周 沙，張 曦（第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院血液科/全軍血液病中心，重慶 400037）

·綜述講座·

伏立諾他在治療惡性淋巴瘤中的研究進(jìn)展Δ

周 沙＊，張 曦#（第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院血液科/全軍血液病中心，重慶 400037）

目的：了解組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑伏立諾他在治療惡性淋巴瘤中的研究進(jìn)展。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對HDAC抑制劑的作用機(jī)制及伏立諾他在治療惡性淋巴瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：伏立諾他是第一個被美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的HDAC抑制劑，對彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤等B細(xì)胞淋巴瘤也表現(xiàn)出了一定的療效。臨床前研究表明，伏立諾他與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用，未來可著眼于伏立諾他與其他抗腫瘤藥物的聯(lián)合使用，在毒性可耐受的前提下，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤的療效。

組蛋白去乙?；敢种苿?；伏立諾他；淋巴瘤；作用機(jī)制；臨床應(yīng)用

皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）T細(xì)胞在皮膚組織的表現(xiàn)，CTCL是很少有望治愈的惰性NHL，而蕈樣肉芽腫病（MF）伴大細(xì)胞轉(zhuǎn)化型和外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）一樣，患者的生存情況極差，累及皮膚的5年生存率僅為32%，尤其是累及真皮的5年生存率僅為7%[1]。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是成人NHL中最常見的侵襲性淋巴瘤類型，約占每年新診斷NHL的30%；套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）也是侵襲性淋巴瘤的一種類型，約占新診斷NHL的6%；濾泡性淋巴瘤（FL）是NHL最常見的惰性亞型，約占初診的NHL患者的22%[2]。對于DLBCL、MCL等侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤，大劑量化療或造血干細(xì)胞移植是目前的主要治療方式；而FL等惰性B細(xì)胞淋巴瘤，通常起病緩慢，利妥昔單抗低劑量的化療方案是目前主要的治療方案，但基本不能治愈，而且有向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的風(fēng)險[3]。近年來，新藥物的研發(fā)及其在臨床上的應(yīng)用使淋巴瘤的療效得到了一定程度的提高。

組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑可通過抑制組蛋白去乙?；傅幕钚裕绊懡M蛋白和細(xì)胞內(nèi)其他蛋白質(zhì)的乙?；?，進(jìn)而修飾基因表達(dá)和調(diào)節(jié)細(xì)胞功能[4]。伏立諾他是第一個被美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療CTCL的HDAC抑制劑；之后，啰咪酯肽分別于2009年和2011年被FDA批準(zhǔn)用于治療CTCL和PTCL；貝利司他于2014年被FDA批準(zhǔn)用于治療PTCL[5-7]。然而，目前HDAC抑制劑治療B細(xì)胞淋巴瘤的療效尚未明確，但近年來有研究顯示伏立諾他對B細(xì)胞淋巴瘤可能會有一定的療效。筆者通過查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就HDAC抑制劑的作用機(jī)制及伏立諾他在治療惡性淋巴瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)，現(xiàn)報道如下。

1 HDAC抑制劑與作用機(jī)制

表觀遺傳學(xué)指出，不直接影響DNA序列而改變基因的表達(dá)，不規(guī)則的細(xì)胞表觀遺傳學(xué)的改變與許多惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。因此，許多抗腫瘤藥物通過改變細(xì)胞表觀遺傳學(xué)來發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。HDAC抑制劑作為這類抗腫瘤藥物的代表，對實(shí)體腫瘤和血液學(xué)腫瘤均表現(xiàn)出一定療效[8]。HDAC抑制劑與HDAC的活化位點(diǎn)相互作用，可防止乙?；霓D(zhuǎn)移，從而抵抗HDAC的作用，維持組蛋白和細(xì)胞內(nèi)其他蛋白質(zhì)的乙?；?，進(jìn)而修飾基因表達(dá)和調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。乙?；慕M蛋白可促進(jìn)染色質(zhì)打開、啟動子與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，進(jìn)而使編碼基因合成初始信使核糖核酸（mRNA）。去乙酰化的組蛋白使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)封閉、抑制主要的抑癌基因。組蛋白乙?；鞘蹾DAC、組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶（HAT）共同調(diào)節(jié)的。HDAC催化組蛋白去除乙酰基，而HAT促進(jìn)組蛋白的乙?；痆9-10]。

目前已知的HDAC共18種，依據(jù)與酵母蛋白的同源性分為4類——Ⅰ型包括：HDAC 1、2、3、8；Ⅱ型包括：HDAC 4、5、6、9、10；Ⅲ型為HDAC 11；Ⅳ型為SIRTUINS 1～7。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型HDAC是鋅離子（Zn+）依賴酶，可被“廣譜”HDAC抑制劑抑制；而Ⅲ型HDAC是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴酶，不能被“廣譜”HDAC抑制劑抑制。HDAC抑制劑根據(jù)主要化學(xué)結(jié)構(gòu)及其與HDAC的特殊反應(yīng)分為4類——Ⅰ：丙戊酸類；Ⅱ：異羥肟酸類；Ⅲ：縮酚酸肽類；Ⅳ：苯酰胺類[10]。

HDAC抑制劑通過影響信號通路來影響腫瘤細(xì)胞增殖、分化、血管生成和細(xì)胞生長，對腫瘤細(xì)胞株產(chǎn)生的下游效應(yīng)可以歸納為：（1）將細(xì)胞周期阻滯在G1～S期；（2）通過介導(dǎo)促凋亡和抗凋亡機(jī)制來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；（3）抑制血管生成；（4）影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)；（5）影響抑癌基因和致癌基因的活性，參與生長調(diào)控和細(xì)胞死亡[11]。

2 伏立諾他治療淋巴瘤的臨床研究

2.1 治療T細(xì)胞淋巴瘤

伏立諾他是具有肟氧結(jié)構(gòu)的Ⅰ/Ⅱ型HDAC抑制劑，通過誘導(dǎo)細(xì)胞分化和凋亡，可在許多腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮抗腫瘤活性[12]。Ⅰ期臨床研究顯示，口服和靜脈注射伏立諾他在血液腫瘤中取得了初步的療效，其中包含T細(xì)胞淋巴瘤[13]。伏立諾他是第一個被FDA批準(zhǔn)用于治療至少接受2個療程系統(tǒng)治療的進(jìn)展、持續(xù)、復(fù)發(fā)/難治性CTCL的HDAC抑制劑[4]。該項(xiàng)批準(zhǔn)是基于2項(xiàng)Ⅱ期臨床研究的結(jié)果[14-15]。

最初的Ⅱ期臨床研究是一個單中心、開放性、劑量探索性研究[14]。共有33例對系統(tǒng)治療耐受或不能忍受的MF或Sezary綜合征（SS）患者接受口服伏立諾他治療，根據(jù)用藥劑量分為3組，第1組（13例）：伏立諾他400 mg/d；第2組（11例）：伏立諾他300 mg，bid，連用3 d，每7 d為1個療程；第3組（9例）：伏立諾他300 mg，bid，連用14 d，每21 d為1個療程，之后劑量調(diào)整為200 mg，bid。33例患者中，有8例患者達(dá)部分緩解（PR），沒有達(dá)完全緩解（CR）患者，總緩解率（ORR）為24%；第1組（31%）和第3組（33%）緩解率明顯高于第2組（9%）。最常見的藥品不良反應(yīng)包括：疲勞（73%）、血小板減少（54%）、腹瀉（49%）、惡心（49%）和味覺減退（46%）；常見的3～4級藥品不良反應(yīng)為：血小板減少（19%）和脫水（8%）。第3組中共5例患者發(fā)生3～4級藥品不良反應(yīng)，而第1組中僅有1例發(fā)生，因此該研究推薦口服伏立諾他的劑量為400 mg/d。

第2項(xiàng)研究是一個多中心、開放性的Ⅱb期臨床研究[15]。伏立諾他用藥方案為400 mg/d，口服，出現(xiàn)胃腸道不適和血小板減少等不良反應(yīng)時劑量減少。共納入74例至少接受2個療程系統(tǒng)治療的MF或SS患者，其中61例患者（82%）腫瘤分期為≥ⅡB期，30例（41%）為SS。治療后，ORR為29.7%，中位緩解時間超過6個月，其中6名患者疾病長期控制超過2年。常見的藥品不良反應(yīng)包括：腹瀉（49%）、疲勞（46%）、嘔吐（43%）和厭食癥（26%），大多為1～2級。3～4級藥品不良反應(yīng)包括：疲勞（5%）、肺栓塞（5%）、血小板減少（5%）和惡心（4%）。

2.2 治療B細(xì)胞淋巴瘤

有研究顯示，伏立諾他對B細(xì)胞淋巴瘤也表現(xiàn)出一定的療效。臨床前研究顯示，HDAC抑制劑可能通過乙酰化作用使原癌基因Bcl-6失活來促進(jìn)B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞死亡，而Bcl-6是與DLBCL發(fā)生相關(guān)的原癌基因[16-17]。同樣的，MCL具有明顯的t（11∶14）染色體檢測易位引起的細(xì)胞周期蛋白D1調(diào)節(jié)異常和細(xì)胞依賴性激酶抑制劑P21、P27的缺失。而伏立諾他在MCL細(xì)胞中能抑制細(xì)胞周期蛋白D1的轉(zhuǎn)錄，并上調(diào)P21、P27[18-20]。在臨床研究中，伏立諾他對DLBCL、MCL、FL等B細(xì)胞淋巴瘤顯示出了不同的療效。

2.2.1 DLBCL 在一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究中[21]，73例惡性腫瘤患者接受伏立諾他治療，血液系統(tǒng)腫瘤共22例，其中DLBCL 16例，持續(xù)治療3～37月。結(jié)果顯示，這22例患者中僅1例DLBCL患者達(dá)CR，3例達(dá)PR的患者中1例為DLBCL，伏立諾他對DLBCL顯示出一定的療效。隨后，Crump M等[22]進(jìn)行了伏立諾他治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的Ⅱ期臨床研究，共納入18例患者，大多數(shù)患者腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期。其中，7例口服伏立諾他300 mg，bid，連用14 d，每21 d為1個療程，4例發(fā)生3～4級劑量限制毒性（DLT）；11例口服伏立諾他300 mg，bid，連用3 d，每7 d為1個療程，無DLT發(fā)生。1例患者達(dá)CR，總緩解率僅為5.6%。常見的藥品不良事件為腹瀉、疲勞、惡心、貧血和嘔吐，3級及以上藥品不良反應(yīng)為血小板減少（16.7%）和衰弱（11.1%）。該Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，口服伏立諾他300 mg，bid，3 d/7 d方案較300 mg，bid，14 d/21 d方案毒性小，可耐受，但對復(fù)發(fā)/難治性DLBCL療效有限。

近期有研究表明，伏立諾他能使對美羅華抵抗的DLBCL細(xì)胞株重新對美羅華敏感[23]。研究者從復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者中提取分離出美羅華敏感淋巴瘤細(xì)胞（RSCL）、美羅華抵抗淋巴瘤細(xì)胞（RRCL）和原始腫瘤細(xì)胞，使用劑量升級的伏立諾他。結(jié)果顯示，伏立諾他在RSCL和RRCL的治療中，可抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡和/或G1期阻滯，可逆轉(zhuǎn)RRCL的化療抵抗性。

2.2.2 MCL和FL 日本的一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究表明，口服伏立諾他對復(fù)發(fā)/難治性FL和MCL可能有效[24]。4例FL患者、2例MCL、2例DLBCL患者接受口服伏立諾他200 mg，bid，連用14 d，每21 d為1個療程。中位治療5個療程（1～36）后，2例FL、1例MCL患者達(dá)CR/可能完全緩解（CRu），1例FL患者達(dá)PR，ORR達(dá)40%。此外，1例CR的FL患者持續(xù)緩解達(dá)18個月。伏立諾他對FL、MCL均表現(xiàn)出了較好的療效，尤其對FL的療效更突出。同樣的，來自美國的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明，伏立諾他治療35例復(fù)發(fā)/難治性FL、MCL，用藥方案與上述研究相同。結(jié)果顯示，ORR為29%，其中17例FL患者的ORR達(dá)47%（4例達(dá)CR，4例達(dá)PR），而9例MCL患者僅1例達(dá)穩(wěn)定（SD）[25]。

近期關(guān)于伏立諾他治療FL、MCL的報道是一項(xiàng)來自亞洲的多中心Ⅱ期臨床研究[26]。伏立諾他用藥方案與上述相同，共入選56例復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞NHL，其中FL 39例，MCL 4例。最后1例患者入組1年后，39例FL患者中4例CR、3例CRu、12例PR，總緩解率達(dá)49%，其中92%的患者腫瘤體積減小。而4例MCL患者中沒有達(dá)CR/PR者。主要的藥品不良反應(yīng)包括血液系統(tǒng)：血小板減少（93%）、中性粒細(xì)胞減少（68%）和白細(xì)胞減少（55%），非血液系統(tǒng)：腹瀉（68%）、厭食（63%）、惡心（35%）和疲勞（34%）。其中，血小板減少和中性粒細(xì)胞減少是最常見的3～4級藥品不良反應(yīng)，減低伏立諾他劑量或停藥、支持治療后均好轉(zhuǎn)。

2.3 伏立諾他聯(lián)合其他藥物

由于HDAC參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡的許多通路，因而HDAC抑制劑的抗腫瘤效應(yīng)可能有很多機(jī)制[12]。在臨床前研究中，伏立諾他與苯達(dá)莫司汀、利妥昔單抗、熱休克蛋白90抑制劑（DNAG）、硼替佐米、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）抑制劑WP1066、極光激酶A抑制劑、去甲基化藥物等聯(lián)合使用均表現(xiàn)出協(xié)同作用[27-34]。

在一項(xiàng)伏立諾他聯(lián)合硼替佐米治療晚期實(shí)體瘤的單中心Ⅰ期臨床研究中，最大耐受劑量為伏立諾他400 mg/d、硼替佐米1.3 mg/m2。23例患者中1例非小細(xì)胞肺癌患者和1例難治性軟組織肉瘤患者達(dá)PR，主要DLT為：3級疲勞和3級低鈉血癥[35]。在淋巴瘤中，一項(xiàng)伏立諾他聯(lián)合利妥昔單抗、異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷（RICE）方案治療復(fù)發(fā)性淋巴瘤的多中心Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，共29例不同淋巴瘤類型患者接受治療，可評估的27例患者中19例緩解，ORR達(dá)70%，其中8例達(dá)CR/CRu。表明伏立諾他聯(lián)合RICE方案安全有效，且可增加緩解率[36]。

在T細(xì)胞淋巴瘤中，一項(xiàng)伏立諾他聯(lián)合貝沙羅?。˙exarotene）治療MF/SS患者的多中心Ⅰ期臨床研究中，23例患者中有4例緩解，7例瘙癢癥狀減輕。但由于嚴(yán)重的藥品不良事件使該研究在終點(diǎn)前被停止[37]。此外，另一項(xiàng)伏立諾他聯(lián)合來那度胺、地塞米松治療PTCL的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，8例PTCL患者接受伏立諾他400 mg/d，來那度胺5 mg/d（第1～21天），地塞米松40 mg/d（第1、8、15天），28 d為1個療程的聯(lián)合用藥方案。結(jié)果，2例患者緩解，ORR為25%，該治療方案具有一定的療效，但還需進(jìn)一步的研究[38]。

最近，有2篇文獻(xiàn)報道了伏立諾他聯(lián)合其他藥物在B細(xì)胞淋巴瘤中的療效。第1篇是伏立諾他聯(lián)合卡非佐米（Carfilzomib）治療20例復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤的Ⅰ期臨床研究，最大耐受劑量為伏立諾他100 mg，bid+卡非佐米20 mg/m2，結(jié)果僅1例患者達(dá)CR，ORR僅為5%[39]；然而，第2篇文章中伏立諾他聯(lián)合利妥昔單抗治療28例B細(xì)胞淋巴瘤患者的ORR達(dá)46%，其中FL（22例）患者的ORR達(dá)50%[40]。該研究中用藥方案為：伏立諾他200 mg，bid，口服，第1～14天+利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈注射，第1天，21 d為1個療程。常見的3～4級藥品不良反應(yīng)為無癥狀性血栓形成、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、淋巴細(xì)胞減少和疲勞，經(jīng)處理后均可耐受。

3 展望

伏立諾他是第一個被FDA批準(zhǔn)用于治療CTCL的HDAC抑制劑，對DLBCL、MCL、FL等B細(xì)胞淋巴瘤也表現(xiàn)出了一定的療效。由本文的分析可見，伏立諾他對DLBCL療效有限，但有研究顯示其可以逆轉(zhuǎn)DLBCL細(xì)胞株對美羅華的抵抗性。因此，未來的研究可著眼于伏立諾他治療對美羅華耐藥的DLBCL。臨床前研究顯示，伏立諾他可誘導(dǎo)MCL細(xì)胞株凋亡；而臨床研究中，伏立諾他對MCL的療效不一，可能與樣本量大小有關(guān)，故還有待多中心、大樣本臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)其在MCL中的療效。對于FL，伏立諾他顯示出較好的療效，單用伏立諾他緩解率可高達(dá)47%，聯(lián)合利妥昔單抗緩解率高達(dá)50%。然而僅有小樣本的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，因而還需更大樣本的多中心Ⅲ/Ⅳ期臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)。HDAC抑制劑的抗腫瘤效應(yīng)有多種機(jī)制，臨床前研究表明，HDAC抑制劑與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用，未來可著眼于伏立諾他與其他抗腫瘤藥物的聯(lián)合使用，在毒性可耐受的前提下，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤的療效。

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1944年底，為逃避武漢大轟炸，全家躲到鄉(xiāng)下父親的朋友家。農(nóng)歷臘月小年這一天，父親自知挺不過去了，囑咐家人將他移至小柴房里。當(dāng)時，姐姐告訴他，漢口大屋被炸毀了。她問父親：“哪里難過？”父親回答：“年難過！”父親死前清醒，不言不語，所有苦難都壓在心里，就在小年這天咽的氣。

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R979.1

A

1001-0408（2016）35-5024-04

2016-10-26

2016-11-17）

（編輯：晏 妮）

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.81270569）；重慶市基礎(chǔ)與前沿研究計(jì)劃項(xiàng)目（No.cstc 2015jcyjBX0077）

＊碩士研究生。研究方向：淋巴瘤。電話：023-68743090。E-mail：577162690@qq.com

＃通信作者：主任醫(yī)師，博士。研究方向：造血干細(xì)胞移植的臨床與基礎(chǔ)研究。電話：023-68774300。E-mail：zhangxxi@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2016.35.43