張 威，羅海彥

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·新進展·

帕金森病嗅覺障礙的研究進展

張 威，羅海彥

帕金森病是好發(fā)于中老年人群的一種神經(jīng)退行性疾病，其病理改變涉及腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性。典型的運動系統(tǒng)癥狀包括靜止性震顫、肌強直、運動遲緩以及姿勢步態(tài)異常。近年來，帕金森病的非運動癥狀逐漸引起學界的關注，嗅覺障礙作為帕金森病非運動系統(tǒng)癥狀之一，可顯著影響患者的生活質(zhì)量。關于帕金森病嗅覺障礙的研究近年來有了新的進展，本文就帕金森病嗅覺障礙的流行病學、發(fā)生機制及治療等方面的研究進展做一綜述。

帕金森??；嗅覺障礙；綜述

張威，羅海彥.帕金森病嗅覺障礙的研究進展[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(33)：4147-4150.[www.chinagp.net]

ZHANG W,LUO H Y.Research progress of olfactory dysfunction of Parkinson′s disease[J].Chinese General Practice，2016，19(33)：4147-4150.

帕金森病是一種常見的中老年慢性疾病，很多患者對其嗅覺障礙的認識不足，因為輕度嗅覺障礙并不影響患者的生活質(zhì)量。但嗅覺障礙可隨年齡的增加而明顯加重[1]，此時嗅覺障礙可顯著影響患者生活質(zhì)量、情緒和人身安全，同時也與老年群體死亡風險增加相關[2]。研究發(fā)現(xiàn)，嗅覺異常與認知功能和記憶能力下降也有一定關系[3]。與一般人群相比，嗅覺障礙在帕金森病患者中的發(fā)生率更高[3]。在國際運動障礙協(xié)會近期發(fā)布的帕金森病最新診斷標準中，嗅覺障礙也作為非運動癥狀的重點被提及[4]。因此，帕金森病嗅覺障礙值得引起臨床醫(yī)師的重視。

1 嗅覺障礙的定義、分型及檢測方法

嗅覺障礙是指嗅覺功能部分或者全部下降、異常和喪失。嗅覺障礙的類型主要可分為：嗅覺覺察障礙、嗅覺識別障礙、嗅覺鑒別障礙和嗅覺記憶障礙[5-6]。嗅覺覺察障礙是指人體所能感知到的最低嗅素濃度閾值提高；嗅覺識別障礙是指鑒定閾上氣味能力的異常；嗅覺鑒別障礙是指受試者區(qū)分出兩種或以上氣味的障礙；嗅覺記憶障礙是指人體聞到某種氣味后，間隔一定時間再次辨認出這種氣味的能力下降或喪失。在檢測方法上，可分為患者主觀檢查和儀器客觀檢查，前者常用的工具包括T&T嗅覺計測試、賓夕法尼亞大學嗅覺識別試驗(university of pennsylvania smell identification test,UPSIT)、Sniffin，Sticks嗅覺測試、康乃狄克化學感覺臨床研究中心嗅功能檢查法(connecticut chemosensory clinical research center,CCCRC)及靜脈嗅覺檢測法等；客觀檢查包括嗅覺事件相關電位、嗅覺系統(tǒng)磁共振結(jié)構和功能成像等技術。在主觀性檢查中，MILLAR VERNETTI等[7]和YU等[8]均發(fā)現(xiàn)，UPSIT評分可因地域文化不同而出現(xiàn)差異，這提示在進行主觀檢查和比較時，需充分考慮患者地域文化因素。

2 帕金森病嗅覺障礙的流行病學

嗅覺障礙在老年群體中的發(fā)生率很高，據(jù)相關流行病學調(diào)查顯示，其發(fā)生率隨年齡的增加而升高，一般人群中為3.8%～5.8%，大于65歲人群中為13.9%，65～80歲人群中大于50%，而在80歲以上人群中可高達80%[9-14]，可見隨著年齡的增加，嗅覺障礙發(fā)生率隨之升高。帕金森病作為好發(fā)于中老年人群的神經(jīng)退行性疾病，70%～80%的帕金森病患者可發(fā)生嗅覺障礙[15]，發(fā)生率高于一般人群，提示帕金森病嗅覺障礙不僅與衰老有關，還與疾病本身有關。事實上，早在1975年，ANSARI等[16]就描述了帕金森病患者存在嗅覺障礙，在此之后才逐漸引起學術界的重視。

3 帕金森病嗅覺障礙發(fā)生機制

人類嗅覺系統(tǒng)主要包括嗅細胞、嗅神經(jīng)、嗅球、嗅束、嗅皮質(zhì)及其他相關功能區(qū)域。但對帕金森病嗅覺障礙的確切機制目前仍所知甚少[17]，對其機制的研究現(xiàn)主要集中在嗅覺系統(tǒng)路易小體的形成、神經(jīng)萎縮、遞質(zhì)紊亂和其他相關功能區(qū)域的萎縮或代謝異常。目前學術界存在多種假說，BRAAK等[18]的病理研究證實，α-突觸蛋白的沉積最早發(fā)生于嗅球，與臨床上嗅覺障礙發(fā)生于帕金森病早期這一結(jié)論相符，提示嗅覺障礙可能與α-突觸蛋白的沉積有關，基于此，更進一步的移行假說被提出，該假說認為沉積于嗅球的α-突觸蛋白還可以通過神經(jīng)連接移行到其他嗅覺相關的神經(jīng)，從而加重嗅覺障礙，此移行假說被REY等[19]的研究證實，其將人源性α-突觸蛋白注射到野生型小鼠嗅球，數(shù)小時內(nèi)α-突觸蛋白即被嗅球接納，而后很快移行到與嗅球相連接的神經(jīng)結(jié)構，這提示α-突觸蛋白可能在神經(jīng)元內(nèi)和神經(jīng)元之間移行而加重嗅覺系統(tǒng)損害。有研究表明，帕金森病嗅覺障礙發(fā)生時，參與黑質(zhì)致密部到腦室下區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元投射的神經(jīng)前體細胞數(shù)量減少、多巴胺受體數(shù)量下降，使用多巴胺受體激動劑治療后嗅球的多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量增多，且嗅覺功能得到一定程度的改善[20-22]，故這些研究認為帕金森病嗅覺障礙是由于黑質(zhì)致密部到腦室下區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元投射減少所致。同時，也有一些研究認為是多巴胺及膽堿能系統(tǒng)的紊亂參與了嗅覺障礙的形成，ZHANG等[23]發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，α-突觸蛋白A53T轉(zhuǎn)基因模型小鼠中嗅球僧帽細胞層中膽堿能神經(jīng)元數(shù)量、膽堿酯酶活性明顯下降，而嗅球?qū)拥亩喟桶纺苌窠?jīng)元和酪氨酸羥化酶數(shù)量則增多；在BOHNEN等[24]的研究中，早期帕金森病患者嗅覺障礙與海馬旁回的去多巴胺能神經(jīng)支配和邊緣系統(tǒng)的去膽堿能神經(jīng)支配相關，而TAKEDA等[25]通過對帕金森病嗅覺障礙患者邊緣系統(tǒng)的磁共振分析，其結(jié)果也支持嗅覺障礙與邊緣系統(tǒng)有關。WU等[26]通過磁共振檢查分析帕金森病患者的眼眶前額皮質(zhì)，結(jié)果提示嗅覺障礙組眼眶前額皮質(zhì)發(fā)生萎縮，而無嗅覺障礙的對照組無此改變，提示眼眶前額皮質(zhì)的結(jié)構異常與嗅覺障礙相關。以上研究表明帕金森病嗅覺障礙發(fā)生機制復雜，涉及腦的多個結(jié)構和區(qū)域。

4 嗅覺障礙可作為帕金森早期預測標志

繼ANSARI等[16]第一次描述帕金森病嗅覺障礙后，KORTEN等[27]在20世紀80年代就提出了嗅覺障礙是帕金森病的早期預測標志。2003年BRAAK等[28]的病理研究結(jié)果證實了帕金森病患者路易小體的形成起始于嗅球。2008年，ROSS等[29]的縱向研究隨訪2 000名無神經(jīng)系統(tǒng)疾病的老年人，結(jié)果顯示，存在嗅覺障礙的人群發(fā)生癥狀性帕金森病的可能性更高；同時該項研究的尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使生前未發(fā)病，但存在嗅覺障礙時，在黑質(zhì)致密部中檢出路易體的概率更大。而BERENDSE等[30]隨訪3年發(fā)現(xiàn)，在有帕金森病家族史的人群中，存在嗅覺障礙的家庭成員發(fā)生帕金森病的風險更高。目前嗅覺障礙可出現(xiàn)于帕金森病運動癥狀之前已經(jīng)成為臨床共識，這也警醒臨床醫(yī)師在工作中需注意對以嗅覺障礙為主訴且有帕金森病家族史的患者應盡早評估有無運動癥狀。遺憾的是，即使在潛在的帕金森病患者中檢測到了嗅覺障礙，也不能預測患者何時出現(xiàn)運動癥狀，這個過程可能需數(shù)年的時間，需進一步的流行病學調(diào)查研究支持。

有研究證實，帕金森病嗅覺障礙不受氣味類型、起病年齡、病程長短、疾病嚴重程度、運動障礙的表型、治療與否、治療方式、開期關期、認知障礙、合并抑郁癥的限制[31-34]，這些研究為嗅覺檢查在臨床上的應用提供了極大的方便。雖然目前的臨床研究支持嗅覺障礙作為早期預測帕金森病的標志[28]，但其并非是一項特異性的指標，除與年齡相關外，在臨床上還與其他多種神經(jīng)、精神疾病有關，如阿爾茨海默病、多系統(tǒng)萎縮等，而這些疾病在臨床上需要與帕金森病進行鑒別診斷。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顱黑質(zhì)超聲聯(lián)合嗅覺評分診斷帕金森病的特異度可達98%，這提示在臨床上需排除帕金森病時可考慮聯(lián)合行上述檢查[35]。在SENGOKU等[36]的研究中，通過使用OSIT-J評分(odor stick identification test for Japanese)和磁共振計算嗅球和溴束總?cè)莘e，發(fā)現(xiàn)帕金森患者嗅球和嗅束總?cè)莘e值小于多系統(tǒng)萎縮和進行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底核變性的患者。取OSIT-J 評分小于8分，嗅球和嗅束總?cè)莘e小于270 mm3時,預測正確率可達91%，且隨OSIT-J 評分、嗅球和嗅束總?cè)莘e的進一步降低，預測正確率逐漸升高。但PASCHEN等[37]完成的另一項研究中，使用高分辨率磁共振計算帕金森病患者嗅球的容積，與正常對照組并無差異。另外，TAKEDA等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，嚴重的嗅覺障礙還能作為預測帕金森患者3年內(nèi)發(fā)生癡呆的獨立危險因素，有嚴重嗅覺障礙的帕金森病患者發(fā)生癡呆的風險上升了18.7倍，但此研究還需進一步的流行病學調(diào)查研究支持。

5 帕金森病嗅覺障礙的治療

通過治療嗅覺障礙，能否推遲或預防帕金森病的發(fā)生尚缺乏相關研究，但筆者認為，治療的最終目的是為了預防或延緩帕金森病的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，有吸煙史的帕金森患者UPSIT評分優(yōu)于對照組，與有吸煙史的正常對照組無差異[38-39]，這可能與吸煙對帕金森病的保護作用相關，但目前上市的尼古丁透皮貼劑對嗅覺障礙的改善尚缺乏足夠的證據(jù)支持。CHIU等[40]給予帕金森模型小鼠多巴胺受體激動劑后，小鼠嗅球球旁層多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量恢復正常。也有研究表明，經(jīng)多巴胺受體激動劑治療后，嗅覺功能得到了改善，這提示多巴胺受體激動劑在嗅覺障礙方面可能有一定的應用價值[19-21]。另外，鼻腔給藥作為一種合理的給藥方式，具有無創(chuàng)、無痛苦、方便易行、依從性高的特點，能夠避免或減少藥物不良反應，CHIU等[41]發(fā)現(xiàn)，通過鼻腔給予胰島素對神經(jīng)元突觸數(shù)量和結(jié)構功能有顯著影響，其在臨床應用方面值得進一步研究；STENSLIK等[42]發(fā)現(xiàn)，通過鼻腔給予帕金森小鼠模型人工合成的神經(jīng)活性肽DNSP-11，不僅能保持其原有活性，還具有增加小鼠模型顱內(nèi)多巴胺水平、改善帕金森運動癥狀等作用，但遺憾的是該項研究沒有評估實驗前后小鼠模型嗅覺功能的變化。另外，在DANIELYAN等[43]的動物實驗中，發(fā)現(xiàn)經(jīng)熒光標記的骨髓來源的間充質(zhì)干細胞可以經(jīng)鼻腔運送至顱內(nèi)和腦脊液中，預先經(jīng)鼻給予透明質(zhì)酸酶還可加速這一過程，這項研究表明干細胞可以通過無創(chuàng)的方式運送至顱內(nèi)，但在細胞運送的靶向性、分化方向、是否成瘤等方面需進一步的研究。這些方面的突破有可能成為帕金森病治療的新途徑。

6 結(jié)語

近年來，帕金森病嗅覺障礙逐漸得到學界的重視，在最新的帕金森病診斷標準中也強調(diào)了嗅覺障礙的重要性。嗅覺障礙在帕金森病患者中發(fā)生率高，其檢查方法方便，臨床上有多種工具可供選擇。嗅覺障礙不僅能作為早期帕金森病的預測標志，也能作為帕金森病患者癡呆的危險因素，對其他神經(jīng)退行性疾病也有一定鑒別診斷價值。嗅覺障礙的治療和通過治療嗅覺障礙以達到預防或延緩帕金森病的發(fā)生還需要進一步的研究，相關方面技術的突破可能為治療帕金森病帶來新的希望。

作者貢獻：張威進行論文結(jié)構及內(nèi)容的設計，資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；羅海彥進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

檢索數(shù)據(jù)庫：PubMed；檢索關鍵詞：Parkinson disease、Olfactory；檢索時間截至2015-10-15；納入標準：納入臨床試驗、動物實驗、綜述相關文獻；排除標準：通過閱讀題目、摘要、關鍵詞排除與帕金森病嗅覺障礙無關的文獻。

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(本文編輯：陳素芳)

Research Progress of Olfactory Dysfunction of Parkinson′s Disease

ZHANGWei,LUOHai-yan.DepartmentofNeurology,theSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China

Correspondingauthor：LUOHai-yan，DepartmentofNeurology,theSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China；E-mail:luohy1965@163.com

Parkinson′s disease is a common neurodegenerative disease in elderly patients,involving degeneration of dopaminergic neuron in the substantia nigra.Parkinson′s disease is clinically characterized by four motor symptoms,known as bradykinesia,myotonia,abnormal posture and gait and resting tremor.Olfactory dysfunction,one of the most common non-motor symptoms which receive increasingly more attention in academic circle,contributes to a serious loss of quality of life.In this article,advances in olfactory dysfunction in recent years are reviewed in aspects of epidemiology,mechanism and its treatment.

Parkinson disease；Olfaction disorders；Review

400010 重慶市，重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

羅海彥，400010 重慶市，重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；E-mail:luohy1965@163.com

R 765.63

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.33.026

2015-12-06；

2016-05-10)