，30 nm的GNPs主要蓄積在脾臟，而60 nm的GNPs在任何器官都沒有明顯的蓄積量。雖然通過透射電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，5、10、30、60 nm的GNPs在血液和骨髓細(xì)胞中也有一定量的蓄積，但5、60 nm的GNPs優(yōu)先蓄積在血細(xì)胞中，其主要蓄積的部位對其毒性具有重要影響，導(dǎo)致脾腫指數(shù)和胸腺指數(shù)明顯增加。這預(yù)示著這些小分子納米粒已經(jīng)對免疫系統(tǒng)造成了影響：10 nm的GNPs造成了白細(xì)胞的增加，而5、30 nm的GNPs造成白細(xì)胞和紅細(xì)胞的減少；10、60 nm的聚乙二醇（PEG）修飾的GNPs引起了丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平顯著增加，肝臟受到輕微損傷；10、60 nm的GNPs的毒性明顯高于5、30 nm的GNPs。由此可見，粒徑較小的GNPs具有更大的毒性這種說法并不可靠。

2.2GNPs的表面電荷和表面修飾對其毒副作用的影響

Goodman CM等[25]研究發(fā)現(xiàn)，陰離子型GNPs對機(jī)體無毒，而陽離子型GNPs相對來說具有中等毒性。De Brosse MC等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與修飾物PEG相比，單寧酸可顯著增加人永生化表皮細(xì)胞對GNPs的攝取，并且長時間地增加細(xì)胞內(nèi)GNPs的濃度會引發(fā)一定程度的細(xì)胞損傷。Cho WS等[27]研究發(fā)現(xiàn)，PEG修飾的GNPs會分布到含有巨噬細(xì)胞的器官中（如肝臟和脾臟），并被困在肝臟的Kupper細(xì)胞和脾臟的巨噬細(xì)胞中，而沒有PEG修飾的GNPs則可以穿透細(xì)胞的核膜。但是近期研究中也發(fā)現(xiàn)PEG修飾的GNPs也可以穿透細(xì)胞的核膜[28]，這是由于其與信號配位體結(jié)合后通過誘導(dǎo)遷移而進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)的。而13 nm的PEG修飾的GNPs被證實(shí)會引發(fā)大鼠肝臟的急性炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，因?yàn)樵摷{米粒子在注射進(jìn)入體內(nèi)7 d后仍然發(fā)現(xiàn)蓄積在肝臟和脾臟中，且其血液循環(huán)時間長達(dá)30 h。雖然有一些文獻(xiàn)認(rèn)為PEG修飾的GNPs是無毒的[26]，但是這樣長時間的蓄積顯然可作為其引發(fā)急性炎癥的依據(jù)[27]。PEG修飾的GNPs的蓄積性可能是GNPs應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)中的一個障礙，其對細(xì)胞的毒性還有待進(jìn)一步研究。

納米粒子是否能通過腎小球的濾過主要取決于其大小和表面靜電位[29]，如果GNPs無法從腎臟中排泄出去，那么隨著量的蓄積就會造成腎臟的負(fù)擔(dān)。GNPs的藥動學(xué)、生物利用度、生物富集和毒性可能依賴于納米粒的組成、粒徑和表面特性，對藥理特性影響較大的就是粒子的表面靜電位；而且GNPs在制備過程中吸附了枸櫞酸鹽后表面就會攜帶負(fù)電荷[18]，因而不易被腎小球?yàn)V過。

2.3GNPs給藥劑量對其毒副作用的影響

Cho WS等[27]研究發(fā)現(xiàn)，單劑量注射粒徑為13 nm的GNPs，24 h和7 d后都可以在肝、脾、腎、肺、腦、睪丸等組織器官中找到GNPs的存在，而且其濃度依賴于注射時間，其積累量依賴于給藥劑量。但是機(jī)體內(nèi)環(huán)境是十分復(fù)雜的，那么GNPs在實(shí)際應(yīng)用中的劑量、濃度是否會對其毒副作用產(chǎn)生影響?Imperatore R等[30]研究了2-巰基-1-甲基咪唑修飾的GNPs的神經(jīng)毒性，以0.1 mg/ml的最低濃度培養(yǎng)細(xì)胞，神經(jīng)元細(xì)胞表現(xiàn)出了典型的細(xì)胞凋亡的征兆，這意味著即使是最低的給藥濃度依然能造成神經(jīng)元的損傷。Lasagna-Reeves C等[16]分別以3個不同劑量[40、200、400 μg/（kg·d）]對大鼠腹腔注射粒徑為12.5 nm的GNPs 8 d，其在血液、肝臟及脾臟中的蓄積量隨著劑量的增加而增加，并且7 d后仍有一部分GNPs蓄積在肝臟及脾臟中，但是并沒有產(chǎn)生亞急性生理損傷，即沒有明顯的器官毒性產(chǎn)生。GNPs在腦組織中的含量雖然比較低，但是依然能穿透血腦屏障，增加神經(jīng)毒性損傷的風(fēng)險。由以上文獻(xiàn)我們發(fā)現(xiàn)，GNPs會穿透血腦屏障，即使在很低的劑量下也會造成神經(jīng)元的損傷；同時，GNPs也會在其他組織器官中蓄積，但并無明顯毒副作用。

3　結(jié)語

GNPs細(xì)胞毒性和毒副作用受到粒徑、表面電荷、表面修飾及給藥劑量等因素的影響。其中，GNPs對腫瘤細(xì)胞的毒性與粒徑相關(guān)；用還原劑/抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、TPPMS修飾GNPs可降低其細(xì)胞毒性；增加GNPs的給藥濃度可增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的毒性作用。在毒副作用方面，不同粒徑的GNPs蓄積的組織器官不同，對機(jī)體造成的損傷類型也不同；陰離子型GNPs對機(jī)體無毒，而陽離子型GNPs相對來說具有中等毒性；PEG修飾的GNPs易引發(fā)炎癥反應(yīng)；增加GNPs的給藥劑量也易引發(fā)進(jìn)一步的毒副作用。

GNPs表面修飾物的不同是否會影響其對機(jī)體的毒副作用還有待進(jìn)一步研究。雖然Lasagna-Reeves C等[16]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腹腔注射不同濃度的GNPs并沒有產(chǎn)生明顯的毒性，但是GNPs不論多次給藥還是單劑量給藥，其給藥劑量越大GNPs在體內(nèi)的蓄積量越多仍可能引發(fā)進(jìn)一步的毒性反應(yīng)。另外，GNPs的細(xì)胞毒性及毒副作用的相關(guān)研究需要更加深入的探究，尤其是在其表面修飾物及粒徑對細(xì)胞毒性和毒副作用的影響規(guī)律方面。

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（編輯：余慶華）

R979.1+9

A

1001-0408（2016）28-4010-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.28.37

黑龍江省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目（No.12521z022）

＊碩士研究生。研究方向：靶向、緩控釋制劑的研究及藥物的體內(nèi)代謝。E-mail：994010246@qq.com

教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向：靶向、緩控釋制劑的研究及藥物的體內(nèi)代謝。電話：0451-87266827。E-mail：15159267@ qq.com

（2016-03-13

2016-06-16）