陳子安，聶志勇，李萬華，胡鵬遙，隋　昕，邱澤武，王永安（.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院，北京0007；.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京00850）

汞的腎毒性及治療研究進(jìn)展

陳子安1，聶志勇2，李萬華2，胡鵬遙1，隋昕2，邱澤武1，王永安2
（1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院，北京100071；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100850）

汞是常見的重金屬毒物，多種原因?qū)е碌募甭怨卸究蓪?duì)人體多個(gè)臟器產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害。臨床上因汞中毒導(dǎo)致的腎病逐年增多，其損傷機(jī)制尚不明確，治療手段有限。本文就汞的腎毒性作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，包括汞對(duì)腎的直接毒性作用，生物膜系統(tǒng)受損，汞-金屬硫蛋白復(fù)合物形成，胞內(nèi)Ca2+平衡失調(diào)，氧化損傷，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，免疫性損傷等。歸納總結(jié)了臨床上常見治療方法的機(jī)理及局限，并對(duì)幾種當(dāng)前研究的熱點(diǎn)問題和發(fā)展方向進(jìn)行了介紹，在此基礎(chǔ)之上探究汞對(duì)腎造成損害的疾病模型，旨在為臨床上慢性汞中毒導(dǎo)致的腎病的治療方法提供相關(guān)支持。

汞中毒；腎毒性；腎病

汞在生產(chǎn)和生活中都被廣泛應(yīng)用，人們對(duì)汞的接觸也日趨增多，汞可經(jīng)消化道、呼吸道、表面皮膚接觸等被機(jī)體吸收，導(dǎo)致蓄積中毒。汞作為重要的工業(yè)制造原材料，其引發(fā)的職業(yè)中毒屢見不鮮，如汞礦工人利用汞從礦石中提取金礦所引起的慢性汞中毒等［1-2］。汞同時(shí)還作為日常物品，如水銀溫度計(jì)、血壓計(jì)等為普通人群所接觸［3］。在醫(yī)藥和生物方面，某些疫苗和中藥制劑的制備過程中汞被作為防腐劑使用［4］。此外，靜脈注射汞進(jìn)行投毒或自殺等病例亦時(shí)有發(fā)生［5］。

汞可引起多系統(tǒng)和多器官的損害，以神經(jīng)、泌尿、呼吸和消化等系統(tǒng)的累及最為嚴(yán)重，肝和腎為其主要蓄積器官［6］。汞對(duì)腎組織有很強(qiáng)的親和力，可對(duì)腎功能產(chǎn)生一定的破壞作用［7］，腎毒性主要表現(xiàn)為腎病綜合征和腎小管損傷［8］。依據(jù)汞的存在形式不同，其與腎相互作用的部位亦存在差異，例如無機(jī)汞是在S3段近端小管被處理，而有機(jī)汞則可能在S2和S3段均有累及［9］。陳可風(fēng)等［10］通過對(duì)與汞接觸且尿蛋白陽性的患者進(jìn)行生化、病理和放射性核素腎圖掃描，顯示汞對(duì)腎具有明顯的損傷。

目前部分醫(yī)院開展了重金屬毒物檢測項(xiàng)目，通過對(duì)體液中所含重金屬的成分和含量進(jìn)行分析，進(jìn)而判斷或排除不易解釋的臨床征象。對(duì)汞中毒的診斷，正常血液或者尿液中汞的安全限值沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床上一般認(rèn)為血、尿汞＜2.5 μg·L-1屬正常范圍［11］。需要注意的是，汞中毒的某些臨床征象和中毒程度不一定和血、尿汞含量正相關(guān)。非職業(yè)性汞中毒腎損傷的發(fā)病率比職業(yè)性汞中毒的高，歸結(jié)于其接觸的途徑多種多樣，而且短期內(nèi)難以表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀。如臨床常見的汞中毒腎病患者大都有長期使用美白類化妝品的經(jīng)歷，其腎損害主要是由于長期涂抹含汞的護(hù)膚品［12］。追問病史，患者有時(shí)也不明原因，造成漏診、誤診情況的出現(xiàn)［13］。因此，國內(nèi)外對(duì)汞中毒的研究大都從關(guān)注急性、亞急性轉(zhuǎn)到慢性、隱匿性汞中毒的機(jī)制和治療。尤其是難治性腎病綜合征，綜合考慮激素與多種新型免疫抑制劑的安全性、有效性，減少并發(fā)癥與藥物的毒副作用，從而降低腎病綜合征的復(fù)發(fā)率，提升其臨床治療的效果。

1　汞中毒腎損傷機(jī)制

1.1直接毒性作用

當(dāng)血液流經(jīng)腎時(shí)，由于腎小管具有重吸收作用，過高濃度的汞會(huì)對(duì)腎小管細(xì)胞產(chǎn)生直接損害，使小管上皮細(xì)胞發(fā)生空泡、變性、壞死進(jìn)而造成腎的損傷或二次損傷［14］。這同時(shí)也是腎易于成為各種重金屬損傷靶器官的重要原因。

1.2生物膜系統(tǒng)受損

低濃度汞易與細(xì)胞膜的巰基結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，一些代謝酶類，如乳酸脫氫酶和琥珀酸脫氫酶等從膜內(nèi)漏出，從而導(dǎo)致多系統(tǒng)發(fā)生毒性效應(yīng)［15］；高濃度汞除了部分與巰基結(jié)合，也能和其他有機(jī)基團(tuán)如氨基等進(jìn)行結(jié)合，更加不利于機(jī)體的生長代謝。

1.3形成汞-金屬硫蛋白（Hg-Mt）復(fù)合物

Hwang等［16］研究顯示，氯化汞可以促進(jìn)金屬硫蛋白生成增多，兩者結(jié)合在一定程度上是可以起到解毒功效。大鼠給予氯化汞后的15 d，腎皮質(zhì)金屬硫蛋白含量增加到原來的6倍。汞濃度過高時(shí)，不會(huì)增加金屬硫蛋白的產(chǎn)生。因此，適當(dāng)補(bǔ)充金屬硫蛋白可以抵消一部分汞對(duì)腎的毒性作用［17］。這種汞-金屬硫蛋白復(fù)合物可被溶酶體吞噬、隔離形成不含細(xì)胞器的顆粒狀均一基質(zhì)。當(dāng)進(jìn)入腎的汞超過了金屬硫蛋白的解毒能力時(shí)，造成腎損傷［18］。

1.4細(xì)胞內(nèi)Ca2+平衡失調(diào)

Hg2+可以促使大量的Ca2+的從胞外進(jìn)入胞內(nèi)，破壞其固有的平衡，使得氧自由基清除系統(tǒng)遭到破壞，引起細(xì)胞膜損傷甚至細(xì)胞凋亡。Kuo等［19］研究發(fā)現(xiàn)，甲基汞濃度在10～15 μmol·L-1時(shí)細(xì)胞就可以發(fā)生損害，其機(jī)制與Ca2+過量有關(guān)。Yeh等［20］采用犬腎細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)材料發(fā)現(xiàn)，汞可以自發(fā)激活K+通道，引起Ca2+濃度升高。利用Ca2+胞內(nèi)熒光指示劑Fura-2進(jìn)行觀察，表明Hg2+的毒性作用基于Ca2+濃度的提高［20］。

1.5氧化應(yīng)激

脂質(zhì)過氧化是細(xì)胞發(fā)生氧化損傷的一個(gè)主要表現(xiàn)。氯化汞所誘導(dǎo)的肝腎毒性都是通過氧化應(yīng)激損傷表現(xiàn)的［21］，細(xì)胞色素P450可在代謝過程中導(dǎo)致自由基的形成［22］，當(dāng)體內(nèi)自由基清除系統(tǒng)活性下降時(shí)，大量活性自由基進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增加脂質(zhì)過氧化物的含量從而引起細(xì)胞膜損傷及降低Na+-K+ATP酶的活性，使Ca2+進(jìn)入細(xì)胞。過多的Ca2+又會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致自由基的增加，抑制Na+-K+ATP酶活性使氧化應(yīng)激損傷更為嚴(yán)重［22-23］。有研究者利用機(jī)體重要的抗氧化物質(zhì)——還原型谷胱甘肽預(yù)處理染毒大鼠，然后對(duì)腎的氧化損傷進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)它可以對(duì)抗氧自由基，對(duì)汞引起的腎損傷有一定的拮抗作用［24-25］。

（c）一旦出現(xiàn)感染征象，應(yīng)首先根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇抗感染藥物，并及時(shí)根據(jù)病原學(xué)檢測及藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥[42]（Ⅱ-3）。

1.6誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

導(dǎo)致腎上皮細(xì)胞凋亡是汞引起腎毒性的一個(gè)潛在機(jī)制。Hg2+可以抑制促細(xì)胞存活因子。少量Hg2+可與腎小管上皮細(xì)胞的DNA結(jié)合，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。連續(xù)14 d sc給予小鼠氯化甲基汞10 mg·kg-1，發(fā)現(xiàn)對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞和胸腺細(xì)胞造成了損傷［26］。甲基汞濃誘導(dǎo)凋亡可能是通過細(xì)胞內(nèi)pH值和酶活性發(fā)生變化；當(dāng)甲基汞濃度高時(shí)，還可增加Ca2+濃度，也會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［27］。

1.7免疫性損傷

在參與機(jī)體免疫反應(yīng)的過程中，汞對(duì)免疫組織和免疫細(xì)胞都有一定的影響［27］。低濃度汞會(huì)抑制淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的生成，高濃度汞會(huì)直接導(dǎo)致免疫功能的失調(diào)。

2　汞中毒的治療

目前臨床治療慢性汞中毒的基本原則是將有毒的含汞化合物轉(zhuǎn)變成接近無毒的物質(zhì)，并排出體外；同時(shí)聯(lián)合多種支持及輔助治療，幫助肝、腎及神經(jīng)系統(tǒng)等靶器官恢復(fù)正常功能。

2.1金屬螯合劑治療

Baum等［28］以家兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，將其體內(nèi)注射氯化汞，分別觀察體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)中二巰基丙磺酸（dimercapto propanesulfonic acid，DMPS）、依地酸二鈉鈣、青霉胺、谷胱甘肽等的驅(qū)汞效果。結(jié)果顯示，DMPS驅(qū)汞作用最為顯著。此類化合物能與Hg2+競爭，率先與汞結(jié)合形成穩(wěn)定化合物，其毒性遠(yuǎn)低于未結(jié)合前的狀態(tài)，解毒途徑主要是通過尿液和膽汁排出的。但有病例報(bào)告，汞中毒患者在使用DMPS治療后出現(xiàn)了血中汞含量逐漸增高的狀況，并最終導(dǎo)致死亡。其原因可能是由于二巰基類藥物與汞雖然較易形成絡(luò)合物，但結(jié)合后仍有一定程度的分離現(xiàn)象。當(dāng)絡(luò)合物排泄緩慢時(shí)，游離的巰基化合物可能被氧化發(fā)生二次中毒，檢查顯示，轉(zhuǎn)氨酶增高、中性粒細(xì)胞較少，出現(xiàn)全身疼痛、惡心、無力甚至死亡等表現(xiàn)。因此建議應(yīng)以較低劑量及頻率使用螯合劑，并參考藥物劑量的半衰期進(jìn)行調(diào)節(jié)來提高安全性［29］。有人曾經(jīng)探討DMPS在治療汞中毒過程中產(chǎn)生的過敏反應(yīng)，其中皮疹等過敏反應(yīng)均出現(xiàn)在第4周之后，在積極應(yīng)用脫敏療法如抗組胺藥物及適量激素后，待患者皮疹消退仍可繼續(xù)使用DMPS進(jìn)行驅(qū)汞治療［30］。所以在臨床上治療慢性汞中毒一般采用im給予DMPS 125～250 mg，每天1次，連用4 d，休息3 d，7 d為1個(gè)療程，但應(yīng)考慮患者腎的承受能力，以免驅(qū)汞過急，加重腎負(fù)擔(dān)和腎損害。

腎是汞中毒的重要靶器官，在中后期常發(fā)生嚴(yán)重的病變，如腎小球膜性和系膜增生性病變等，出現(xiàn)少尿或無尿等癥狀，此時(shí)使用DMPS很難達(dá)到治療目的。因此，在考慮使用金屬螯合劑進(jìn)行治療的同時(shí)，可以加用血液灌流技術(shù)聯(lián)合治療［31］：無機(jī)汞在體內(nèi)的半衰期為1～3個(gè)月，當(dāng)與螯合劑聯(lián)合使用時(shí)，血液中汞總量的清除時(shí)間會(huì)縮短1個(gè)月，此時(shí)如果配合血液透析，大約半個(gè)月就可清除［32-33］。血液透析的同時(shí)串聯(lián)血液灌流，可將血液中蓄積的無機(jī)汞吸附，還可清除過高的肌酐，對(duì)腎功能起到一定的保護(hù)作用。

2.3激素免疫治療

汞中毒可引起繼發(fā)性重度腎病綜合征，可以加入類固醇激素的治療，必要時(shí)給予患者免疫抑制劑進(jìn)行治療，既可使腎病綜合征盡快緩解，又有利于防止腎病綜合征的并發(fā)癥的出現(xiàn)［34-35］。糖皮質(zhì)激素的用量不同，或者免疫抑制劑的種類不同，副作用危害及預(yù)后效果等方面都會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生不同的影響。如環(huán)磷酰胺和來氟米特聯(lián)合小劑量的地塞米松時(shí)，前者的不良反應(yīng)就偏多，臨床療效也稍差［36］。

2.4對(duì)癥支持治療

口服多種維生素片和鈣劑、早期應(yīng)用氧自由基清除劑、保護(hù)臟器功能、減少腎毒性損傷藥物等都可以對(duì)汞中毒起到一定的緩解作用。近年來，小鼠神經(jīng)生長因子在臨床上應(yīng)用廣泛，其對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)起到了很好的促進(jìn)作用。

3　展望

目前對(duì)于汞中毒所致腎損傷的機(jī)制研究已較為深入，已有多種學(xué)說對(duì)其進(jìn)行闡釋，但其診療方案的選擇多取決于個(gè)別經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，缺乏規(guī)范系統(tǒng)的流行病學(xué)研究或動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的支持。例如，目前對(duì)使用糖皮質(zhì)激素治療汞中毒致腎病綜合征的患者，特別是兒童所帶來的風(fēng)險(xiǎn)尚無定論。有研究認(rèn)為，患者僅接受驅(qū)汞治療，尿蛋白的轉(zhuǎn)陰率就可取得較可觀的療效，而使用激素治療會(huì)對(duì)生長發(fā)育帶來不良影響。也有報(bào)道稱可以觀察到的顯著性影響兒童的生長高度的使用量上限是每天0.2 mg·kg-1［37］。據(jù)此，激素治療的療效評(píng)估與副作用閾值均尚不明確。同時(shí)，腎病緩解后糖皮質(zhì)激素是否可以快速減量甚至停用，如何減少對(duì)激素的依賴性及其復(fù)發(fā)頻率等問題均有待進(jìn)一步研究［36］。有報(bào)道稱，類固醇激素對(duì)部分兒童的難治性腎病綜合征治療效果不佳，若在治療前對(duì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體顆粒在T淋巴細(xì)胞的表達(dá)及病理類型改變進(jìn)行評(píng)價(jià)，可有助于對(duì)腎病綜合征患者接受類固醇激素治療后的反應(yīng)效果及是否復(fù)發(fā)進(jìn)行判斷［38］。

有證據(jù)證明，血清中含有的可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體（soluble urokinase plasminogen activator receptor，suPAR）是局灶性節(jié)段性腎小球硬化的一個(gè)潛在誘發(fā)因素。在患有微小病變型腎病綜合征的兒童群體中，應(yīng)用某些免疫抑制劑后其血清中suPAR的水平會(huì)顯著發(fā)生調(diào)節(jié)性改變，例如在應(yīng)用環(huán)孢素治療時(shí)其水平是升高的，而應(yīng)用麥考酚酸酯時(shí)便會(huì)降低，但是目前應(yīng)用免疫抑制劑對(duì)腎病綜合征的治療可在多大程度上影響suPAR的水平以及不同的免疫抑制劑對(duì)其水平的調(diào)節(jié)作用機(jī)制需要進(jìn)一步探索［39］。目前研究多集中在腎病綜合征的聯(lián)合治療方法上，如在激素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合新型免疫抑制劑雷公藤、他克莫司或者細(xì)胞毒中藥制劑血必凈達(dá)到減少復(fù)發(fā)及毒副作用的功效，也可在對(duì)抗高脂血癥及防止腎微血栓時(shí)聯(lián)用低分子肝素、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等。有關(guān)研究尚需在進(jìn)一步明確損傷和致病機(jī)制的基礎(chǔ)上，對(duì)不同治療方案進(jìn)行驗(yàn)證、觀察和探討。因此，建立能夠生動(dòng)模擬疾病發(fā)生發(fā)展的動(dòng)物模型并進(jìn)而開展相關(guān)治療實(shí)驗(yàn)可能是行之有效的途徑，但國內(nèi)目前尚缺乏相關(guān)的研究及報(bào)道。為此，應(yīng)加強(qiáng)在這方面的研究投入，探索汞中毒對(duì)腎病治療的新方法和新策略，并進(jìn)而為臨床應(yīng)用指明方向。

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Progress in treatment and study of renal toxicity by mercury poisoning

CHEN Zi-an1，NIE Zhi-yong2，LI Wan-hua2，HU Peng-yao1，SUI Xin2，QIU Ze-wu1，WANG Yong-an2
（1.Affiliated Hospital of the Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100071，China；2.State Key Laboratory of Toxicology and Medical Countermeasures，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China）

Mercury is one of the common heavy-metal toxins，which can cause damage throughout the body in a variety of ways.Cases of renal toxicity of mercury poisoning are increasing clinically. However，little is known about nephrotoxicity mechanisms，and treatment remains unsatisfactory.The mechanism of mercury toxic nephropathy is reviewed in this paper，including the direct toxic effect on the kidney，the injury to the biomembrane system，generation of Hg-metallothionein，imbalance of intra?cellular calciumion，oxidative damage，induced apoptosis，and immune injury.Besides，the mechanism and limitation of common therapies，potential developments of the field are discussed.This review will facilitate further investigations therapies about both the mechanism and treatment of mercury toxic nephropathy.

mercury poisoning；nephrotoxicity；nephropathy

The project supported by Military Medical Science and Technology“Twelfth Five Year”Major Projects （AWS11C004）；The Military Medical Science and Technology“Twelfth Five Year”Key Projects（BWS12J042）；Major Special National Drug Initiative（2011ZXJ09102-05C）；and Major Special National Drug Initiative（2011ZXJ-09305）

R995

A

1000-3002-（2016）03-0286-05

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.03.016

Corresponding authors：QIU Ze-wu， Tel:13601171980，E-mail：qiuzw828@163.com； WANG Yong-an， Tel: 13366275950，E-mail：yonganw@sina.com

2015-05-15接受日期：2015-08-27）（本文編輯：賀云霞）

全軍醫(yī)學(xué)科技“十二五”重大（AWS11C004）；全軍醫(yī)學(xué)科技“十二五”重大重點(diǎn)（BWS12J042）項(xiàng)目；國家新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)（2011ZXJ09102-05C）；國家新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)（2011ZXJ-09305）

陳子安，女，碩士研究生，主要從事中毒與危重癥救治研究

邱澤武，E-mail：qiuzw828@163.com，Tel：13601171980；王永安，E-mail：yonganw@sina.com，Tel：13366275950