孫騁、劉漢凝綜述，鄭哲審校

血脂異常對鈣化性主動脈瓣疾病影響的研究現(xiàn)狀

孫騁、劉漢凝綜述，鄭哲審校

主動脈瓣疾病是一類常見的心臟瓣膜疾病。隨著醫(yī)療衛(wèi)生水平的改善，退行性瓣膜病已取代風(fēng)濕性瓣膜病成為主動脈瓣疾病的主要病因。鈣化性主動脈瓣疾?。–AVD）是退行性主動脈瓣疾病最具代表性的表現(xiàn)之一。血脂異常導(dǎo)致的低密度脂蛋白（LDL）和脂蛋白a［Lp（a） ］水平異常與CAVD發(fā)病高度相關(guān)，是疾病發(fā)生的危險因素。LDL和Lp（a）可通過引起瓣膜細胞發(fā)生異常骨化，在瓣膜受損部位發(fā)生脂質(zhì)沉積等一系列病理過程，最終導(dǎo)致主動脈瓣發(fā)生鈣化，引起疾病發(fā)生。然而，臨床水平研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物降脂治療并不能夠延緩CAVD的進展。

綜述；鈣化性主動脈瓣疾?。谎惓?；低密度脂蛋白；載脂蛋白a；他汀

鈣化性主動脈瓣疾病（CAVD）是一類常見的心臟瓣膜疾病。在發(fā)達國家，隨著醫(yī)療衛(wèi)生水平的改善以及人口老齡化的加劇，CAVD已經(jīng)取代風(fēng)濕性瓣膜病成為主動脈瓣疾病發(fā)病的主要病因。調(diào)查顯示，2000年美國患有CAVD患者約為250萬例，預(yù)計到2030年，這一數(shù)字將達到450萬例［1］。來自歐洲的數(shù)據(jù)顯示，該區(qū)域內(nèi)25個國家的主動脈瓣狹窄（AS）患者中，CAVD患者81.9%，風(fēng)濕性瓣膜病患者11.2%［2］。在我國，根據(jù)《2013阜外心血管病醫(yī)院外科年度報告》（http:// www.fuwai.com/sites/uploaded/file/2014/4/2013外科年報.pdf）的數(shù)據(jù)，從2002年到2013年，阜外醫(yī)院收治的心臟瓣膜手術(shù)患者中風(fēng)濕性瓣膜病比例逐年下降，CAVD比例呈現(xiàn)上升趨勢。

CAVD主要表現(xiàn)為瓣膜組織增厚、硬度增加以及鈣化，進而導(dǎo)致主動脈瓣硬化，造成AS和（或）主動脈瓣返流（AR）［3］。一般情況下，早期CAVD患者并沒有明顯的臨床癥狀，然而當疾病發(fā)展至AS的階段，產(chǎn)生一系列血流動力學(xué)改變，左心室后負荷增加導(dǎo)致左心室肥厚，肺循環(huán)壓力增加，患者出現(xiàn)包括心絞痛、呼吸困難和暈厥等嚴重威脅生命的臨床癥狀，如無及時有效的治療，最終將發(fā)展為心力衰竭甚至死亡［4］。遺憾的是，目前尚無確切有效的延緩CAVD發(fā)生發(fā)展的藥物治療方案，主動脈瓣置換手術(shù)（AVR）是唯一有效治療CAVD的手段［5］。近年來，經(jīng)皮介入主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）的出現(xiàn)，在降低患者手術(shù)創(chuàng)傷及風(fēng)險方面取得了很大的進步［6-8］。但是CAVD的治療成本仍然很高，造成相當大的社會經(jīng)濟負擔。因此，明確CAVD發(fā)生危險因素，探索相應(yīng)發(fā)病機制，進而開發(fā)新的有效的干預(yù)靶點，已成為瓣膜病防治研究領(lǐng)域的熱門話題。

血脂異常是心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素之一，降脂治療可降低心血管疾病發(fā)病率和死亡率［9］。隨著經(jīng)濟水平飛速發(fā)展，全球范圍內(nèi)，城市人口中血脂異常發(fā)病率均在較高水平。在美國，約52.9%成年人血脂水平異常［10］；在中國，成年人口中18.6%患有血脂異常［11］。血脂異常主要表現(xiàn)為高膽固醇血癥、低密度脂蛋白（LDL）水平增高，以及脂蛋白a水平［Lp（a） ］異常等。LDL和Lp（a）可參與瓣膜受損部位脂質(zhì)沉積、瓣膜細胞異常骨化等一系列病理過程［12］，在CAVD的發(fā)生發(fā)展中具有十分重要的作用。然而，針對血脂異常的藥物治療策略并不能降低CAVD的發(fā)生。

1　血脂異常是CAVD發(fā)生的危險因素

既往觀點認為，CAVD是一種與年齡相關(guān)的退行性病變。近年來，越來越多的研究表明，CAVD不僅僅與年齡相關(guān)，而是一個主動的病理生理過程。在早期CAVD中，觀察到與動脈粥樣硬化類似的病理改變，包括脂質(zhì)沉積、巨噬細胞浸潤和骨橋蛋白表達［13］。通過對家族性高膽固醇血癥患者的分析，提示血脂異?？赡芤鹬鲃用}瓣疾病的發(fā)生［14，15］。早期臨床水平研究發(fā)現(xiàn)，吸煙、高血壓、高膽固醇血癥、LP（a）水平異常以及LDL水平異常等動脈粥樣硬化相關(guān)危險因素，同樣會增加CAVD的發(fā)病風(fēng)險［16-18］。然而，這一階段的研究多為回顧性研究，同時受限于樣本量小、選擇偏倚等限制因素，證據(jù)效力不足。

直到2014年，Smith等［19］利用來自CHARGE研究系列的數(shù)據(jù)，進行了樣本量為6 942例的孟德爾隨機試驗。此項研究發(fā)現(xiàn)，血液低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）每升高1 mmol/ L，AS發(fā)生相對風(fēng)險比（HR）=1.28，95%可信區(qū)間：1.04～1.57，P=0.02；同時，LDL-C基因風(fēng)險評分每增加1分，CAVD發(fā)生比值比（OR）=1.38%，95%可信區(qū)間：1.09～1.74，P=0.007。該研究為確立LDL水平升高與主動脈瓣疾病之間的因果關(guān)系提供了有力證據(jù)；同時提示，與血液LDL水平異常相比，LDL水平升高易感基因?qū)τ陬A(yù)測CAVD的發(fā)生可能更為精確，為開展遺傳背景相關(guān)臨床研究以及新的基因水平的干預(yù)措施提供了依據(jù)。

同樣是利用CHARGE的數(shù)據(jù)，Thanassoulis等［20］發(fā)表于新英格蘭雜志的研究發(fā)現(xiàn)，一個LP（a）基因（LPA）單核苷酸多態(tài)性（SNP）rs10455872與主動脈瓣鈣化具有顯著相關(guān)性，每項變異OR=2.05，P=9.0×10-10。此結(jié)論同時在不同的獨立人群中進行了驗證。此外，LPA基因相關(guān)LP（a）水平也與主動脈瓣鈣化高度相關(guān)，提示Lp（a）在CAVD中發(fā)揮作用。Arsenault等［21］利用來自歐洲的研究數(shù)據(jù)進行了更為大規(guī)模的研究，樣本量17 553例，平均隨訪時間11.7年。研究發(fā)現(xiàn)，與基因型為rs10455872AA的個體相比，攜帶1個或者2個G變異的個體，其發(fā)生AS的風(fēng)險增加，HR（95%可信區(qū)間）分別為1.78（1.11～2.87）和4.83（1.77～13.20）。此結(jié)論同樣在不同隊列進行了驗證。上述兩項研究確立了LPA變異，通過調(diào)節(jié)Lp（a）水平，導(dǎo)致CAVD以及主動脈瓣狹窄的結(jié)論。為進一步的機制探索提供了有力的證據(jù)。

以上研究采用孟德爾隨機實驗的方法增強觀察性流行病學(xué)研究病因推斷效力，同時結(jié)合基因水平風(fēng)險預(yù)測，通過獨立人群再驗證的方法，有力地支持了血脂異常是CAVD危險因素的觀點。

此外，Bordalo等［22］研究發(fā)現(xiàn)，高密度脂蛋白（HDL）水平增加可以作為輕度CAVD進展的負向風(fēng)險因素，但是HDL是否具有延緩CAVD的病理生理作用，目前仍需進一步的臨床與基礎(chǔ)研究予以闡明。

2　血脂異常引起CAVD的機制研究

明確血脂異常對于CAVD的影響，除了臨床水平的研究證據(jù)，同樣需要基礎(chǔ)研究的證實。針對血脂異常引起瓣膜鈣化具體機制的研究，主要利用人類病變瓣膜組織以及動物在體實驗開展。早期研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)可作為鈣化結(jié)節(jié)的內(nèi)核引起組織鈣化，同時，瓣膜中存在有一部分具有分化為成骨細胞能力的細胞，氧化的脂質(zhì)可能引起這些瓣膜細胞成骨改變，最終導(dǎo)致瓣膜鈣化［23，24］。

Otto等［13］和O'Brien等［25］利用人類病變不同階段的瓣膜組織與正常瓣膜組織對比，通過免疫組化等試驗對CAVD發(fā)病機制進行了探索。研究發(fā)現(xiàn)，CAVD早期的瓣膜組織中，可以觀察到內(nèi)皮下層組織增厚，相應(yīng)區(qū)域出現(xiàn)脂質(zhì)沉積，鄰近組織纖維增生，鈣質(zhì)沉著；在嚴重鈣化瓣膜組織中，發(fā)現(xiàn)有載脂蛋白B、載脂蛋白A及載脂蛋白E的沉積。隨后，Olsson等［26］研究發(fā)現(xiàn)，氧化LDL（ox-LDL）在病變瓣膜組織鈣化區(qū)域含量增加，同時伴有炎癥反應(yīng)細胞增多，提示ox-LDL可能通過與炎癥反應(yīng)協(xié)同作用，共同導(dǎo)致瓣膜鈣化產(chǎn)生。

此外，Mahmut 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，ox-LDL可以促進脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）的表達，而Lp-PLA2的激活使得溶血磷脂酰膽堿（LPC）水平增加，LPC通過PKA信號通路使得瓣膜間質(zhì)細胞發(fā)生礦化反應(yīng)，最終導(dǎo)致CAVD的發(fā)生。

LDL相關(guān)受體5和6（Lrp5和Lrp6）是位于細胞膜表面的LDL受體。Lrp5/6-Wnt信號通路介導(dǎo)的細胞增殖以及成骨反應(yīng)在瓣膜發(fā)育階段發(fā)揮重要作用［28］。在瓣膜發(fā)育成熟之后，LDL水平增加，與Lrp5/6結(jié)合，在血流動力學(xué)壓力刺激下，使Lrp5/6-Wnt信號通路激活，進而引起瓣膜細胞增殖分化發(fā)生成骨反應(yīng)，最終導(dǎo)致CAVD的出現(xiàn)［29］。

血脂異常在CAVD發(fā)病過程中作用的探索，一方面支持了其作為CAVD風(fēng)險因素的應(yīng)用價值，另一方面，也為進一步開發(fā)CAVD治療靶點提供了依據(jù)。

3　降脂治療對于CAVD的影響

他汀類藥物的有效成分為3-羥基3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，具有明確的降血脂以及抗炎功效，其在改善冠心病患者防治方面作用明確［30-32］。他汀類藥物降脂治療能否延緩CAVD進展，已成為該領(lǐng)域研究熱點問題。

早期針對CAVD機制探索過程中，即有研究者對降脂治療是否可以延緩疾病進展進行了探索。Rajamannan等［33］利用脂質(zhì)代謝缺陷小鼠以及高膽固醇血癥兔進行動物實驗，發(fā)現(xiàn)對于實驗動物進行降脂干預(yù)，可以有效緩解主動脈瓣疾病相關(guān)癥狀［34］。由于該發(fā)現(xiàn)基于動物實驗得出，并未得到臨床的充分采納。

Shavelle等［35］較早對他汀治療CAVD的作用進行了患者水平的研究。利用CT檢測評估瓣膜鈣化情況，他們對65 例CAVD患者進行了回顧性研究，認為他汀類藥物可以延緩CAVD的進展，研究結(jié)論發(fā)表于2002年Lancet。這一結(jié)論得到了Rajamannan團隊研究的支持。隨后，Moura等［36］2007年發(fā)表于JACC的前瞻性研究進一步證明他汀類藥物在降低血脂水平的同時，可以延緩AS的疾病進展。

然而，2008年SEAS研究結(jié)論發(fā)表于新英格蘭雜志，這項納入了1 873例AS患者，中位隨訪時間52.2個月的隨機雙盲對照研究認為，辛伐他汀與依折麥布并不能減少AS患者主動脈瓣和缺血相關(guān)不良事件的發(fā)生［37］。隨后，ASTRONOMER研究發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)論。通過隨機雙盲對照研究，對269例AS患者中位隨訪時間3.5年的隨訪，研究認為他汀類藥物降脂治療并不能延緩輕度或者中度AS的疾病進展［38］。因此，《2014年AHA/ACC瓣膜病患者管理指南》并不推薦他汀用于治療AS［4］。

前后兩個時期的研究之所以結(jié)論截然相反，與疾病發(fā)生機制及臨床研究類型密切相關(guān)，可能存在以下5點原因：（1）目前認為血脂異常主要影響CAVD的起始階段，脂質(zhì)沉積于瓣膜受損部位，進而引起鈣質(zhì)沉積或者瓣膜細胞異常骨化反應(yīng)等病理過程；（2）血脂異?；颊週DL、Lp（a）等多種血脂成分均可參與瓣膜鈣化病理過程，他汀類降脂藥物主要通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激LDL受體數(shù)量和活性增加，改善血脂水平，并不針對全部血脂成分；（3）早期他汀類藥物降脂研究結(jié)論部分來自動物實驗，動物模型尚不能完全模擬人類疾病自然進展狀態(tài)，此外研究者可在動物疾病進展全過程進行降脂干預(yù)，緩解疾病起始階段脂質(zhì)異常沉積，延緩疾病進展；（4）最新臨床研究主要針對已經(jīng)處于疾病進展階段的主動脈瓣狹窄患者，在此階段血脂異?？赡芤巡辉偈羌膊∵M展的主要因素；（5）早期研究樣本量小且為回顧性研究，證據(jù)力度相對不強。

隨著人口老齡化加劇，CAVD發(fā)病率逐年增加，明確CAVD風(fēng)險因素及發(fā)病機制，進而開發(fā)新的風(fēng)險預(yù)測模型以及干預(yù)手段意義重大。目前研究認為，血脂異常，尤其是LDL水平升高，Lp（a）水平增加以及相應(yīng)遺傳背景改變，可以導(dǎo)致CAVD的發(fā)生。血脂水平增加，可在瓣膜受損部位沉積引起周圍組織鈣化；ox-LDL、Lpr5/6、Lp-PLA2可通過激活瓣膜細胞異常成骨反應(yīng)，導(dǎo)致CAVD的發(fā)生。然而，他汀降脂治療并不能延緩主動脈瓣狹窄疾病進展，改善疾病預(yù)后。因此，未來可以圍繞以下4個方向開展更為深入的研究：（1）篩選血脂異常易感基因，探索不同易感基因之間相互作用，同時針對易感人群進行早期精確風(fēng)險評估；（2）研發(fā)更為精確敏感的影像學(xué)檢查手段，發(fā)現(xiàn)瓣膜早期病變，早期干預(yù)，并對干預(yù)效果進行研究；（3）建立人類瓣膜樣本庫，開發(fā)更為精確合理的疾病動物模型，為機制探索創(chuàng)造條件；（4）明確進展期主動脈瓣疾病主要因素及其作用機制，開發(fā)新的藥物干預(yù)靶點。

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2016-01-20）

（編輯： 王寶茹）

國家自然科學(xué)基金面上項目（ 81470509）

100037北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院國家心血管病中心阜外醫(yī)院心外科

孫騁博士研究生從事心血管外科基礎(chǔ)與臨床研究Email：fuwaisunch@hotmail.com通訊作者：鄭哲Email：zhengzhe@fuwai.com

R54

A

1000-3614（2016）08-0830-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.08.027