童　朵 綜述 張　文 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

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阿司匹林與大腸癌防治及其相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

童朵 綜述 張文 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

大腸癌為全球常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率及死亡率居高不下，敦促著臨床醫(yī)生們努力尋找有效的大腸癌防治策略。研究顯示，阿司匹林對大腸癌具有獨(dú)特的防治作用，其作用效果同阿司匹林使用時(shí)間及使用者遺傳背景等因素相關(guān)，故有必要篩選出阿司匹林在大腸癌防治中的療效預(yù)測標(biāo)志物。該綜述就阿司匹林對大腸癌的防治作用、可能的療效預(yù)測標(biāo)志物及相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)行綜述。

結(jié)直腸腫瘤；藥物療法；阿司匹林

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)大腸癌（colorectal cancer，CRC）為第三大常見癌癥，大腸癌死亡率排在癌癥死亡率的第四位，每年有近100萬人確診新發(fā)病例，超過一半的確診患者最終死于該病［1-2］。雖然大腸癌的治療在近幾十年來已經(jīng)有了很大發(fā)展，特別是在大腸癌的化療方面有了一些里程碑式的進(jìn)展。但是隨著環(huán)境、生活方式及遺傳等內(nèi)外因素的改變，大腸癌的發(fā)病率和死亡率依舊居高不下，敦促著臨床醫(yī)生們努力去尋找新的防治策略。近年來，人們開始重視癌癥的藥物防治，阿司匹林對大腸癌具有獨(dú)特的防治作用，其相關(guān)機(jī)制的研究也取得了一些進(jìn)展，引起學(xué)界關(guān)注。

1　阿司匹林與大腸癌防治

1.1阿司匹林降低大腸癌發(fā)生率

有研究證明，定期服用阿司匹林能夠顯著降低大腸癌發(fā)病率，且阿司匹林使用時(shí)間、劑量及患者本身的遺傳背景等因素皆影響其對大腸癌的防治效果［3-4］。Rothwell等［3］與Chan等［5］發(fā)現(xiàn)，阿司匹林的服用時(shí)間越長，其降低腸癌發(fā)生的效果就越顯著，并認(rèn)為使用10年以上有明顯作用。阿司匹林與大腸癌的相關(guān)研究，通常也需要長期隨訪［4］，可能原因?yàn)椋喊⑺酒チ滞ㄟ^抑制“癌前病變-腺瘤-癌”的過程來抑制大腸癌的發(fā)生，該觀點(diǎn)已被基礎(chǔ)研究所證實(shí)［6］。Rothwell等［3］還發(fā)現(xiàn)阿司匹林對大腸的作用有位置特異性，在對納入對象進(jìn)行20年的隨訪發(fā)現(xiàn)，每日服用阿司匹林劑量大于等于75 mg，持續(xù)數(shù)年可降低大腸癌的發(fā)病率和死亡率，其中以近端結(jié)腸獲益最大，這與Sandler等［7］的研究結(jié)果類似。阿司匹林這種與位置相關(guān)的預(yù)防作用具有重要臨床意義，因?yàn)榻Y(jié)腸鏡檢查已被證明在篩查右半結(jié)腸癌方面作用有限［8］。那么在大腸癌預(yù)防工作中，若將結(jié)腸鏡檢查與阿司匹林的預(yù)防作用結(jié)合起來應(yīng)用在人群中，可能會(huì)收到很好的防治效果。

1.2阿司匹林可降低大腸癌死亡率、復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率

大規(guī)模觀察性研究表明，服用阿司匹林與大腸癌死亡率降低［3，9-11］也顯著相關(guān)。早些的研究表明，使用阿司匹林能降低Ⅲ期結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)率（HR=0.45，95%CI：0.21～0.97）［10］，另一研究探索阿司匹林作為輔助治療藥物對生存率的影響，發(fā)現(xiàn)確診后使用阿司匹林可使大腸癌生存率增高（RR=0.7，95%CI：0.62～0.92；P=0.005），再按腫瘤發(fā)生部位分層分析發(fā)現(xiàn)，使用阿司匹林的生存獲益只存在于結(jié)腸癌患者中（RR=0.65，95%CI：0.50～0.84，P=0.001），直腸癌患者無獲益［12］。這些研究中，特別值得我們關(guān)注的是Chan等［9］的研究和Liao等［11］的研究， Chan等［9］發(fā)現(xiàn)使用阿司匹林降低大腸癌的死亡率同環(huán)加氧酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）表達(dá)水平有關(guān)，過表達(dá)COX-2者使用阿司匹林，可使大腸癌死亡率顯著降低（HR=0.39，95%CI：0.20～0.76）；但弱/不表達(dá)COX-2者死亡率無明顯影響（HR=1.22，95%CI：0.36～4.18），提示診斷后使用阿司匹林的生存獲益僅限于COX-2過表達(dá)大腸癌患者。Liao等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，PIK3CA突變型大腸癌患者確診后常規(guī)服用阿司匹林可顯著提高生存率（HR=0.18，95%CI：0.06～0.61，P＜0.001）及總生存率（HR=0.54，95%CI：0.31～0.94，P=0.01），特別對既有PIK3CA突變又有COX-2過表達(dá)的大腸癌患者阿司匹林的治療效果更為顯著，而PIK3CA野生型大腸癌患者卻無生存獲益。這兩項(xiàng)研究為我們尋找阿司匹林療效預(yù)測標(biāo)志物提供了一些線索。

進(jìn)一步研究提示，阿司匹林與降低大腸癌的轉(zhuǎn)移發(fā)生率也有關(guān)。Rothwell等［13］發(fā)現(xiàn)，每日服用阿司匹林可降低初次診斷時(shí)Ⅳ期大腸癌的發(fā)生率（OR=0.36，95%CI：0.18～0.74，P=0.005）及后期轉(zhuǎn)移發(fā)生率（HR=0.26，95%CI：0.11～0.57，P=0.000 8）。另一回顧性隊(duì)列研究證實(shí)，診斷前服用低劑量阿司匹林可降低診斷時(shí)大腸癌的腫瘤級別（主要降低T分級）和轉(zhuǎn)移率［14］。兩項(xiàng)研究均提示阿司匹林可抑制大腸癌進(jìn)展。

上述研究表明，阿司匹林作為大腸癌術(shù)后輔助化療藥物的作用值得進(jìn)一步研究。目前，新加坡已開展針對術(shù)后Ⅲ期及有高危因素Ⅱ期大腸癌患者的ASCOLT研究［15］，以評估阿司匹林作為輔助治療藥物應(yīng)用于術(shù)后大腸癌的作用，這是阿司匹林作為輔助化療藥物進(jìn)行的首次前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)。

2　阿司匹林是治療大腸癌的潛在療效預(yù)測生物標(biāo)志物

前述研究表明，常規(guī)使用阿司匹林可抑制大腸癌的發(fā)生、發(fā)展，降低大腸癌死亡率，使大腸癌患者有明顯的生存獲益，那么是否可以不加區(qū)分地在人群中應(yīng)用阿司匹林呢？答案是否定的。研究顯示，大腸癌為一組具有異質(zhì)性的復(fù)雜疾病［16-17］，若不選定阿司匹林治療的靶向人群，那么阿司匹林對大腸癌治療的獨(dú)特優(yōu)勢便無法體現(xiàn)，這也是部分在大腸癌患者中使用阿司匹林治療的研究得出陰性結(jié)果的主要原因之一。故確定阿司匹林治療大腸癌的療效預(yù)測生物標(biāo)志物是至關(guān)重要的，這也是個(gè)體化治療的要求。我們要努力找到阿司匹林防治大腸癌的療效預(yù)測標(biāo)志物，以使患者獲益最大。

關(guān)于阿司匹林對大腸癌的療效預(yù)測生物標(biāo)志物，目前相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者主要將目光集中于以下幾個(gè)標(biāo)志物：① COX-2［5，9，18］；②編碼磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphonate 3-kinase，PI3K）的p110α催化亞基的基因PIK3CA的突變［11，19］；③ 野生型V-RAF鼠肉瘤病毒原癌基因同源基因B1（V-RAF murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）［20］；④ 可溶性腫瘤壞死因子受體-2（soluble tumor necrosis factor receptor-2，sTNFR-2）等炎性標(biāo)志物［21］；⑤ 鳥氨酸脫羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）的突變型純合子ODC316AA基因亞型［22］；⑥ 大腸癌中的腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）數(shù)目［23］。但以上幾個(gè)標(biāo)志物各自都存在著一定的局限性而無法單獨(dú)應(yīng)用于指導(dǎo)阿司匹林的使用。如關(guān)于阿司匹林與COX-2的相關(guān)研究最多，但阿司匹林是非選擇性COX抑制劑，可同時(shí)抑制COX-2與COX-1，而在大腸癌中使用選擇性COX-2抑制劑的研究得出的是陰性結(jié)論［24］，說明將COX-2表達(dá)水平作為預(yù)測阿司匹林療效的單一生物標(biāo)志物是不合理的。近期研究報(bào)道，定期服用阿司匹林可顯著降低野生型BRAF大腸癌的發(fā)病率，但對BRAF-V600E突變型的大腸癌卻無作用［20］，而且對野生型BRAF大腸癌患者進(jìn)行詳細(xì)分析顯示阿司匹林的預(yù)防性作用集中于過表達(dá)COX-2的大腸癌中（HR=0.67，95%CI：0.56～0.81，P=0.018），故單獨(dú)將BRAF狀態(tài)作為療效預(yù)測標(biāo)志物顯然不可行。炎性標(biāo)志物sTNFR-2也因其自身的非特異性而遭受質(zhì)疑［21，25］。突變型純合子ODC316AA基因亞型主要與阿司匹林對大腸癌的預(yù)防作用相關(guān)，而對于預(yù)測阿司匹林的輔助治療作用有限。此外，將腫瘤干細(xì)胞作為預(yù)測標(biāo)志物也存在諸多問題，如目前識別大腸癌腫瘤干細(xì)胞的分子標(biāo)志物尚無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)［26］。故以上幾種標(biāo)志物在單獨(dú)應(yīng)用方面都存在著缺陷，有學(xué)者考慮將幾個(gè)標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用，如將BRAF與COX-2狀態(tài)聯(lián)合，但這種方法是否可行目前尚不得而知。不過近期的研究似乎發(fā)現(xiàn)了一個(gè)很有潛力的療效標(biāo)志物——PIK3CA。研究顯示，PIK3CA突變型大腸癌患者診斷后常規(guī)服用阿司匹林可獲得顯著的生存獲益［11，19］，說明PIK3CA突變型大腸癌對阿司匹林的敏感性很高，且PI3K相關(guān)的信號通路與阿司匹林對大腸癌細(xì)胞作用間的關(guān)系也逐步被揭示，如哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶向基因（mammalian target of rapamycin，mTOR）、單磷酸腺苷激活蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）等信號通路。目前阿司匹林與PI3K信號通路相關(guān)的研究越來越受到關(guān)注，若證明該標(biāo)志物確實(shí)能夠有效預(yù)測阿司匹林對大腸癌的作用，那么對大腸癌的臨床治療將會(huì)產(chǎn)生巨大影響。

3　阿司匹林對大腸癌具有防治作用的相關(guān)機(jī)制研究

大腸癌的發(fā)生、發(fā)展是多步驟、多信號參與的復(fù)雜過程，眾多研究表明許多信號通路在大腸細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化及發(fā)展中起到重要作用。本綜述著眼于同阿司匹林防治大腸癌相關(guān)的信號通路，目前研究主要集中于以下幾條信號通路。

3.1大腸癌中阿司匹林與PI3K/Akt信號通路

PI3K/Akt通路異常激活可誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞惡性行為，研究提示PI3K/Akt信號通路與大腸癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［27］。PI3K屬于細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)激酶家族，可調(diào)節(jié)一系列細(xì)胞活動(dòng)。正常情況下，PI3K被受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTK）或RAS激活募集至細(xì)胞膜，將4,5-二磷酸磷脂肌醇（phosphatidylinositol-4,5-bis-phosphate，PIP2）磷酸化為3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate，PIP3），繼而激活PDK1（3'-phosphoinositi-dependent kinase-1）和Akt，即蛋白激酶B（protein kinase B，PKB），從而激活mTOR、GSK3（glycogen synthase kinase 3）等下游效應(yīng)器。磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）為該通路負(fù)向調(diào)節(jié)因子，去磷酸化PIP3以拮抗PI3K信號活化。在PI3Ks的3大類中，class ⅠAPI3Ks與癌癥關(guān)系最為密切，其催化亞單位p110α由PIK3CA基因編碼［28］，當(dāng)發(fā)生PIK3CA突變或PTEN失活突變等異常情況時(shí)，PI3K/Akt信號通路被激活而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖生長。

大腸癌中存在著PI3K/Akt信號通路失調(diào)。分子病理流行學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，15%～20%的大腸癌患者攜有PIK3CA基因突變，大部分位于9號和20號外顯子［16-17，29］。PIK3CA突變在侵襲性腫瘤中顯著比前體息肉中發(fā)生頻率高，故PIK3CA突變被認(rèn)為在“腺瘤-癌發(fā)生序列”的后期起作用，有學(xué)者表示PIK3CA突變可預(yù)測腫瘤外侵［30］。PIK3CA突變致PI3K信號通路激活，PIP2持續(xù)轉(zhuǎn)化成PIP3而誘導(dǎo)mTOR等下游信號活化并通過效應(yīng)分子S6激酶1（ S6 kinase 1，S6K1）和真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1（eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1，4E-BP1）的激活，促進(jìn)靶蛋白合成而促進(jìn)腫瘤生長、抑制細(xì)胞自噬。體外研究證明，抑制PI3K/Akt信號通路可抑制大腸癌細(xì)胞生長，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［31］。有研究還發(fā)現(xiàn)，近端大腸癌的PIK3CA突變率更高［17］，而近期一項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明診斷后服用阿司匹林的生存獲益僅限于近端大腸癌患者［12］。結(jié)合兩項(xiàng)結(jié)果，研究人員推測阿司匹林對大腸癌的治療作用很可能就是通過抑制異?；罨腜I3K信號通路實(shí)現(xiàn)的。目前研究已證實(shí)，阿司匹林可通過抑制PI3K下游的Akt活性及激活mTOR來抑制大腸癌細(xì)胞的惡性行為［32］，但具體作用機(jī)制還有待研究者們進(jìn)一步探索。

3.2大腸癌中阿司匹林與AMPK/mTOR信號通路

AMPK為關(guān)鍵的細(xì)胞能量傳感器，可因AMP∶ATP比值上升或阿司匹林等AMPK激活劑所激活，激活A(yù)MPK可有效抑制mTOR信號通路，從而促進(jìn)細(xì)胞自噬，肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）的抑癌活性部分就是通過活化AMPK、抑制mTOR而實(shí)現(xiàn)的［33］。一些AMPK激活劑可通過激活A(yù)MPK/Ulk1通路誘導(dǎo)大腸癌細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡［34］，而另一些激活劑則主要影響AMPK/mTOR信號通路，通過活化AMPK與抑制mTOR活性來抑制大腸癌細(xì)胞生長［35］。近期研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林通過AMPK信號依賴性（升高AMP∶ATP比值）和AMPK信號非依賴性（抑制PI3K/Akt信號）兩種途徑來誘導(dǎo)mTOR信號抑制，進(jìn)而誘導(dǎo)大腸癌細(xì)胞的自噬［32］，即阿司匹林誘導(dǎo)的對mTOR的抑制繼發(fā)于AMPK信號激活與PI3K/Akt信號抑制。此外，該過程中還伴隨著Akt的活性下降，該研究結(jié)果支持阿司匹林影響AMPK/mTOR信號通路內(nèi)多個(gè)組成元件的觀點(diǎn)。

阿司匹林除誘導(dǎo)腸癌細(xì)胞自噬之外，還通過激活A(yù)MPK信號來抑制大腸癌細(xì)胞增殖與誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡［36］。其機(jī)制可能為阿司匹林激活A(yù)MPK后，誘導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)RNA結(jié)合蛋白抗原人類R（RNA binding protein human antigen R，HuR）下調(diào)。HuR為大腸癌細(xì)胞增殖相關(guān)蛋白，可結(jié)合至靶轉(zhuǎn)錄本和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白的穩(wěn)定性。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)HuR減少抑制大腸癌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成等過程，從而抑制癌細(xì)胞的增殖［32］。

由前述研究可見，PI3K/Akt、AMPK信號通路異常與大腸癌密切相關(guān)，這些信號通路異?？捎绊懘竽c癌細(xì)胞的增殖、凋亡、自噬及轉(zhuǎn)移過程，而mTOR為這兩條通路共同的下游因子可溝通兩條信號，被認(rèn)為可能是阿司匹林作用的關(guān)鍵靶標(biāo)。有研究報(bào)道［32］，阿司匹林與PI3K、mTOR和AMPK信號皆相關(guān)，可通過抑制PI3K通路、mTOR通路和激活A(yù)MPK通路來抑制大腸癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為。

3.3大腸癌中阿司匹林與NF-κB通路

除前述信號通路之外，目前研究還集中于探索NF-κB通路與阿司匹林對大腸癌細(xì)胞的抑制作用的關(guān)系。研究者們［37-39］發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可誘導(dǎo)大腸癌細(xì)胞NF-κB通路活化，誘導(dǎo)繼發(fā)于NF-κB核轉(zhuǎn)錄因子核移位信號的特異性降解，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，他們認(rèn)為這是阿司匹林誘導(dǎo)大腸癌細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制。Stark等［37］早期研究發(fā)現(xiàn)，抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)移可抑制阿司匹林所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，深入研究發(fā)現(xiàn)這種抑制作用與阿司匹林使用時(shí)間相關(guān)。長期使用阿司匹林可激活NF-κB而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，但短期使用阿司匹林反而抑制NF-κB信號。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，在APC突變性腺瘤中阿司匹林可活化NF-κB信號通路，但在在正常腸黏膜上皮中使用阿司匹林卻無法活化NF-κB信號［38］。這表明阿司匹林對NF-κB信號的作用效果與多種因素相關(guān)。

另一研究提示，阿司匹林對NF-κB信號的活化及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用有細(xì)胞類型特異性，且不論COX-2表達(dá)水平、APC突變狀態(tài)、β-連環(huán)蛋白（β-catenin）及p53基因狀態(tài)如何，阿司匹林誘導(dǎo)的NF-κB信號激活和細(xì)胞凋亡在研究中的大腸癌細(xì)胞系中都可觀察到，但在非大腸癌細(xì)胞系中阿司匹林對NF-κB信號卻無作用，也未誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［39］。這些現(xiàn)象值得我們進(jìn)一步去探索。

4　結(jié)語

距阿司匹林首次合成已一個(gè)多世紀(jì)，時(shí)至今日其新的治療作用還在涌現(xiàn)，特別是在大腸癌防治中顯示出巨大的潛力。但目前離阿司匹林在大腸癌中廣泛應(yīng)用還存在一定距離。首先，隨著個(gè)體化治療時(shí)代的到來，我們必須明確預(yù)測其療效的生物標(biāo)志物，從而獲得阿司匹林治療的靶向人群。許多研究者正朝相關(guān)方面努力，有學(xué)者表示PI3K/AMPK/mTOR信號通路可能是尋找相關(guān)標(biāo)志物的一個(gè)很有前景的方向。其次，阿司匹林抑制大腸癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡的具體機(jī)制也還存在許多爭議。究竟PI3K/Akt/mTOR、AMPK/Akt及NF-κB通路中的哪條在阿司匹林對大腸癌的防治方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，目前尚無定論?？傊嬲J(rèn)識阿司匹林在大腸癌中的防治作用并在臨床中廣泛應(yīng)用，還需要研究者們進(jìn)一步去探索。

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Advances in the study of aspirin in colorectal cancer prevention and treatment and related mechanisms

TONG Duo， ZHANG Wen （Department of Medical Oncology， Fudan University Shanghai Cancer Center， Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032，China）

ZHANG Wen E-mail： zw65242@163.com

Colorectal cancer is one of the most common cancers in the world with high morbidity and mortality. Clinicians spare no efort to look for efective prevention and treatment strategies for colorectal cancer. Research shows that aspirin plays a unique role in colorectal cancer prevention and treatment. However， the efect is associated with the course of treatment， users' genetic backgrounds and some other factors. This review aimed to summarize the prevention and treatment efects of aspirin on colorectal cancer， the possible molecular markers for predicting aspirin efcacy and related mechanisms.

Colorectal neoplasms； Drug therapy； Aspirin

10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.09.012

R735.3+4

A

1007-3639（2016）09-0795-06

2015-10-25

2016-05-15）

張 文 E-mail：zw65242@163.com