盧　芳，于　卉，張　寧，高　鑫，李自輝，董婉茹，趙洪偉，劉樹民#

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，哈爾濱　150040；2.黑龍江省高等院校中藥藥性理論創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，哈爾濱　150040；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥物安全性評(píng)價(jià)中心，哈爾濱　150040）

·綜述講座·

玄參保護(hù)心血管系統(tǒng)的藥理作用研究進(jìn)展Δ

盧芳1，2＊，于卉1，張寧2，3，高鑫3，李自輝3，董婉茹2，3，趙洪偉3，劉樹民2，3#

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，哈爾濱150040；2.黑龍江省高等院校中藥藥性理論創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，哈爾濱150040；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥物安全性評(píng)價(jià)中心，哈爾濱150040）

目的：為進(jìn)一步研究和開發(fā)玄參提供參考。方法：以“玄參”“心血管系統(tǒng)”“藥理作用”“Scrophularia ningpoensis Hemsl.”“Radix Scrophulariae”“Cadiovascular”“Myocardial”“Pharmacologic actions”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000-2015年在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)玄參保護(hù)心血管系統(tǒng)的文獻(xiàn)，并加以整理和分析。結(jié)果與結(jié)論：共查閱到相關(guān)文獻(xiàn)124篇，其中有效文獻(xiàn)34篇。玄參的心血管藥理作用主要有降血壓、舒張血管、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗腦缺血損傷、增強(qiáng)纖維蛋白溶解與抗血小板聚集、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制心室重構(gòu)與心室肥厚、抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化等作用。玄參對(duì)心血管系統(tǒng)的藥理作用與玄參性“微寒”有一定的聯(lián)系。玄參改善心室重構(gòu)、抗炎作用更為顯著，具有廣闊的應(yīng)用前景和開發(fā)潛力。

玄參；心血管系統(tǒng)；心室重構(gòu)；藥理作用

心血管系統(tǒng)疾病是病死率最高的非傳染性疾病之一，也是我國(guó)乃至世界最為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，故尋找更為有效的防治心血管疾病的藥物至關(guān)重要。中藥玄參為玄參科多年生草本植物的干燥根，其味甘、苦、咸，性微寒，具有較強(qiáng)的瀉火之力，又因其滋陰清熱、活血通絡(luò)之功效，臨床上常用玄參治療陰虛血瘀型冠心病心絞痛［1］?，F(xiàn)代研究主要集中在玄參的化學(xué)成分和藥理作用等方面，其化學(xué)成分主要包括環(huán)烯醚萜類、苯丙素苷類、有機(jī)酸類、黃酮類等［2］。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究人員發(fā)表了眾多關(guān)于玄參治療心血管疾病的報(bào)道，為了深入探析玄參對(duì)心血管系統(tǒng)的藥理作用及作用機(jī)制，筆者以“玄參”“心血管系統(tǒng)”“藥理作用”“Scrophularia ningpoensis Hemsl.”“Radix Scrophulariae”“Cadiovascular”“Myocardial”“Pharmacologic actions”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000-2015年在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)玄參保護(hù)心血管系統(tǒng)的文獻(xiàn)。結(jié)果，共查閱到相關(guān)文獻(xiàn)124篇，其中有效文獻(xiàn)34篇。現(xiàn)對(duì)玄參防治心血管疾病的藥理作用及作用機(jī)制綜述如下，以期為其進(jìn)一步研究和開發(fā)提供參考。

1　降血壓作用

高血壓是常見的慢性疾病，容易引發(fā)動(dòng)脈肥大、內(nèi)皮功能障礙、高血脂、糖尿病、肥胖癥等疾?。?］。高血壓患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)活性長(zhǎng)期處于亢奮狀態(tài)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，使血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和內(nèi)皮素（ET）-1分泌增加。玄參水浸液、醇提液和煎劑對(duì)麻醉的兔、犬、貓等多種動(dòng)物均可引起血壓下降，降壓作用特點(diǎn)表現(xiàn)為對(duì)腎性高血壓犬的降壓作用較健康犬更為明顯，劑量減少時(shí)降壓作用延緩；無(wú)對(duì)抗α-腎上腺素能受體作用，對(duì)阻斷頸動(dòng)脈血流所致的升壓反射無(wú)明顯影響［4］。謝小艷等［5］研究發(fā)現(xiàn)，總黃酮苷元具有降血壓和改善微循環(huán)及毛細(xì)血管通透性作用，說(shuō)明玄參總黃酮苷元可能是玄參降血壓作用的有效成分之一。在降壓機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，玄參可顯著降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓，改善腹主動(dòng)脈組織的病理形態(tài)學(xué)變化，抑制其血管壁的增厚，并推測(cè)其降壓機(jī)制可能與其降低去甲腎上腺素（NA）、AngⅡ、血栓烷A2 （TXA2）及血管ET-1的濃度有關(guān)［6］，初步確定了玄參降壓的有效途徑及機(jī)制。

2　舒張血管作用

機(jī)體內(nèi)源性血管收縮物質(zhì)的異常生成及血管對(duì)其敏感性的增高與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。玄參具有非內(nèi)皮依賴性血管舒張作用。采用大鼠離體血管環(huán)功能實(shí)驗(yàn)裝置，記錄血管張力變化，結(jié)果表明玄參可抑制AngⅡ、前列環(huán)素F2α、多巴胺、血管加壓素收縮血管的效應(yīng)，其血管舒張作用機(jī)制可能與血管平滑肌上鉀通道有關(guān)，部分與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度相關(guān)［7］。然而，此研究?jī)H局限于離體實(shí)驗(yàn)，玄參舒張血管作用有待于深入研究，以便更好地解釋玄參舒張血管的作用及機(jī)制。

3　擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈作用

玄參能顯著增加離體兔心冠脈流量，輕度抑制心率、心收縮力；小鼠尾靜脈注射玄參可增加心肌銣的攝取量，對(duì)垂體后葉素所致的冠脈收縮有明顯對(duì)抗作用；能增加離體兔耳灌流量，對(duì)氯化鉀和腎上腺素所致兔主動(dòng)脈血管痙攣有一定的緩解作用，表明玄參對(duì)動(dòng)靜脈吻合支的分流和營(yíng)養(yǎng)性血流量均有較好的作用；且玄參能增強(qiáng)小鼠耐缺氧能力［4］，說(shuō)明玄參似乎具有減少氧耗和增加氧供的雙重作用。

此外有研究表明，玄參流浸膏微量對(duì)蟾蜍有輕微強(qiáng)心作用，劑量稍大則使心臟呈中毒現(xiàn)象。對(duì)蟾蜍下肢血管有擴(kuò)張作用，且不受劑量大小的影響［5］。

4　抗腦缺血損傷作用

玄參對(duì)腦缺血損傷具有一定的保護(hù)作用。玄參提取物可以提高腦血流量，明顯減少腦缺血24 h后大鼠的腦梗死面積，改善神經(jīng)功能［8］。玄參總苷可以改善中動(dòng)脈阻斷腦缺血中風(fēng)模型大鼠的腦缺血狀況，改善大鼠行為學(xué)障礙，縮小腦梗死面積、降低梗死率；可以調(diào)節(jié)由于缺血引起的腦組織水腫，降低腦組織含水量，減輕腦組織損傷和組織壞死程度［9］，說(shuō)明玄參總苷在改善大鼠缺血腦中風(fēng)方面具有較好的效果。另有研究發(fā)現(xiàn)，紅景天與玄參以1∶1比例配比成組合物時(shí)對(duì)局灶性腦缺血再灌注大鼠具有保護(hù)作用，且作用明顯優(yōu)于單用紅景天或玄參［10］，為玄參配伍治療腦缺血疾病的應(yīng)用提供了依據(jù)。

5　增強(qiáng)纖維蛋白溶解作用與抗血小板聚集作用

抗血小板聚集作用是防止其動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)。玄參在抗血小板聚集、增強(qiáng)纖維蛋白溶解活性方面具有一定的作用，可顯著抑制大鼠血小板聚集率、降低纖溶酶原激活物抑制因子1［11］。玄參苯丙素苷和環(huán)烯醚萜苷組分對(duì)二磷酸腺苷和花生四烯酸體外誘導(dǎo)的血小板聚集均有不同程度的作用，但苯丙素苷組分明顯優(yōu)于環(huán)烯醚萜苷組分［12］。進(jìn)一步研究玄參苯丙素苷組分抗血小板聚集的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)安格洛苷C能升高生理狀態(tài)下大鼠血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度，同時(shí)對(duì)血漿血栓素B2（TXB2）和6-酮前列腺素（6-keto-PGF10）均有降低作用，但其可升高6-keto-PGF10/TXB2的比值［13］，說(shuō)明安格洛苷C對(duì)TXB2的降低作用更明顯，可能是其抗血小板聚集的途徑之一。

6　改善動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈壁的一種慢性疾病，其病因包括血脂異常、高血壓、糖尿病等因素。其發(fā)生的主要原因是動(dòng)脈斑塊的形成，此外炎癥因子對(duì)動(dòng)脈硬化的病理生理進(jìn)程也起到重要的作用［14］。玄參提取物能降低動(dòng)脈硬化模型大鼠膽固醇和低密度脂蛋白的水平，升高高密度脂蛋白與低密度脂蛋白的比值，抑制模型大鼠動(dòng)脈壁中膜的增厚，降低炎癥細(xì)胞因子的濃度，抑制人核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）的過(guò)量表達(dá)［15］。這表明玄參可通過(guò)抗炎和降血脂而發(fā)揮一定的抗動(dòng)脈硬化作用。

7　抑制心室重構(gòu)與心肌肥厚

心室重構(gòu)是導(dǎo)致充血性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的基本機(jī)制［16］。心室重構(gòu)主要病因是神經(jīng)內(nèi)分泌體液因子如AngⅡ、醛固酮（ALD）、ET、腫瘤壞死因子（TNF）等，被長(zhǎng)期激活而導(dǎo)致的。將寒性藥玄參和熱性藥附子進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，寒性藥玄參可抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，降低cAMP、AngⅡ水平而抑制心肌肥厚，而熱性藥附子的作用則不顯著［17］，這表明寒性藥在抑制心肌肥厚方面具有較好的表現(xiàn)。進(jìn)一步研究采用腹主動(dòng)脈不完全結(jié)扎法制備大鼠心室重構(gòu)模型，結(jié)果表明玄參對(duì)心室重構(gòu)具有明顯的改善作用，可減少模型大鼠的心質(zhì)量指數(shù)，降低心率、血壓。其作用機(jī)制可能與其抑制AngⅡ、ALD、TNF-α生成和AngⅡ1型受體mRNA表達(dá)，抗氧化應(yīng)激，下調(diào)ET-1表達(dá)有關(guān)［18］，闡釋了玄參改善心室重構(gòu)的主要作用機(jī)制。

心肌纖維化是心室重構(gòu)的主要表現(xiàn)之一，是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的決定性因素。玄參對(duì)心室重構(gòu)大鼠的心肌細(xì)胞和間質(zhì)膠原沉積兩方面都有顯著的抑制作用，能降低羥脯氨酸含量，減少Ⅰ、Ⅲ膠原沉積，降低Ⅰ型和Ⅲ型膠原比值，抑制轉(zhuǎn)化生成因子β1基因、Ⅲ型膠原mRNA基因表達(dá)［19-20］，說(shuō)明玄參可通過(guò)抑制心肌間質(zhì)纖維化而改善心室重構(gòu)，對(duì)于改善衰竭心臟的心功能具有積極意義。在評(píng)估了玄參中的成分對(duì)氯化鉀（KCl）誘導(dǎo)的鼠心肌細(xì)胞鈣離子（Ca2+）濃度的影響中發(fā)現(xiàn)，玄參能顯著抑制KCl誘導(dǎo)的Ca2+濃度增加［21］，從而減輕心肌損傷。玄參改善心室重構(gòu)的作用近年來(lái)成為研究熱點(diǎn)，其作用價(jià)值值得人們關(guān)注，有望開發(fā)成用于治療早期心力衰竭患者心室重構(gòu)的新藥。

8　抑制炎癥反應(yīng)

炎癥因子的發(fā)展與急性心肌梗死、心力衰竭的發(fā)生發(fā)展有著高度的相關(guān)性。伴隨著心功能障礙的發(fā)生，血清中介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子如TNF-α、白細(xì)胞介素（IL）-6的含量明顯增高，而降低TNF-α和IL-6的水平可以減緩心肌重構(gòu)、改善心臟功能［22-23］。玄參提取物對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹、冰醋酸致腹腔毛細(xì)血管通透性增高均有明顯的抑制作用［24］，說(shuō)明其對(duì)急性炎癥有一定的對(duì)抗作用。心室重構(gòu)模型大鼠血清中TNF-α的含量明顯升高，玄參可降低心室重構(gòu)血清TNF-α的含量，從而改善心臟功能、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)［18］。玄參可降低動(dòng)脈硬化大鼠TNF-α、IL-1β、IL-6的濃度，升高IL-10的濃度，抑制動(dòng)脈NF-κB的過(guò)量表達(dá)［15］，呈現(xiàn)一定的抗動(dòng)脈硬化的作用。這說(shuō)明玄參可以通過(guò)抗炎作用降低炎癥因子的水平，從而改善心血管功能。

對(duì)于玄參不同化學(xué)成分抗炎作用的研究中發(fā)現(xiàn)S.auriculata中的Scropolioside A和Scrovalentinoside能抑制前列腺素E2（PGE2）、白三烯B4（LTB4）、一氧化氮（NO）、IL-1β、IL-2、IL-4、TNF-α和干擾素γ活性，還可以調(diào)節(jié)NO合成酶2和NF-κB的表達(dá)［25-26］。S.scorodonia中的苯丙素類成分多數(shù)可抑制環(huán)氧合酶（COX）-1通路PGE2、TXB2的釋放；顯著抑制COX-2通路中PGE2、NO和TNF-α的釋放，并呈濃度依賴關(guān)系［27］?？寡鬃饔檬乔鍩崴幍闹饕幚碜饔弥?，玄參的抗炎作用研究廣泛而深入，貫穿于玄參用于心血管疾病的各個(gè)環(huán)節(jié)，是玄參防治心血管疾病的重要途徑，應(yīng)用前景廣闊。

9　抗氧化作用

玄參具有一定的抗氧化作用，服用玄參多糖可使力竭運(yùn)動(dòng)后小鼠組織中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、過(guò)氧化氫酶（CAT）活性顯著升高［28］，說(shuō)明玄參多糖對(duì)疲勞運(yùn)動(dòng)小鼠組織的抗氧化酶活性有增強(qiáng)作用。體外抗氧化活性研究表明，玄參中多酚類化合物具有較好的體外抗氧化活性，且20%乙醇提取物具有較好的清除1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基的能力［29］。玄參環(huán)烯醚萜類成分能有效地清除DPPH自由基、羥自由基及超氧陰離子，抑制過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的小鼠血紅細(xì)胞氧化溶血，是良好的天然抗氧化劑，將可能在抗衰老、抗腫瘤等方面發(fā)揮巨大的作用［30］。黃才國(guó)等［31］研究表明，玄參中環(huán)烯醚萜Epibueropyridinium A可競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛糖還原酶，有望開發(fā)成為治療糖性白內(nèi)障的新藥物。另有研究表明，玄參中兩大類成分即苯丙素苷類和環(huán)烯醚萜苷類具有不同的抗炎、抗氧化活性，可以抑制Fe2+/半胱氨酸誘導(dǎo)的肝微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化和紅細(xì)胞氧化性溶血，且苯丙素苷類的作用優(yōu)于環(huán)烯醚萜苷類［32］。抗氧化作用正成為非類固醇類抗炎藥發(fā)揮抗炎作用的又一重要的作用途徑，推測(cè)玄參的抗炎活性可能與其苯丙素苷類成分的抗氧化作用有密切關(guān)系。

10　結(jié)語(yǔ)

《本草正義》載有玄參“療胸膈心肺熱邪，清膀胱肝腎熱結(jié)……味又辛而微咸，故直走血分而通血瘀?！爆F(xiàn)代研究認(rèn)為，玄參在防治心血管疾病方面發(fā)揮著重要的作用，與中藥玄參滋陰清熱瀉火、活血通絡(luò)之功效密不可分，同時(shí)也與中藥藥理學(xué)所認(rèn)同的“寒涼藥一般表現(xiàn)為對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用”的理論思想相吻合［33］。其中降血壓、改善心室重構(gòu)的藥理作用主要表現(xiàn)為抑制交感神經(jīng)興奮。研究發(fā)現(xiàn)，以玄參為君藥的寒性方增液湯較熱性方四逆湯具有更為明顯的抑制心室重構(gòu)的作用［34］，進(jìn)一步說(shuō)明了寒性藥保護(hù)心血管系統(tǒng)的突出表現(xiàn)?？v觀玄參心血管系統(tǒng)藥理作用，玄參改善心室重構(gòu)、抗炎作用更為顯著，具有廣闊的應(yīng)用前景和開發(fā)潛力。然而關(guān)于玄參心血管系統(tǒng)藥理作用的研究仍存在一些問(wèn)題亟待突破，如多以實(shí)驗(yàn)性研究為主，部分藥理作用機(jī)制零散單一難以成為臨床用藥依據(jù)。若能完善作用機(jī)制、明確臨床用藥安全性和有效性、開發(fā)相應(yīng)制劑應(yīng)用于心血管疾病的治療，將具有重要意義。

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（編輯：余慶華）

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A

1001-0408（2016）22-3148-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.22.37

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃“973計(jì)劃”課題（No. 2013CB531804）；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)優(yōu)秀創(chuàng)新人才支持計(jì)劃資助項(xiàng)目

＊副研究員，博士。研究方向：中藥藥性理論及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)相關(guān)問(wèn)題研究。電話：0451-87266814。E-mail：lufang_19790501@163. com

教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：中藥藥性理論。電話：0451-82193278。E-mail：keji-liu@163.com

2015-11-23

2016-04-11）