溫含葛新發(fā)，2龐洪波張力輝

1上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)學(xué)院（上海 200438）2山東體育學(xué)院3天津市殘疾人康復(fù)服務(wù)指導(dǎo)中心4河北港口集團(tuán)有限公司港口醫(yī)院

能量需求改變時(shí)線粒體的適應(yīng)性代償

溫含1葛新發(fā)1，2龐洪波3張力輝4

1上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)學(xué)院（上海 200438）2山東體育學(xué)院3天津市殘疾人康復(fù)服務(wù)指導(dǎo)中心4河北港口集團(tuán)有限公司港口醫(yī)院

作為細(xì)胞能量供應(yīng)中心的線粒體，通過(guò)氧化磷酸化為細(xì)胞提供能量，同時(shí)還參與細(xì)胞凋亡、自噬、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等生物活動(dòng)，故其不僅對(duì)生物體的生長(zhǎng)、發(fā)育、代謝、遺傳有著十分重要的生理意義，也與機(jī)體衰老以及腫瘤、糖尿病、心腦血管疾病等多種病理過(guò)程密切相關(guān)。不同生理、病理狀態(tài)下，機(jī)體會(huì)對(duì)能量產(chǎn)生不同的需求，為適應(yīng)各種不同的能量需要，線粒體從形態(tài)變化、質(zhì)量控制和數(shù)量三個(gè)方面對(duì)機(jī)體能量變化進(jìn)行代償，本文從這三方面對(duì)線粒體在能量需求不同時(shí)產(chǎn)生的適應(yīng)性變化進(jìn)行闡述。

線粒體；線粒體融合-分裂；線粒體自噬；線粒體發(fā)生；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

線粒體是真核生物的能量站，直接影響機(jī)體新陳代謝、生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞凋亡以及衰老等生物過(guò)程，同時(shí)還參與機(jī)體多種生理病理過(guò)程，故線粒體數(shù)量、形態(tài)以及質(zhì)量的變化對(duì)機(jī)體健康起到了至關(guān)重要的作用[1-4]。線粒體的狀態(tài)并非靜止不變，在細(xì)胞分裂處于不同時(shí)相、不同生理環(huán)境中、不同外界刺激下時(shí)，線粒體作為極為敏感的細(xì)胞器，在數(shù)量、形態(tài)和質(zhì)量上會(huì)發(fā)生動(dòng)態(tài)的改變。現(xiàn)有研究表明，在細(xì)胞能量需求增加或者能量供應(yīng)不足時(shí)，作為能量供應(yīng)中心的線粒體自身結(jié)構(gòu)與功能都會(huì)產(chǎn)生積極的適應(yīng)性反應(yīng)。本文從線粒體分裂-融合變化、線粒體自噬及線粒體發(fā)生三個(gè)角度對(duì)在ATP供應(yīng)不足、氧化應(yīng)激、線粒體受損等病理狀態(tài)時(shí)線粒體產(chǎn)生的適應(yīng)性變化機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 線粒體的分裂與融合

線粒體是細(xì)胞能量供應(yīng)中心，其形態(tài)不斷變化，通過(guò)分裂、融合進(jìn)而形成獨(dú)特的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[5]。而線粒體分裂、融合運(yùn)動(dòng)是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的變化過(guò)程，若該平衡一旦被打破，其形態(tài)會(huì)朝著其中一個(gè)方向進(jìn)行。如若線粒體融合受到抑制（或分裂興奮），會(huì)導(dǎo)致平衡模式向分裂方向進(jìn)行并出現(xiàn)片段化線粒體，相反則將促進(jìn)線粒體融合，導(dǎo)致線粒體形成高度融合的網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)[6]。線粒體的這種變化不僅只是線粒體形態(tài)和功能改變的直觀表現(xiàn)，該過(guò)程還與細(xì)胞的諸多生理功能有密切的關(guān)系[7]。有學(xué)者認(rèn)為，線粒體的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可能在能量和信息在不同線粒體中的傳遞和溝通過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，有利于膜電位在不同線粒體間迅速傳遞，也為線粒體內(nèi)容物和線粒體基因組（mtDNA）充分交換和互補(bǔ)提供了重要途徑[8]。有研究指出，細(xì)胞衰老過(guò)程中，線粒體mtDNA發(fā)生突變并會(huì)積累下來(lái)，線粒體的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可使突變基因組進(jìn)行互補(bǔ)、合并來(lái)對(duì)缺陷線粒體進(jìn)行有效的修復(fù)，以保證線粒體正常的生理功能，進(jìn)而保證細(xì)胞功能穩(wěn)定，但常態(tài)下融合對(duì)線粒體DNA起到選擇性的排外作用而并非修復(fù)[9]。但線粒體的分裂也并非只是消極因素，有學(xué)者認(rèn)為分裂過(guò)程有助于細(xì)胞內(nèi)不同區(qū)域線粒體執(zhí)行各自的功能。Dorn等[10]在敲除果蠅心管線粒體融合相關(guān)基因后發(fā)現(xiàn)線粒體融合受到抑制，而核編碼的線粒體相關(guān)基因表達(dá)明顯增加，該結(jié)果證明線粒體分裂可能與線粒體再生能力關(guān)系密切，這對(duì)于線粒體的數(shù)量和質(zhì)量的維持有重要意義。在細(xì)胞分裂過(guò)程中，線粒體分裂可使新線粒體被均勻地分配到子代細(xì)胞中，這也很好解釋了G1期細(xì)胞線粒體成網(wǎng)絡(luò)狀，而S期則呈現(xiàn)片斷化的現(xiàn)象。對(duì)于線粒體在細(xì)胞分裂過(guò)程中的分配現(xiàn)象，也有人認(rèn)為線粒體在細(xì)胞內(nèi)的定位和運(yùn)動(dòng)與細(xì)胞骨架（微管、微絲、中間纖維）關(guān)系緊密，猜測(cè)微管與微絲參與影響了線粒體的移動(dòng)速度與距離，當(dāng)然在細(xì)胞分裂周期的不同時(shí)相細(xì)胞骨架的這種影響作用可能有所差異[11]。線粒體分裂也與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切，或反過(guò)來(lái)說(shuō)細(xì)胞凋亡與線粒體融合的缺失或抑制有關(guān)。細(xì)胞凋亡早期線粒體往往出現(xiàn)顯著的片斷化改變，也有實(shí)驗(yàn)證明了一些凋亡調(diào)控因子（如細(xì)胞色素C）也會(huì)參與線粒體的形態(tài)片段化過(guò)程[12，13]。

相對(duì)平衡的線粒體融合與分裂速度是線粒體網(wǎng)絡(luò)化程度的決定性因素，相比處于靜態(tài)的線粒體，形態(tài)高

度動(dòng)態(tài)平衡的線粒體更具功能優(yōu)勢(shì)。現(xiàn)有研究證實(shí)，這種線粒體形態(tài)和結(jié)構(gòu)上的動(dòng)態(tài)變化不僅參與線粒體正常生理功能的保持，在細(xì)胞層面也對(duì)能量代謝、凋亡、衰老等生命活動(dòng)以及一些疾病發(fā)生過(guò)程產(chǎn)生明顯影響[14，15]。

線粒體移動(dòng)相關(guān)基因（Miro1/2）的動(dòng)態(tài)表達(dá)已被證明是形態(tài)相關(guān)基因表達(dá)發(fā)生變化的先導(dǎo)，并與分裂融合相關(guān)基因協(xié)同應(yīng)對(duì)機(jī)體不同部位能量需求急劇變化產(chǎn)生快速應(yīng)答。有研究提出[16]，在負(fù)荷遞增的急性運(yùn)動(dòng)中和恢復(fù)期，掌管大鼠骨骼肌線粒體形態(tài)的融合蛋白mfnl/2和分裂蛋白fisl mRNA表達(dá)量變化趨勢(shì)截然相反，即隨機(jī)體能量需求增加，線粒體分裂基因表達(dá)也迅速增加，融合基因表達(dá)則明顯降低；在運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)過(guò)程中，融合基因表達(dá)則逐漸升高，恢復(fù)甚至超過(guò)安靜水平，分裂基因表達(dá)量也逐漸下降至安靜水平。上述這種方向相逆的形態(tài)變化提示：在機(jī)體進(jìn)行急性運(yùn)動(dòng)時(shí)，線粒體形態(tài)變化相關(guān)基因（分裂/融合相關(guān)基因）的動(dòng)態(tài)表達(dá)可能積極參與線粒體應(yīng)對(duì)細(xì)胞能量需求急劇增加的適應(yīng)性調(diào)節(jié)，而該調(diào)節(jié)機(jī)制可能是線粒體形態(tài)的動(dòng)力學(xué)變化與線粒體呼吸功能的關(guān)系的直觀反映。線粒體融合-分裂的動(dòng)態(tài)變化與運(yùn)動(dòng)能量代謝需求相適應(yīng)，也同樣參與影響線粒體自身功能和細(xì)胞能量代謝調(diào)控。

2 線粒體自噬

自噬廣泛存在于真核細(xì)胞內(nèi)，是一種依賴溶酶體的蛋白、細(xì)胞器降解途徑，該途徑的降解目標(biāo)主要是長(zhǎng)壽命蛋白質(zhì)和受損的細(xì)胞器[17，18]。目前的共識(shí)認(rèn)為，細(xì)胞利用自噬與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)[19]兩個(gè)途徑來(lái)承擔(dān)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成與降解以及細(xì)胞器更新的責(zé)任，損壞蛋白和細(xì)胞器的及時(shí)清除對(duì)于維持細(xì)胞的生理狀態(tài)具有重要意義。線粒體自噬的概念是由Lemasters[20]提出的，是指在活性氧（ROS）攻擊、營(yíng)養(yǎng)不足、衰老等內(nèi)外環(huán)境變化下，線粒體外膜電位改變發(fā)生去極化而出現(xiàn)線粒體損傷，損傷的線粒體被包裹并與溶酶體融合，從而完成對(duì)損傷線粒體的降解，損壞細(xì)胞器的清除對(duì)于維持細(xì)胞的正常生理功能有至關(guān)重要的意義。

Goldman[21]又將線粒體自噬分兩類，一是與應(yīng)激或者細(xì)胞分化相關(guān)的自噬，二是維持型自噬。前者是指在病理狀況時(shí)，線粒體自噬被激活，及時(shí)降解受損線粒體；后者是指在細(xì)胞生理情況下，在細(xì)胞結(jié)構(gòu)和正常功能的分化過(guò)程中發(fā)揮重要作用。除了與細(xì)胞自噬其關(guān)的mTOR、PI3K、AMPK等因子調(diào)控線粒體自噬外，線粒體自身相關(guān)基因也參與線粒體自噬的調(diào)節(jié)[22-24]。有觀點(diǎn)認(rèn)為線粒體融合-分裂與線粒體自噬關(guān)系密切[25-28]，而二者相關(guān)的真正機(jī)制仍不清楚。目前關(guān)于自噬途徑是如何清除損傷的線粒體及其與相關(guān)信號(hào)通路間的相互作用機(jī)制的研究很多，但尚存爭(zhēng)議。有觀點(diǎn)認(rèn)為是由于ROS的產(chǎn)生而誘導(dǎo)線粒體的清除[29]。線粒體通過(guò)氧化磷酸化為細(xì)胞供能，是細(xì)胞耗氧的主要細(xì)胞器。線粒體依賴于充足的氧才能正常行使功能，在供養(yǎng)不足的情況下，線粒體電子傳遞鏈因?yàn)槿鄙俪渥愕腛2充當(dāng)電子的最終受體進(jìn)而發(fā)生傳遞鏈的紊亂，電子傳遞鏈通過(guò)復(fù)合體Ⅰ(NADH脫氫酶)、復(fù)合體Ⅱ(琥珀酸脫氫酶)和復(fù)合體Ⅲ(細(xì)胞色素c還原酶)產(chǎn)生大量的ROS。ROS可直接激活低氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia-inducible factor1，HIF-1)，而活化的HIF-1可調(diào)控細(xì)胞死亡相關(guān)蛋白質(zhì)：BNIP3(Bcl-2 and adenovirusE1B 19 kDa-interacting protein 3)和BNIP3L(BNIP3-like)，二者均為Bcl-2家族，且為該家族中只含BH3結(jié)構(gòu)域(The Bcl-2 homology domain 3-only，BH3-only)亞家族中的成員[30]，BNIP3和BNIP3L也可誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生。Zhang等發(fā)現(xiàn)在低氧條件可通過(guò)BNIP3誘導(dǎo)線粒體自噬發(fā)生[31]。另外，BNIP3依賴HIF-1才可被激活且在線粒體自噬發(fā)生中不可缺少，磷酸化的BNIP3易于與LC3、GABARAP結(jié)合，由此促進(jìn)線粒體自噬的發(fā)生[32]。Sandoval等[33]在對(duì)紅細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，BNIP3L與BNIP3相似可引發(fā)線粒體自噬并且在紅細(xì)胞分化過(guò)程中必不可少。在BNIP3/BNIP3L介導(dǎo)的線粒體自噬通路中Beclin-1起到了重要作用。Atg6是酵母中自噬相關(guān)基因，而B(niǎo)eclin-1是Atg6在哺乳動(dòng)物中的同源物，其在激活自噬前體結(jié)構(gòu)中發(fā)揮重要作用，參與自噬體形成的調(diào)控。Beclin-1蛋白具有BH3結(jié)構(gòu)域，因此可通過(guò)BH3結(jié)構(gòu)域與Bcl-2或者Bcl-XL結(jié)合，而同樣具有BH3結(jié)構(gòu)域的BNIP3與BNIP3L可與Beclin-1競(jìng)爭(zhēng)性地和Bcl-2或者Bcl-XL結(jié)合。當(dāng)BNIP3和BNIP3L表達(dá)升高時(shí)，Beclin-1被BNIP3和BNIP3L競(jìng)爭(zhēng)性地從Bcl-2/Beclin-1或Bcl-XL/Beclin-1復(fù)合物中釋放出來(lái)，游離的Beclin-1與多種蛋白質(zhì)結(jié)合成Ⅲ型磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)復(fù)合體，通過(guò)PI3K/Akt途徑來(lái)調(diào)節(jié)下游多種自噬相關(guān)的Atg蛋白在自噬前體結(jié)構(gòu)中的定位，從而啟動(dòng)線粒體自噬[15]。

線粒體的分裂融合同時(shí)又與線粒體自噬關(guān)系密切，但二者相關(guān)聯(lián)的具體機(jī)制并不清楚。Parone等[27]研究發(fā)現(xiàn)，敲除Drp1后的Hela細(xì)胞的線粒體呼吸功能喪失，ATP濃度顯著下降，細(xì)胞周期縮短，部分mtDNA缺失，而LC3-Ⅱ的表達(dá)卻明顯增加了，作者認(rèn)為該結(jié)構(gòu)可能是由于ROS濃度大量增加所引起的，該結(jié)果表明在敲除了Drp的Hela細(xì)胞中線粒體自噬被抑制。同屬于線粒體融合蛋白之一的OPA1表達(dá)降低，首先誘導(dǎo)線粒體發(fā)生去極化，線粒體外膜的去極化是線粒體自噬發(fā)生的先導(dǎo)；相反，當(dāng)OPA1過(guò)表達(dá)，發(fā)現(xiàn)自噬小體中僅存在小部分線粒體，故猜測(cè)OPA1在這個(gè)線粒

體自噬過(guò)程中可能起到信號(hào)分子的作用。因線粒體分裂融合是動(dòng)態(tài)平衡的過(guò)程，在敲除Fis1后自噬作用也會(huì)明顯減少。有觀點(diǎn)認(rèn)為，線粒體分裂可能是線粒體自噬所必須的，Gomes等[25]發(fā)現(xiàn)無(wú)論過(guò)表達(dá)的Fisα1(Fis1的同源物)的突變型還是野生型均可促進(jìn)線粒體自噬。上述研究都提示，線粒體的分裂可能是線粒體吞噬前發(fā)生的前提步驟，這也證明了線粒體分裂融合的變化與線粒體自噬聯(lián)系密切。雖然目前關(guān)于慢性疾病以及運(yùn)動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的線粒體形態(tài)與線粒體自噬之間的關(guān)系報(bào)道較多，但并未真正闡明線粒體分裂融合是通過(guò)哪些通路調(diào)節(jié)線粒體自噬的。據(jù)上述原因可知，在機(jī)體能量供應(yīng)不足或氧化應(yīng)激狀態(tài)下，產(chǎn)生大量ROS，ROS影響線粒體分裂-融合的平衡使得線粒體從形態(tài)上進(jìn)行代償；同時(shí)ROS的增高、線粒體分裂-融合變化促進(jìn)線粒體自噬的發(fā)生，清除功能障礙、受損的線粒體，達(dá)到保持細(xì)胞平衡、抑制活性氧的作用。

3 線粒體發(fā)生

5′單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是敏感的細(xì)胞能量感受器，可調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝，無(wú)論在正常細(xì)胞還是在癌細(xì)胞中均發(fā)揮重要的生物功能，AMPK被激活后利于糾正代謝紊亂，使細(xì)胞代謝趨向生理平衡。作為體內(nèi)能量調(diào)劑器的AMPK可被AMP或ADP/ATP比值增高而被激活[34]，AMPK又可以通過(guò)PGC-1α調(diào)節(jié)線粒體的發(fā)生[35]。越來(lái)越多的研究表明，線粒體與AMPK的活性可相互調(diào)節(jié)，線粒體能對(duì)AMPK活性產(chǎn)生影響，同時(shí)活化的AMPK也通過(guò)多方面對(duì)線粒體進(jìn)行調(diào)節(jié)，線粒體相關(guān)疾病大多與AMPK的調(diào)節(jié)有著密切的關(guān)系。在真核生物中AMPK是一種高度保守的蛋白激酶，由三個(gè)亞單位組成，一個(gè)催化亞單位α，兩個(gè)調(diào)節(jié)亞單位分別為β和γ[36]。AMPK是高度保的蛋白，能感受細(xì)胞能量變化的感受器，對(duì)ADP/ATP和AMP/ATP比率的改變極為敏感，在代謝應(yīng)激或細(xì)胞能量失衡時(shí)，ATP產(chǎn)生不足，ADP/ATP或AMP/ATP比率升高，進(jìn)而激活A(yù)MPK，活化的AMPK可激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1α（peroxisomeproliferatoractivated receptor gamma co-activation，PGC-1α）。PGC-1α是重要的代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄活化輔助因子，在線粒體和成、發(fā)生以及骨骼肌快慢纖維類型間的相互轉(zhuǎn)換等生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，同時(shí)，PGC-1α還參與調(diào)節(jié)線粒體的分裂-融合過(guò)程。Sorizano研究L6E9肌細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，在PGC-1α和雌激素相關(guān)受體α（ERR）共同作用下，Mfn2（線粒體融合蛋白）表達(dá)增高，PGC-1α、ERRα與mfn2基因啟動(dòng)子結(jié)合后激活其轉(zhuǎn)錄活性[31]。國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，一次遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)就可誘導(dǎo)PGC-1α基因和蛋白表達(dá)，并啟動(dòng)其下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)線粒體的生物合成[37]?，F(xiàn)有研究表明，PGC-1α能夠調(diào)控許多細(xì)胞核編碼的線粒體基因表達(dá)，通過(guò)PGC-1α-NRFs-Tfam途徑啟動(dòng)線粒體的生物發(fā)生，其次來(lái)調(diào)控線粒體發(fā)生[38]。疾病、供氧不足、損傷等情況下，可能造成線粒體損傷導(dǎo)致有氧氧化能力下降，產(chǎn)生大量ROS，隨著ROS的積累增多，ROS攻擊線粒體膜促進(jìn)線粒體自噬的同時(shí)，可能通過(guò)p38MAPK-PGC-1α-NRFs-Tfam途徑啟動(dòng)線粒體的生物發(fā)生，保證線粒體在質(zhì)量上向正常水平靠攏，以此彌補(bǔ)ATP的不足，從而抑制ROS對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生的破壞作用。

AMPK還與線粒體自噬有著極為密切的關(guān)系，被激活的AMPK可通過(guò)Atg1和ULK途徑促進(jìn)線粒體自噬的發(fā)生[35]。酵母細(xì)胞中激活后的AMPK可抑制TORC1復(fù)合物，而后者可直接磷酸化Atg1來(lái)阻止自噬的發(fā)生;因此，AMPK可以通過(guò)抑制TORC1而促進(jìn)自噬[39]，這一作用同樣存在于哺乳動(dòng)物，哺乳動(dòng)物細(xì)胞中Atg1的相應(yīng)保守蛋白為ULK1，AMPK可直接磷酸化反應(yīng)作用于ULK1(hATG1)的Ser555、Thr574和Ser637這三個(gè)位點(diǎn)，形成非常穩(wěn)定的ULK1和AMPK復(fù)合物[40]，后者引起線粒體自噬[41]，在營(yíng)養(yǎng)缺失條件下AMPK對(duì)ULK1的磷酸化是線粒體體內(nèi)平衡和線粒體自噬所必需的[42]；同時(shí)，AMPK還可抑制mTOR，mTOR被抑制后能促進(jìn)線粒體自噬的發(fā)生，因此活化的AMPK可以通過(guò)促進(jìn)線粒體自噬來(lái)清除受損的線粒體，從而維持細(xì)胞的正常生理狀態(tài)。

作為對(duì)能量供應(yīng)及氧濃度最為敏感的細(xì)胞器，線粒體與大量代謝相關(guān)疾病有著非常緊密的聯(lián)系。在低氧、運(yùn)動(dòng)、疾病、損傷的內(nèi)外界因素刺激下，線粒體從形態(tài)、質(zhì)量控制和數(shù)量三方面產(chǎn)生相應(yīng)的改變，使得線粒體數(shù)量和線粒體質(zhì)量得到保障和恢復(fù)，起到積極代償?shù)淖饔?，因此在今后代謝相關(guān)疾病的研究中，線粒體的適應(yīng)性變化可能對(duì)于疾病的治療及恢復(fù)、運(yùn)動(dòng)處方的制定具有重要意義。

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2015.12.04

山東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（ZR2012CMO13）；運(yùn)動(dòng)健身科技省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(上海體育學(xué)院)資助項(xiàng)目

葛新發(fā)，Email：gexinfa@163.com